連寶濤， 劉枚芳， 徐景利， 郭震浪， 鄧超英， 陳賢杰（廣州中醫(yī)藥大學，廣東廣州510405）

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血必凈注射液治療慢性阻塞性肺疾病的系統(tǒng)評價

連寶濤， 劉枚芳， 徐景利， 郭震浪， 鄧超英， 陳賢杰
（廣州中醫(yī)藥大學，廣東廣州510405）

摘要：目的 系統(tǒng)評價血必凈注射液聯合常規(guī)治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）的臨床療效和安全性。方法 計算機檢索PubMed、CENTIAL、EMbase、VIP、CNKI、CBM和Wan Fang等數據庫，納入隨機對照試驗，經過文獻篩選和評價質量后提取有效數據進行Meta分析。結果 共納入41個隨機對照試驗（ICT），合計3 032例患者。Meta分析結果顯示，血必凈注射液聯合常規(guī)治療COPD在總有效率［OI＝3.39，95% CI（2.64，4.34），P＜0.000 01］、FEV1占預計值百分比（FEV1%）［WMD＝8.67，95% CI（5.62，11.71），P＜0.000 01］、第一秒用力呼氣量/用力肺活量（FEV1/FVC）［WMD＝6.17，95% CI（3.31，9.02），P＜0.000 1］、氧分壓（PaO2）［WMD＝6.45，95% CI（4.26，8.64），P＜0.000 01］、二氧化碳分壓（PaCO2）［WMD＝4.35，95% CI（3.17，5.52），P＜0.000 01］、C反應蛋白（CIP）［WMD＝13.36，95% CI（9.95，16.77），P＜0.000 01］、酸堿度（pH）［WMD＝0.03，95% CI（0.02，0.04），P＜0.000 01］、白細胞總數（WBC）［WMD＝2.11，95% CI（1.64，2.58），P＜0.000 01］、中性粒細胞百分比（N%）［WMD＝5.18，95% CI（3.49，6.86），P＜0.000 01］和住院時間［WMD＝-4.77，95% CI（-6.33，-3.22），P＜0.000 01］等指標上優(yōu)于單用常規(guī)治療，其差異均具有統(tǒng)計學意義。結論 血必凈注射液聯合常規(guī)治療COPD的臨床療效優(yōu)于單用常規(guī)治療。

關鍵詞：血必凈注射液；慢性阻塞性肺疾??；隨機對照試驗；系統(tǒng)評價；Meta分析

Xuebijing Injection for patients With chronic obstructive pulmonary disease：a systematic revieW

LIAN Bao-tao， LIU Mei-fang， XU Jing-1i， GUO Zhen-1ang， DENG Chao-ying， CHEN Xian-jie

（Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 5IO4O5，China）

KEY W 0RDS：Xuebijing Injection；chronic obstructive pu1monary disease；randomized contro11ed tria1；systematic review；Meta-ana1ysis

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）簡稱慢阻肺，是以持續(xù)氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，其氣流受限多呈進行性發(fā)展，與氣道和肺組織對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常慢性炎癥反應有關［1］。據報道，全球≥40歲人群中COPD患病率達到9%～10%［2］，死因排第4位，預計2030年將升至第3位?！度蚣膊∝摀芯俊罚╣1oba1 burden of diseases，GBD）報道2010年COPD在中國疾病負擔排名中排第3位［3］。臨床上，COPD患者的常規(guī)治療主要包括支氣管擴張劑、祛痰、糖皮質激素、抗生素和氧療，但效果欠佳。

血必凈注射液主要成分是紅花、赤芍、川芎、丹參和當歸，是由我國中西醫(yī)結合急救醫(yī)學奠基人王今達教授根據“三證三法”辨證原則及“菌毒并治”理論，以王清任血府逐瘀湯組方為基礎研制的靜脈制劑，具有活血化瘀、扶正固本、清熱解毒、菌毒并治等功效［4］。臨床有不少研究報道血必凈注射液聯合常規(guī)治療COPD的臨床療效優(yōu)于常規(guī)治療，但結論尚待進一步證實。故本文采用系統(tǒng)評價方法評估血必凈注射液聯合常規(guī)治療COPD的隨機臨床對照試驗證據，旨在為臨床實踐提供可靠證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 臨床隨機對照試驗，文種限中英文。

1.1.2 研究對象 確診為慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的患者，不限年齡、性別。

1.1.3 干預措施 對照組給予符合現代慢性阻塞性肺疾病治療指南［5］的常規(guī)治療（包括β2受體激動劑、抗膽堿能藥、茶堿類藥、糖皮質激素和抗生素等），治療組在對照組的基礎上加用血必凈注射液。

1.1.4 結局指標 總有效率（參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南》2013年修訂版［5］，分為顯效（治療1個療程后氣促、憋喘明顯減輕，呼吸困難癥狀消失，咳嗽、咳痰及肺內干濕啰音明顯減少）、好轉（治療1個療程后氣促、憋喘減輕，呼吸困難癥狀較前減輕，咳嗽、咳痰及肺內干濕啰音較前減少）、無效（治療1個療程后氣促、喘憋等呼吸困難癥狀無改善）?？傆行В@效＋好轉）、FEV1占預計值百分比（FEV1%）、吸入支氣管擴張劑后第一秒用力呼氣量/用力肺活量（FEV1/FVC）、氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）、C反應蛋白（CIP）、酸堿度（pH）、白細胞總數（WBC）、中性粒細胞百分比（N%）、住院時間和不良反應情況。

1.1.5 排除標準 ①非臨床隨機對照試驗；②動物實驗和機制研究、個案及經驗報道、綜述；③采用其他診斷標準或無本研究關注的結局指標的文獻；④重復報道或數據無法提取合并的文獻；⑤合并其他疾病如腫瘤、心血管疾病、膿血癥等；⑥存在其它無法比較的干預措施，如多種中藥制劑聯合應用。1.2 文獻檢索 計算機檢索PubMed、CENTIAL、Embase、維普數據庫（VIP）、中國期刊全文數據庫（CNKI）和中國生物醫(yī)學文摘數據庫（CBM）、萬方數據庫等中英文數據庫，檢索詞為chronic obstructive pu1monary disease，COPD，Xuebijing Injection，Iandom，慢性阻塞性肺疾病，慢性阻塞性肺病，慢阻肺，血必凈注射液，隨機等。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，中文檢索式為（血必凈注射液）and（慢性阻塞性肺疾?。宰枞苑尾。璺危獵OPD）and（隨機），英文檢索式為［（chronic obstructive pu1monary disease）＋（COPD）］and Xuebijing Injection and Iandom。檢索時間從各數據庫建庫至2015年7月。

1.3 文獻篩選和質量評價 根據制定好的納入與排除標準，由2名評價員獨立進行文獻篩選工作，如遇分歧，由第三方解決。首先閱讀標題和摘要，剔除非試驗性研究，接著閱讀全文，以確定是否符合納入標準。納入的隨機對照試驗按改良后的Jadad量表進行評價，其中1～3分為低質量，4～7分為高質量。

1.4 資料提取 分別用NoteExpress管理文獻、辦公軟件Exce1創(chuàng)建數據提取表以管理和提取研究資料。數據提取表包括：①基本信息。即第一作者、發(fā)表時間、樣本數。②干預措施。即藥物名稱、劑量、療程、用法和具體給藥途徑。③觀察指標。即總有效率、FEV1%、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2、CIP、pH、WBC、N%、住院時間和治療過程中出現的不良反應類型及例數。若納入文獻資料不全，則與該文獻作者聯系。

1.5 數據統(tǒng)計分析 統(tǒng)計分析過程采用Cochrane協作網提供的IevMan5.3軟件進行。二分類資料采用比值比（OI）為療效分析統(tǒng)計量，并給出95%可信區(qū)間（CI）；連續(xù)性變量采用加權均數差（WMD）及其95% CI表示。各研究結果間的異質性用χ2檢驗，當各研究間有統(tǒng)計學和臨床同質性時（P≥0.10，I2≤50%），可采用固定效應模型進行Meta分析；反之（P＜0.10，I2＞50%），則采用隨機效應模型進行分析，必要時分析其異質性來源并進行亞組分析。若異質性過大或存在明顯臨床異質性或數據無法合并時，則采用描述性分析，并慎重解釋研究結果。倒漏斗圖用來判斷文獻是否存在發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢出結果 文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Procedure of screening literature

2.2 納入研究基本情況和質量評價 共納入41個研究［6-46］，合計3 032例患者，其中治療組1 537例，對照組1 495例。治療組血必凈注射液聯合常規(guī)治療，而對照組僅常規(guī)治療。結果見表1。

表1 納入研究基本情況和質量評價Tab.1 Basic situations and quality assessments included in this study

2.3 療效分析

2.3.1 總有效率的Meta分析 共納入30個研究［6，8-11，15，18-25，27-29，31-43］，合計2 303例患者。異質性檢驗分析顯示各研究結果間具有同質性（P＝1.00，I2＝0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，血必凈注射液聯合常規(guī)治療COPD的總有效率比單用常規(guī)治療高［OI＝3.39，95% CI（2.64，4.34）］，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 01）。見圖2。

圖2 總有效率的森林圖Fig.2 Forest plot of total efficiency

2.3.2 FEV1%的Meta分析 共納入10個研究［6-7，10，12，19，26，30，36，38，42］，合計823例患者。異質性檢驗分析顯示，各研究結果間存在異質性（P＜0.000 01，I2＝86%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，血必凈注射液聯合常規(guī)治療COPD的FEV1%改善程度優(yōu)于單用常規(guī)治療［WMD＝8.67，95% CI（5.62，11.71）］，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 01）。見圖3。

圖3 FEV1%的森林圖Fig.3 Forest plot of FEV1%

2.3.3 FEV1/FVC的Meta分析 共納入10個研究［6，8-10，12，26，30，36，38，42］，合計740例患者。異質性檢驗分析顯示，各研究結果間存在異質性（P＜0.000 01，I2＝88%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，血必凈注射液聯合常規(guī)治療COPD 的FEV1/FVC改善程度優(yōu)于單用常規(guī)治療［WMD＝6.17，95% CI（3.31，9.02）］，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 1）。見圖4。

圖4 FEV1/FVC的森林圖Fig.4 Forest p lot of FEV1/FVC

2.3.4 PaO2的Meta分析 共納入17個研究［7-10，15-18，28-29，34，37-38，40，43-45］，合計1 101例患者。異質性檢驗分析顯示，各研究結果間存在異質性（P ＜0.000 01，I2＝94%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，血必凈注射液聯合常規(guī)治療COPD的PaO2改善程度優(yōu)于單用常規(guī)治療［WMD＝6.45，95% CI（4.26，8.64）］，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 01）。見圖5。

圖5 Pa02的森林圖Fig.5 Forest plot of Pa02

2.3.5 PaCO2的Meta分析 共納入17個研究［7-10，15-18，28-29，34，37-38，40，43-45］，合計1 101例患者。異質性檢驗分析顯示，各研究結果間存在異質性（P＜0.000 01，I2＝72%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，血必凈注射液聯合常規(guī)治療COPD的PaCO2改善程度優(yōu)于單用常規(guī)治療［WMD＝4.35，95%CI（3.17，5.52）］，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 01）。見圖6。

2.3.6 CIP的Meta分析 共納入14個研究［12，14-15，17，19，21，27-28，30，32，34，41，43-44］，合計1 063例患者。異質性檢驗分析顯示，各研究結果間存在異質性（P＜0.000 01，I2＝87%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，血必凈注射液聯合常規(guī)治療COPD的CIP改善程度優(yōu)于單用常規(guī)治療［WMD＝13.36，95% CI（9.95，16.77）］，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 01）。見圖7。

圖6 PaC02的森林圖Fig.6 Forest plot of PaC02

圖7 CRP的森林圖Fig.7 Forest p lot of CRP

2.3.7 pH的Meta分析 共納入11個研究［7-9，11，17，28-29，34-35，38，44］，合計707例患者。異質性檢驗分析顯示，各研究結果間存在異質性（P＜0.000 01，I2＝83%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，血必凈注射液聯合常規(guī)治療COPD的pH改善程度優(yōu)于單用常規(guī)治療［WMD＝0.03，95% CI（0.02，0.04）］，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 01）。見圖8。

2.3.8 WBC的Meta分析 共納入11個研究［16-17，21，25，28，32，34-35，41，44，46］，合計765例患者。異質性檢驗分析顯示，各研究結果間存在異質性（P＜0.000 01，I2＝68%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，血必凈注射液聯合常規(guī)治療COPD的WBC改善程度優(yōu)于單用常規(guī)治療［WMD＝2.11，95% CI（1.64，2.58）］，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 01）。見圖9。

2.3.9 N%的Meta分析 共納入9個研究［16-17，21，28，32，34，41，44，46］，合計600例患者。異質性檢驗分析顯示，各研究結果間存在異質性（P＜0.000 01，I2＝79%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，血必凈注射液聯合常規(guī)治療COPD的N%改善程度優(yōu)于單用常規(guī)治療［WMD＝5.18，95% CI（3.49，6.86）］，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 01）。見圖10。

2.3.10 住院時間的Meta分析 共納入5個研究［11，17，25，31，45］，合計380例患者。異質性檢驗分析顯示，各研究結果間存在異質性（P＝0.000 2，I2＝82%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，血必凈注射液聯合常規(guī)治療COPD的住院時間比單用常規(guī)治療短［WMD＝-4.77，95% CI（-6.33，-3.22）］，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 01）。見圖11。

圖8 pH的森林圖Fig.8 Forest p lot of pH

圖9 WBC的森林圖Fig.9 Forest p lot of WBC

圖10 N%的森林圖Fig.10 Forest p lot of N%

2.4 安全性評價 納入的41篇文獻中，有10篇［7，14，19，29-30，32，36-37，43，46］報道無出現不良反應，26篇［6，8-13，15-16，18，20-23，25-27，33-35，38，40-42，44-45］無報道是否出現不良反應，僅5篇［17，24，28，31，39］明確報道不良反應情況。累計共報道治療組出現2例皮疹、2例頭暈、3例血管炎、1例面色潮紅呼吸困難，停藥后或減緩輸液速度癥狀自行緩解；對照組未出現任何不良反應。此外，有2篇［16，25］報道了死亡情況，其中1篇［16］報道治療組5例死亡，對照組4例，另外一篇［25］報道治療組出現5例死亡，對照組10例?；谝陨蠑祿狙芯空J為加用血必凈注射液會增加不良反應發(fā)生率，但不良反應程度較輕。

圖11 住院時間的森林圖Fig.11 Forest plot of hospitalized time

2.5 發(fā)表偏倚分析 根據總有效率數據制作漏斗圖，見圖12，可見漏斗圖不完全對稱，提示納入文獻存在一定發(fā)表偏倚。

圖12 總有效率的漏斗圖Fig.12 Funnel p lot of total efficiency

3 討論

迄今為止，COPD尚無特定的治療藥物和治療方法，缺乏從分子及基因層面對COPD的發(fā)病機制的深入探討［47］。血必凈注射液為純中藥制劑，能夠有效清除患者體內的內毒素，減少炎癥反應，提高機體的免疫功能，具有綜合效果好、安全性高等特點，被臨床廣泛使用。

血必凈注射液聯合常規(guī)治療COPD在總有效率、FEV1占預計值百分比（FEV1%）、第一秒用力呼氣量/用力肺活量（FEV1/FVC）、氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）、C反應蛋白（CIP）、酸堿度（pH）、白細胞總數（WBC）、中性粒細胞百分比（N%）和住院時間等指標上明顯優(yōu)于常規(guī)治療（P＜0.000 1），說明聯合治療的療效優(yōu)于單用常規(guī)治療，能有效緩解COPD患者的臨床癥狀，改善生活質量。

本系統(tǒng)評價納入的41個研究質量均不高，所有研究只提及“隨機”字樣，均未描述具體隨機方法；僅1個研究［13］提及采用單盲，僅2個研究［28，43］報道了失訪，所有研究均無意向性分析，存在一定的方法學缺陷；所有研究的樣本量均較小，導致檢驗效能低；倒漏斗圖不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，即部分陰性結果尚未或沒有發(fā)表。以上這些問題給療效評價的結果帶來較大的測量偏倚可能，降低系統(tǒng)評價的證據力度。

綜上所述，血必凈注射液聯合常規(guī)治療COPD的臨床療效值得肯定，同時希望研究者能進一步開展多中心、大樣本的隨機雙盲臨床對照試驗，具體可參照中醫(yī)藥臨床隨機對照試驗報告規(guī)范［48］。

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［制 劑］

作者簡介：連寶濤，男，從事循證藥學研究。Te1：13760654876，E-mai1：bott1e1ian@163.com

基金項目：2015年國家級大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練項目（201510572007）

收稿日期：2015-07-28

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.03.010

中圖分類號：I287

文獻標志碼：A

文章編號：1001-1528（2016）03-0519-09