管金磊，高靈靈，任清華，盧付河，閻文韜，楊潔，馬景枝

(1河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院，石家莊050000；2河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院)

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·臨床研究·

血漿D-二聚體、纖維蛋白原水平對NSCLC患者放療后生存的影響

管金磊1，高靈靈2，任清華1，盧付河1，閻文韜1，楊潔1，馬景枝2

(1河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院，石家莊050000；2河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院)

摘要：目的觀察非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者血漿D-二聚體(DD)、纖維蛋白原(Fib)水平變化，并探討其對放療后生存期的影響。方法 選擇83例NSCLC患者為觀察組，50例體檢健康者為對照組，分別采用免疫比濁法和光學(xué)凝固法檢測其血漿DD和Fib。觀察組采用靜態(tài)調(diào)強技術(shù)(IMRT)放療，分析血漿DD、Fib對患者術(shù)后生存期的影響。結(jié)果觀察組、對照組血漿DD分別為(555±239)、(232±182)ng/mL，血漿Fib分別為(3.93±2.37)、(2.48±2.44)g/L，兩組相比，P均<0.05。觀察組血漿DD水平高者中位生存期為9.7個月，短于血漿DD水平低者的17.8個月，P<0.05；血漿Fib水平高者中位生存期為13.4個月，短于血漿Fib水平低者的18.2個月，P<0.05。結(jié)論 NSCLC患者血漿DD和Fib水平升高，且放療前血漿DD和Fib水平高者生存期縮短。

關(guān)鍵詞：非小細(xì)胞肺癌；D-二聚體；纖維蛋白原；放射療法；靜態(tài)調(diào)強技術(shù)

有研究[1, 2]指出，癌細(xì)胞可激活凝血系統(tǒng)，而凝血因子促進(jìn)腫瘤的生長和癌細(xì)胞的擴(kuò)散，血液中高水平纖維蛋白原(Fib)和D-二聚體(DD)等循環(huán)生物標(biāo)志物可能與腫瘤患者的生存率降低有關(guān)[3]。靜態(tài)調(diào)強技術(shù)(IMRT)是放射治療肺癌的手段之一，與其他治療手段比較，具有明顯的靶區(qū)適形度優(yōu)勢[4]。2012年1月~2014年7月，我們觀察了非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者血漿DD、Fib水平變化，并分析其與放療預(yù)后的關(guān)系?，F(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇NSCLC患者83例為觀察組，其中男44例、女39例，年齡(68.3±15.0)歲；鱗癌63例，腺癌20例。患者均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)證實，并排除合并心肌梗死、心肌病、其他肺部疾病、其他惡性腫瘤和肝腎疾病者。均有胸腔積液(≤800 mL)，均有可評價病灶，Kamofsky評分≥80分；其中ⅢA期50例，ⅢB期33例。均為首程采用IMRT放療，并完成放療計劃。選擇80例同期健康體檢者為對照組，其中男40例、女40例，年齡(61.2±17.3)歲。兩組性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2血漿DD和Fib檢測方法于放療前隔夜空腹采集靜脈血，1 h內(nèi)3 000 r/min離心15 min，取上清；4 h內(nèi)分別采用免疫比濁法和光學(xué)凝固法在ACL TOP700全自動血凝儀上檢測血漿DD和Fib，測定3次，求均值。血漿DD≥230 ng/mL為DD水平高，血漿Fib≥4 g/L為Fib水平高。

1.3隨訪方法隨訪時間自放療開始之日起計算，截至2013年8月，記錄患者生存期。

2結(jié)果

2.1兩組血漿DD、Fib水平比較觀察組、對照組血漿DD水平分別為(555±239)、(232±182)ng/mL，血漿Fib水平分別為(3.93±2.37)、(2.48±2.44)g/L，兩組相比，P均<0.05。

2.2血漿DD、Fib水平與放療后NSCLC患者生存期的關(guān)系隨訪時間1～48個月，中位隨訪時間20個月。血漿DD水平高者中位生存期為9.7個月，短于血漿DD水平低者的17.8個月，P<0.05；血漿Fib水平高者生存期為13.4個月，短于血漿Fib水平低者的18.2個月，P<0.05。

3討論

肺癌發(fā)病率居癌癥之首，病死率排名第4位[5]。放療是治療NSCLC的重要手段，而IMRT對于肺癌患者療效確切且耐受性良好[6]。

凝血系統(tǒng)的持續(xù)活化反映了癌癥患者常規(guī)凝血指標(biāo)存在亞臨床異常，但癌癥患者高凝狀態(tài)和血栓栓塞并發(fā)癥存在的機(jī)制尚不清楚。一些資料顯示，由腫瘤細(xì)胞引起的凝血和纖溶亢進(jìn)造成了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，因此，其亢進(jìn)程度可進(jìn)一步影響胰腺、乳腺、結(jié)直腸和肺部等惡性腫瘤的階段和進(jìn)展[7, 8]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，血小板增多、高纖維蛋白血癥和DD增加等反映凝血系統(tǒng)活化的各種標(biāo)志物異常出現(xiàn)于頭頸癌、結(jié)腸癌、前列腺癌和肺癌等[3, 9]。本研究結(jié)果進(jìn)一步證實，NSCLC患者血漿DD和Fib水平升高，與相關(guān)研究結(jié)果相似[10, 11]，這些均提示肺癌可造成患者凝血機(jī)制活化，患者血栓形成概率增加，臨床應(yīng)重視。本研究結(jié)果顯示，血漿DD、Fib水平與放療后肺癌患者的生存期有關(guān)，放療前血漿中高水平DD和Fib可能是肺癌患者生存期縮短的預(yù)測指標(biāo)。

癌癥患者凝血系統(tǒng)活化的機(jī)制是多方面的，組織因子在此過程中起著一定的作用。癌細(xì)胞上組織因子表達(dá)增多，以及由血小板、單核細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞釋放的組織因子增多，是凝血活動的促進(jìn)因素。凝血瀑布發(fā)生時，凝血酶原變?yōu)槟?，并生成難溶纖維蛋白凝塊。作為凝血和纖溶激活的標(biāo)志物，DD水平增加可以降低肺癌患者的生存期，是NSCLC預(yù)后不良的標(biāo)志物[12, 13]，與本研究結(jié)果一致。同時，由肝臟合成并分泌到循環(huán)血液中的Fib，在一些因素刺激下，其血漿水平顯著上升，但在惡性腫瘤患者Fib升高的確切機(jī)制還不清楚。腫瘤發(fā)展過程中，腫瘤生長、腫瘤細(xì)胞或者炎癥介導(dǎo)的上皮細(xì)胞作為宿主或者腫瘤應(yīng)答而引起腫瘤患者處于高凝和缺氧狀態(tài)，這些均可以造成血漿Fib水平增加，而且通過外周血單核細(xì)胞生成的促炎細(xì)胞因子或者通過與白細(xì)胞相互作用誘導(dǎo)Fib合成[14, 15]。

總之，肺癌患者存在高水平DD和Fib，放療前血漿高水平DD和Fib強烈預(yù)示著患者預(yù)后不良。鑒于本研究選擇的病例均伴胸腔積液，對于新發(fā)現(xiàn)肺癌病例是否選擇DD和Fib檢測作為預(yù)后判斷指標(biāo)尚需進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)：

[1] Lyman GH, Khorana AA. Cancer, clots and consensus: new understanding of an old problem[J]. J Clin Oncol, 2009,27(29):4821-4826.

[2] Lima LG, Monteiro RQ. Activation of blood coagulation in cancer: implications for tumour progression[J]. Biosci Rep, 2013,33(5):64.

[3] 趙保平,張明智,陳曦.肺癌患者化療前后凝血、纖溶功能及血小板參數(shù)的變化及其臨床意義[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2015,28(2):150-153.

[4] 高紅軍,王軍良,秦海峰,等.旋轉(zhuǎn)拉弧適形放療技術(shù)與固定野動態(tài)調(diào)強技術(shù)在非小細(xì)胞肺癌治療計劃中的計量學(xué)[J].山東醫(yī)藥,2011,51(12):77-78.

[5] 昌盛,代敏,任建松,等.中國2008年肺癌發(fā)病、死亡和患病情況的估計及預(yù)測[J].中華流行病學(xué)雜志,2012,33(4):391-394.

[6] Dupuy DE. Treatment of medically inoperable non-small-cell lung cancer with stereotactic body radiation therapy versus image-guided tumor ablation: can interventional radiology compete[J]. J Vasc Interv Radiol, 2013,24(8):1139-1145.

[7] Geddings JE, Mackman N. Tumor-derived tissue factor-positive microparticles and venous thrombosis in cancer patients[J]. Blood, 2013,122(11):1873-1880.

[8] 趙立杰,許丹丹,劉蕊,等.結(jié)直腸癌合并2型糖尿病患者凝血及纖溶指標(biāo)的變化[J].山東醫(yī)藥,2015,55(21):30-31.

[9] Falanga A, Russo L, Milesi V. The coagulopathy of cancer[J]. Curr Opin Hematol, 2014,21(5):423-429.

[10] Tas F, Kilic L, Senimez M, et al. Clinical and prognostic significance of coagulation assays in lung cancer[J]. Respir Med, 2013,107(3):451-457.

[11] 李艷華,魏素菊,王俊艷,等.非小細(xì)胞肺癌患者凝血功能異常的相關(guān)因素與預(yù)后分析[J].中國肺癌雜志,2014,17(11):789-796.

[12] Ay C, Dunkler D, Pirker R, et al. High D-dimer levels are associated with poor prognosis in cancer patients[J]. Haematologica, 2012,97(8):1158-1164.

[13] Zhou YX, Yang ZM, Feng J, et al. High plasma D-dimer level is associated with decreased survival in patients with lung cancer: a meta-analysis[J]. Tumour Biol, 2013,34(6):3701-3704.

[14] Cho CS, Kwan CK, Yau S, et al. The role of inflammation in the pathogenesis of lung cancer[J]. Expert Opin Ther Targets, 2011,15(9):1127-1137.

[15] Jensen T, Kierulf P, Sandset PM, et al. Fibrinogen and fibrin induce synthesis of proinflammatory cytokines from isolated peripheral blood mononuclear cells[J]. Thromb Haemost, 2007,97(5):822-829.

(收稿日期：2015-10-20)

中圖分類號：R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號：1002-266X(2016)06-0040-02

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.06.014

基金項目：河北省衛(wèi)生廳科研基金資助項目(20120367)。