李　娜，席宏杰

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麻醉對腫瘤患者免疫功能及術后復發(fā)的影響

李娜，席宏杰*

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院麻醉科，哈爾濱 150086

[摘要]目前，癌癥仍是世界上導致高發(fā)病率及死亡率的主要原因。即使清除原發(fā)病灶，復發(fā)和轉移仍是導致死亡的主要原因。腫瘤患者免疫功能低下，麻醉、手術及疼痛等刺激會使患者的免疫功能進一步受損，對疾病的恢復非常不利，故圍術期免疫功能的保護對腫瘤患者非常重要。麻醉可減少手術引起的應激反應，而麻醉本身在一定程度上影響患者的免疫功能，尤其以對T細胞及NK細胞的影響為主。因此，腫瘤患者的麻醉管理可能潛在地影響其長期預后。本文就不同麻醉方法及不同麻醉藥物對腫瘤患者免疫功能及術后復發(fā)轉移的影響進行綜述。

[關鍵詞]麻醉；免疫功能；腫瘤；NK細胞；復發(fā)

0引言

研究表明，術后免疫功能的強弱對腫瘤患者術后復發(fā)與否乃至生存期長短有著重要的影響。外科手術本身會引起機體的應激反應，腫瘤的術后復發(fā)并不少見，因此，圍術期的管理對于腫瘤患者非常重要。體內外研究結果表明，機體對手術的應激反應可能會增加癌癥的播散。麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥的作用對于腫瘤患者免疫功能的影響以及術后癌癥的復發(fā)已有諸多研究，即使麻醉劑對于腫瘤外科學的應用尚未制度化，但不可否認這些藥物可影響癌癥患者的預后。

關于結直腸癌、胃癌、肺癌以及頭頸部腫瘤的研究顯示，NK細胞減少與術后發(fā)病率和死亡率增加有相關性。NK細胞減少與IL-6、IL-8、PGE-2增加和IL-2、TNF-α減少有關，可引起T1細胞的免疫反應。術后免疫抑制與神經(jīng)內分泌、炎癥系統(tǒng)以及下丘腦-垂體-腎上腺軸有關。動物實驗證明，疼痛會導致NK細胞減少并能促進腫瘤的發(fā)展，刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)。因此，癌癥患者的疼痛管理是非常重要的，良好的疼痛管理可減少腫瘤原發(fā)灶的轉移敏感性[1]。本文旨在闡明麻醉及鎮(zhèn)痛方式與免疫功能以及術后復發(fā)之間的聯(lián)系。

1麻醉方式的影響

1.1吸入全麻與靜脈全麻的比較在開放性的膽囊切除術中，相比于異氟烷吸入麻醉，應用丙泊酚和瑞芬太尼的全靜脈麻醉可在很大程度上抑制手術應激導致的炎性反應。手術及麻醉結束時，監(jiān)測前炎性細胞因子水平顯示，相比于異氟烷組，TIVA組的TNF-α、IL-6和IL-10水平明顯減低。Kawaraguchi等[2]研究異氟烷對人體結腸癌細胞株凋亡的影響，以證明微囊蛋白-1(Cav-1)對細胞的保護作用。結果表明，短暫的異氟烷暴露可抑制Cav-1介導的細胞凋亡。Deegan等[3]比較了丙泊酚復合椎旁鎮(zhèn)痛和七氟烷復合阿片鎮(zhèn)痛，發(fā)現(xiàn)前者可減少促腫瘤因子及基質金屬蛋白酶水平，促進抗腫瘤因子的聚集；降低術后IL-1β水平，抑制MMP-3和MMP-9的增加。說明丙泊酚復合椎旁鎮(zhèn)痛可通過作用于一部分細胞因子來影響患者圍術期抗腫瘤的免疫應答，而對其遠期影響尚需進一步研究。上述調查研究說明，相比于吸入全麻，丙泊酚靜脈全麻更能減輕對患者的免疫抑制。

1.2硬膜外麻醉與靜脈全麻的比較Zheng等[4]為了解釋不同麻醉方式對免疫功能及癌癥復發(fā)的影響，對荷瘤鼠進行研究。將鼠分為3組，進行開腹手術，應用氯胺酮麻醉組為K組，應用丙泊酚麻醉組為P組，應用神經(jīng)阻滯組為B組，術中分別給小鼠注射腫瘤細胞MADB106，24 h后觀察T淋巴細胞CD3、CD4和CD8，以及CD4/CD8，NK細胞CD16a的水平和活性，于3周后觀察肺轉移率。結果顯示，K組和P組的T細胞、NK細胞水平及活性明顯下降，肺轉移率明顯增加。因此很多研究者開始研究神經(jīng)阻滯與全麻相比，是否更能減少癌癥患者的術后轉移。Gupta等[5]隨機抽取655例直腸癌手術患者，應用硬膜外麻醉作為實驗組，以全麻組作為參照組，比較發(fā)現(xiàn)硬膜外組的癌癥復發(fā)率明顯低于全麻組，其術后生存率也明顯高于全麻組。Lin等[6]觀察不同麻醉方法對卵巢癌術后長期生存率的影響，研究顯示，應用硬膜外麻醉及鎮(zhèn)痛組的患者3年和5年生存率分別為78%和61%，單純全麻復合阿片鎮(zhèn)痛生存率則分別為58%和49%，說明硬膜外組可以減少卵巢癌患者術后3～5年內的死亡率。硬膜外麻醉下的根治性前列腺切除術，大大降低了癌癥患者術后復發(fā)的風險。研究發(fā)現(xiàn)，硬膜外麻醉組術后復發(fā)率比全麻組低57%。然而，Tsui等[7]對單純EA以及GA復合EA下的前列腺癌根治術患者進行5年的隨訪，發(fā)現(xiàn)兩組的無病生存率無顯著差異，說明麻醉方式對患者免疫功能的影響可能只為一過性。

綜上，相比于全麻，硬膜外麻醉在動物實驗、人直腸癌及卵巢癌術中的應用更能減少術后的復發(fā)轉移，而在前列腺癌根治術后的效果尚存爭議。因此，為了證明硬膜外麻醉可減少癌癥復發(fā)的風險，進一步進行多中心的隨機臨床試驗是很有必要的。

2術后鎮(zhèn)痛方式對腫瘤復發(fā)轉移的影響

Deegan等[8]取術中不同鎮(zhèn)痛方式下的患者血清，處理雌激素受體陰性的乳腺癌細胞，觀察不同鎮(zhèn)痛方式對乳腺癌復發(fā)的影響，旨在證明區(qū)域鎮(zhèn)痛可減弱手術刺激導致的應激反應及圍術期免疫抑制，并著重強調區(qū)域阻滯如何抑制乳腺癌細胞的增殖、轉移和播散?；颊叻譃楸捶訌秃献蹬枣?zhèn)痛組和七氟烷復合阿片鎮(zhèn)痛組。相比于靜脈阿片鎮(zhèn)痛組，椎旁鎮(zhèn)痛組可抑制MDA-MB-231、ER陰性的細胞增殖，但不能抑制其轉移。由此說明，不同鎮(zhèn)痛方法可通過改變血漿環(huán)境的方式來影響癌細胞凋亡。Gottschalk等[9]欲證明硬膜外鎮(zhèn)痛與結腸癌患者術后復發(fā)之間的聯(lián)系，共隨訪2000-2007年的669例結腸癌患者，發(fā)現(xiàn)兩者之間并無明顯聯(lián)系，盡管硬膜外鎮(zhèn)痛可減輕老年患者的復發(fā)，但并不影響年輕患者。這項研究結果與Deegan和Curatolo的研究結果并不相同，區(qū)域鎮(zhèn)痛與癌癥復發(fā)的聯(lián)系是否與癌癥的類型與部位有關，還需更多的研究來證明。Myles等[10]選取了包括澳大利亞、新西蘭以及亞洲國家在內的20所醫(yī)院里503例腹部腫瘤切除術后的患者，對其進行長期隨訪。結果顯示，應用全身麻醉不復合術后椎旁鎮(zhèn)痛組的平均復發(fā)時間是2.8年，而術后應用硬膜外鎮(zhèn)痛組的平均復發(fā)時間為2.6年，差異無統(tǒng)計學意義。Forget等[11]對1 111例接受前列腺癌根治術的患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)術中靜脈注射舒芬太尼鎮(zhèn)痛可增加患者術后復發(fā)的風險，而硬膜外麻醉復合椎旁阿片鎮(zhèn)痛對此并無明顯影響。

綜上所述，椎旁鎮(zhèn)痛對腫瘤患者的術后復發(fā)及轉移風險的研究尚未明確，其是否與腫瘤發(fā)生的部位、麻醉藥及鎮(zhèn)痛藥的選擇以及鎮(zhèn)痛藥量的控制有關，還需要更多的研究來支持。

3麻醉藥的影響

3.1揮發(fā)性吸入麻醉藥已有實驗表明，揮發(fā)性吸入麻醉藥可影響腫瘤患者的免疫調節(jié)功能，促進癌癥的轉移，而其最可能的機制是減弱NK細胞活性、干擾淋巴細胞抗原活性、誘導T淋巴細胞和B淋巴細胞的凋亡。已有研究者通過很多方式減弱NK細胞以及類NK細胞的細胞毒性，如改變細胞因子的釋放[12]。近年研究顯示，揮發(fā)性吸入麻醉藥可上調癌細胞內的缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)數(shù)量，HIF-1α可增加血管形成并提示不良預后。而揮發(fā)性吸入麻醉藥也有其積極的作用，有體外研究證明，人類經(jīng)過七氟烷和地氟烷預處理的中性粒細胞可抑制MMP-9的釋放，從而抑制結腸癌細胞的轉移[13]。因此，揮發(fā)性吸入麻醉藥對免疫功能的影響是雙面的。

3.2丙泊酚輔助T淋巴細胞的激活是圍術期抗感染和抗腫瘤反應的關鍵步驟。Ren等[14]選擇非小細胞肺癌肺葉切除術患者為樣本，測得丙泊酚組的CD4+、CD28+、INF-γ和IL-4的表達較異氟烷組更多，表明丙泊酚能刺激圍術期的輔助T細胞的激活和變異。與吸入麻醉藥不同，丙泊酚可能不抑制癌細胞的生長，但可抑制癌細胞的入侵能力,因為丙泊酚可激活NK細胞并減少單核細胞內COX-2和腫瘤細胞PGE2的形成，但丙泊酚的抗腫瘤作用是否與此有關仍不明確。

3.3氯胺酮氯胺酮是唯一具有鎮(zhèn)痛作用的靜脈麻醉藥，常用于小兒麻醉。體外實驗表明，老鼠應用氯胺酮(10 mg/kg)后，對NK細胞毒性有明顯的抑制作用。氯胺酮可減少促炎性細胞因子、IL-6及TNF-α的產(chǎn)生，并能抑制術后NK細胞的毒性。老鼠的乳腺癌實驗模型證明氯胺酮、硫噴妥鈉以及吸入麻醉藥均可抑制NK細胞的活性，增加腫瘤患者術后的復發(fā)及轉移風險[15]。

3.4咪達唑侖IL-8是介導中性粒細胞黏附和遷移的趨化因子，是人體免疫系統(tǒng)一道重要的防線。王清兵等[15]研究發(fā)現(xiàn)，不同誘導劑量的咪達唑侖對肺癌患者術后免疫功能的影響不同，其安全范圍內的應用劑量越大，炎癥反應因子IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-8下降越明顯。由此可知，咪達唑侖用于麻醉誘導能減少應激時機體的免疫系統(tǒng)改變，且其效果在一定藥物總量范圍內隨藥量增加而增強。

4鎮(zhèn)痛藥對腫瘤患者免疫功能的影響

4.1阿片類藥物目前很多學者在研究圍術期應用鎮(zhèn)痛藥對癌癥患者術后的遠程療效是否有意義。良好的疼痛管理對于癌癥患者來說非常關鍵，可防止由免疫監(jiān)督的缺乏導致的腫瘤播散，也可減少外科手術引起的應激反應。因此，闡明阿片類藥物對免疫系統(tǒng)和癌細胞的影響，以及是否局域鎮(zhèn)痛比阿片鎮(zhèn)痛更能降低癌癥復發(fā)率是很有必要的。阿片類藥物可同時抑制細胞免疫及體液免疫。然而，并非所有阿片類藥物對免疫功能的抑制程度都相同。研究顯示，嗎啡可以通過直接刺激動物的MOR來減少巨噬細胞的toll樣細胞受體TLR的表達。在嚙齒類動物的研究中，嗎啡可促進血管生成和乳腺癌細胞的增殖，在鼠的模型中，發(fā)現(xiàn)重復的嗎啡應用可減少腫瘤細胞導致的組織破壞。這說明圍術期鎮(zhèn)痛在抑制癌細胞的轉移過程中有著重要的作用[16]。MOR(μ阿片受體)拮抗劑可影響癌癥復發(fā)，NET1基因可促進腺癌細胞的轉移。乳腺癌細胞可產(chǎn)生MOR和嗎啡，不僅增加癌細胞的轉移，還可誘導高水平NET1基因的產(chǎn)生，從而促進惡性腫瘤的轉移。大劑量的阿片類藥物可抑制腫瘤的生長，而小劑量可促進腫瘤細胞增殖。嗎啡在NO介導的特定環(huán)境下，可抑制促腫瘤的MMP-2和MMP-9的產(chǎn)生。有報道，在乳腺癌細胞和巨噬細胞或內皮細胞聯(lián)合培養(yǎng)的條件下，嗎啡可降低MMP-9的表達，增加MMP抑制因子TIMP-1的生成，從而抑制結腸癌細胞的黏附和轉移[17]。Looney等[18]比較全麻復合椎旁鎮(zhèn)痛及全麻復合阿片鎮(zhèn)痛下的乳腺癌切除術，測得椎旁鎮(zhèn)痛組的術后血管生成因子的血漿濃度減低，在很大程度上降低了乳腺癌患者的術后轉移率。其考慮了以下血管生成因子：血管內皮生長因子C(VEGF-C)、轉化生長因子β(TGF-β)、胎盤生長因子(PGF)以及纖維母細胞生長因子(FGF)。研究發(fā)現(xiàn)，相比于第2組，第1組在給予椎旁鎮(zhèn)痛2 h后的血清VEGF-C和TGF-β水平明顯下降。因此得出結論，椎旁鎮(zhèn)痛可影響乳腺癌患者血中促血管生成因子濃度，從而減少其術后復發(fā)轉移風險。腦β-內啡肽是影響生理應激反應的內源性阿片類藥物。內源性腦β-內啡肽的增加可使NK細胞毒性和抗炎細胞因子增多，并減少促炎因子，這種抗腫瘤性能可能與應激反應減少有關。因此，腦β-內啡肽曾被認為是有潛力的腫瘤治療方案[19]。

4.2NSAIDs與免疫功能NSAIDs有強大的潛在抗腫瘤作用，可抑制PGE2的生成，進一步抑制COX-2的作用，從而直接影響癌細胞的突變、增殖和存活,甚至可以增強細胞免疫中NK細胞及CTCs的細胞毒性。前列腺素通過抑制細胞毒性T細胞和樹突細胞，下調抗腫瘤因子TNF-α和INF-γ、IL-4和IL-6，直接影響免疫功能。研究表明，COX-2和PGE2在一系列上皮起源的癌癥(包括結直腸癌、乳腺癌、膀胱癌、宮頸癌和卵巢癌)中出現(xiàn)過多表達，因此，我們有望應用COX抑制劑來抑制PG的合成，以減緩腫瘤的進展。流行病學調查顯示，長時間應用COX抑制劑可降低癌癥風險。每天應用選擇性COX抑制劑塞來昔布，可使患結直腸癌的幾率減少69%[20]。

5結論

綜上所述，絕大多數(shù)吸入麻醉藥，氯胺酮、咪達唑侖等靜脈麻醉藥以及阿片類藥物均在一定程度上減弱腫瘤患者的免疫功能，丙泊酚有一定的抑制腫瘤轉移的作用。阿片類藥物的作用具有雙重性，術后適宜的鎮(zhèn)痛可降低腫瘤轉移的風險，其鎮(zhèn)痛作用明顯，但仍有一些不良反應未被完全闡明，尤其在免疫應答方面。但在排除阿片藥物對免疫功能及腫瘤生長的消極影響下，其良好的鎮(zhèn)痛作用，以及減少內源性阿片類物質釋放的功能，值得進一步研究。不同麻醉、鎮(zhèn)痛方法的選擇對不同腫瘤患者術后復發(fā)轉移及長期生存率均有不同的影響。局麻更能保護NK細胞的功能，與全麻聯(lián)合應用，可減少全麻藥的用量，同時在一定程度上減輕免疫抑制；硬膜外麻醉加鎮(zhèn)痛，可減少癌癥的術后復發(fā)風險。根據(jù)患者不同器官部位的不同類型的腫瘤，選擇適宜的麻醉方法尤為重要。

本文總結了麻醉對腫瘤細胞及免疫系統(tǒng)的影響，為選擇合適的麻醉技術來提高癌癥患者的長期預后提供借鑒。然而麻醉劑在腫癌的發(fā)展機制中尚未完全明確，仍需更多深入的研究來證明。

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Effects of anesthesia on the immune function and recurrence after surgery in patients with tumor

LI Na,XI Hong-jie*

(Department of Anesthesiology,the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150086,China)

[Abstract]At present,cancer is still the key cause leading to high morbidity and mortality in the world.Even if the primary lesion has been cleared,its recurrence and metastasis is still the leading cause of death.The immune function of patients with tumor is low,and anesthesia,surgery and pain stimulation will cause further damage to the patient′s immune function,which is a disadvantage in the recovery of the patients,so the perioperative protection of immune function of tumor patients will be very important.Anesthesia can reduce the stress reaction caused by surgery,and anesthesia itself affects the patient′s immune function to a certain extent,especially T cells and NK cells.Therefore,the management of anesthesia could potentially influence the long-term outcome of the patients with tumor.The retrospective review summarizes the effect of different anesthetic techniques and anesthetics on the immune function and the postoperative recurrence and metastasis of patients with tumor.

Key words：Anesthesia;Immune function;Tumor;NK cell;Recurrence

收稿日期：2015-09-27

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201606035