康思靜，于錦香，高　然，李　艷

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來那度胺聯(lián)合小劑量地塞米松治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的臨床觀察

康思靜，于錦香，高然，李艷*

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科，沈陽 110001

[摘要]目的觀察來那度胺聯(lián)合小劑量地塞米松(Rd)治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的療效及安全性。方法收集13例復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，均給予Rd方案治療，具體為：來那度胺25 mg/d，d1～21,地塞米松20 mg/周,28 d為1個療程，觀察療效及不良反應(yīng)。結(jié)果2～3個療程后，1例達(dá)到完全緩解(CR)，2例達(dá)到非常好的部分緩解(VGPR)，3例達(dá)到部分緩解(PR)，3例疾病穩(wěn)定(SD)，2例疾病進(jìn)展(PD)，2例死亡。總有效率(ORR=CR+VGPR+PR)為46.2%。不良反應(yīng)主要為乏力及骨髓抑制。結(jié)論來那度胺聯(lián)合小劑量地塞米松治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤近期療效好，安全性高，可作為推薦治療方案。

[關(guān)鍵詞]來那度胺；多發(fā)性骨髓瘤；地塞米松

0引言

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是一種惡性的漿細(xì)胞克隆性疾病，主要表現(xiàn)為貧血、腎功能不全、溶骨性病變及血鈣升高等。本病好發(fā)于老年人，其發(fā)病率在血液系統(tǒng)腫瘤中占第2位。隨著蛋白酶體抑制劑硼替佐咪和免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺的廣泛應(yīng)用，初診MM患者的生存時間已經(jīng)明顯延長[1-2]，但仍有大部分患者最終出現(xiàn)耐藥或者復(fù)發(fā)。2015年中國多發(fā)性骨髓瘤診療指南推薦，對于未行異基因造血干細(xì)胞移植的復(fù)發(fā)難治的MM患者，應(yīng)首選未用過或其他作用機(jī)制的藥物再誘導(dǎo)[3]。來那度胺(Lenalidomide)是第2代免疫調(diào)節(jié)劑，具有比沙利度胺更強(qiáng)的抑制腫瘤血管新生的作用，CFDA已批準(zhǔn)其聯(lián)合地塞米松治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的患者。本研究應(yīng)用來那度胺聯(lián)合小劑量地塞米松治療13例復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，取得良好療效，現(xiàn)報道如下。

1對象與方法

1.1研究對象收集2014年1月至2015年5月在中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科診治的13例多發(fā)性骨髓瘤患者，男8例，女5例，年齡54～78歲，中位年齡66歲；ECOG 1分7例，2分6例；IgG型9例，IgA型2例，IgE型1例，輕鏈型1例。Durie-Salmon ⅢA期9例，ⅢB期4例；國際分期體系(ISS)Ⅱ期5例，Ⅲ期8例；mSMART分期(13例中只有6例完善染色體核型分析或FISH檢查)：高危del(17p) 2例、t(14,16) 1例，中危t(4,14) 1例，低危(正常核型)2例。所有患者均按2011年國際骨髓瘤工作組(IMWG)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為復(fù)發(fā)難治性骨髓瘤，且均接受過以硼替佐咪和沙利度胺為基礎(chǔ)的化療方案治療1～8個療程。

1.2方法所有患者均給予來那度胺+小劑量地塞米松(Rd)方案治療。來那度胺25 mg/d，d1～21,地塞米松20 mg/周，28 d為1個療程。支持治療方面使用雙膦酸鹽治療骨病，對于有高鈣血癥及腎功能不全的患者，給予水化、堿化及利尿。所有患者均給予阿司匹林預(yù)防血栓形成。2～3個療程后，根據(jù)IMWG療效評判標(biāo)準(zhǔn)評估療效，分為完全緩解(CR)、嚴(yán)格意義的CR(sCR)、免疫表型CR(ICR)、分子學(xué)CR(MCR)、部分緩解(PR)、非常好的PR(VGPR)、微小緩解(MR)、疾病穩(wěn)定(PD)、疾病進(jìn)展(PD)。同時根據(jù)WHO急性及亞急性化療藥物不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)判定不良反應(yīng)。

2結(jié)果

2.1臨床療效所有患者經(jīng)2～3個療程治療后，出現(xiàn)CR 1例(7.7%)，VGPR 2例(15.4%)，PR 3例(23.1%)，SD 3例(23.1%)，PD 2例(15.4 %)?？傆行?ORR=CR+VGPR+PR)為46.2%。2例患者死亡，均為疾病進(jìn)展放棄治療死亡。

2.2不良反應(yīng)所有患者均出現(xiàn)乏力癥狀，可耐受。7例出現(xiàn)3～4級血液系統(tǒng)不良反應(yīng)(53.8%)，其中6例白細(xì)胞減少(46.2%)，2例血小板減少(15.4 %)。所有患者均未出現(xiàn)新發(fā)的深靜脈血栓及周圍神經(jīng)病變，且原有硼替佐咪所致的周圍神經(jīng)病變也未見加重。

3討論

來那度胺是沙利度胺的結(jié)構(gòu)類似物，是第2代免疫調(diào)節(jié)劑，被FDA批準(zhǔn)用于治療骨髓增生異常綜合征(MDS)、MM及套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)。來那度胺抗腫瘤的作用機(jī)制主要有：①通過減少TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子的生成，增加T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的數(shù)量，從而達(dá)到免疫調(diào)節(jié)作用；②通過抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，達(dá)到抗腫瘤細(xì)胞血管生成作用；③通過直接抑制腫瘤細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期和與骨髓造血微環(huán)境的黏附，達(dá)到治療目的[4-5]。既往進(jìn)行的一項Ⅲ期全球性臨床試驗(yàn)(MM-009和MM-010)共納入700余例復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤(RRMM)患者[6]，隨機(jī)給予來那度胺或安慰劑聯(lián)合大劑量地塞米松(每個療程480 mg)治療。結(jié)果表明，來那度胺聯(lián)合大劑量地塞米松比單用地塞米松的總有效率更高(60.0% vs.21.9%)，總生存期更長(38個月vs.31.6個月)。隨后在中國進(jìn)行的多中心、Ⅱ期臨床試驗(yàn)(MM-021)發(fā)現(xiàn)，來那度胺聯(lián)合小劑量地塞米松(每個療程160 mg)也可獲得較滿意的總有效率(47.6%),且不良反應(yīng)明顯減少[7]。國外多項研究也同樣觀察到來那度胺聯(lián)合小劑量地塞米松方案在初診及復(fù)發(fā)難治MM患者中耐受性更好，且療效滿意[8-9]。這說明降低聯(lián)合治療方案中地塞米松的劑量，不僅可以減少不良反應(yīng)，而且并未明顯影響其與來那度胺的協(xié)同增效作用。

本研究共納入13例RRMM患者，給予了更低劑量地塞米松(每個療程80 mg)聯(lián)合來那度胺方案治療2～3個療程后，總有效率為46.2%,與MM-021療效相似，且進(jìn)一步降低由地塞米松帶來的水鈉潴留、高血糖等不良反應(yīng)。對于4例腎功能不全的患者，我們根據(jù)肌酐清除率計算后，并未減少來那度胺劑量，在治療過程中有效率為50%，且未見腎功能進(jìn)一步惡化，說明Rd方案對于腎功能不全的患者也是安全有效的。3例SD患者中2例為高危組，1例為中危組；2例PD患者均為高危組，均因疾病進(jìn)展而死亡，這說明Rd方案可能對高危組患者療效不佳。

來那度胺的不良反應(yīng)主要為：①導(dǎo)致胎兒畸形、流產(chǎn)，②中性粒細(xì)胞減少及血小板減少，③深靜脈血栓(DVT)及肺栓塞(PE)，④第二原發(fā)腫瘤風(fēng)險增加，⑤皮膚改變等。針對可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，給予所有患者阿司匹林預(yù)防血栓，并每周監(jiān)測2～3次血常規(guī)及1次肝腎功。在研究中有7例發(fā)生3～4級血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，主要為白細(xì)胞減少及血小板減少，給予粒細(xì)胞集落刺激因子及IL-11對癥治療后，可恢復(fù)，且并未因此停用來那度胺或減少其劑量。1例患者在1個療程的治療后，雙手皮膚出現(xiàn)色素沉著及少量皮疹，未予特殊處置后自行好轉(zhuǎn)。所有患者均未出現(xiàn)新發(fā)的深靜脈血栓及肺栓塞，這可能與應(yīng)用阿司匹林有關(guān)。8例患者原有的周圍神經(jīng)病變未見加重，且未出現(xiàn)新發(fā)的周圍神經(jīng)病變，這些均顯示出Rd方案良好的耐受性。

綜上所述，Rd方案治療RRMM患者具有滿意的近期療效且耐受性好，可以作為RRMM的推薦治療方案。但由于病例數(shù)較少，隨訪時間短，而且完成染色體核型分析或FISH檢查的患者較少，不能很好地反映不同預(yù)后組別患者之間的療效及安全性的差異，而且其在高危組患者中的療效及長期生存還不明確，值得將來擴(kuò)大病例數(shù)進(jìn)一步研究探討。

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Efficacy and safety of treatment with lenalidomide plus low-dose dexamethasone for patients with relapsed/refractory multiple myeloma

KANG Si-jing,YU Jin-xiang,GAO Ran,LI Yan*

(Department of Hematology,the First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of treatment with lenalidomide plus low-dose dexamethasone for patients with relapsed/refractory multiple myeloma(RRMM).MethodsCollecting 13 patients with relapsed/refractory multiple myeloma and they were treated with lenalidomide plus low-dose dexamethasone(lenalidomide 25 mg/d on day1-21 of each 28-day cycle,dexamethasone 20 mg per week).ResultsThere was 1 case of complete response(CR)，2 cases of very good partial response(VGPR)，3 cases of partial response(PR)，3 cases of stable disease(SD) and 2 cases of progressive disease(PD) after 2～3 cycles.There were 2 deaths.The overall response rate(ORR=CR+VGPR+PR) was 46.2%.The most common adverse reaction was myelosuppression and fatigue.ConclusionIt′s effective and safe to use lenalidomide plus low-dose dexamethasone as a treatment for RRMM.

Key words：Lenalidomide;Multiple myeloma;Dexamethasone

收稿日期：2015-12-25

基金項目：沈陽市科學(xué)技術(shù)項目(F12-277-1-21)

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201606007