羅　寧(綜述)，王文敏(審校)

(昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，昆明650032)

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腦微出血的研究進展

羅寧(綜述)，王文敏(審校)

(昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，昆明650032)

關鍵詞：腦微出血； 磁敏感加權(quán)成像； 缺血性卒中； 腦出血； 認知功能

腦微出血(cerebral microbleeds,CMBs)是一種腦內(nèi)微小血管病變，指通過磁共振技術(shù)檢測到的信號缺失灶，在磁共振梯度回波T2*加權(quán)(gradient-echoT2*-Weighted imaging,GRE-T2*WI)[1]及磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging,SWI)[2]上表現(xiàn)為低信號圓形或類圓形的信號減低區(qū)，多數(shù)定義為直徑≤5 mm，組織病理學研究表明，CMB是由于小血管病變-高血壓所致的成纖維脂透明變性或微血管病淀粉樣蛋白在鄰近的畸形血管中含鐵血黃素的沉積[3]，通常發(fā)生于毛細血管、小動脈或微小動脈，承載有含鐵血黃素的巨噬細胞等部位[4]。

CMBs的發(fā)現(xiàn)，得益于磁共振新技術(shù)的應用。GRE T2*-WI序列在以往研究中已廣泛應用于CMBs的檢測。目前SWI已成為檢測CMBs 最敏感序列，它是一種高速流動補償?shù)摹⒏叻直媛省⑷S梯度回波序列,通過對圖像相位信息的采集來提高了T2*加權(quán)成像的效應[5]。同時CMBs應注意與各種原因引起的GRE信號丟失相鑒別：如基底節(jié)區(qū)的鈣化或鐵的沉積、血管流空影、血管畸形等。

來自鹿特丹掃描的研究[2,6]顯示，CMBs在普通人群中很常見，其患病率隨著年齡增加而增長，45～50歲的患病率為6.5%，而80歲及以上的患病率為35.6%，在平均3.4年的隨訪中，CMBs發(fā)生率增加至28%[6]。此外，CMBs在缺血性卒中(ischemic stroke,IS)或腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)患者中患病率較高，一項匯總分析顯示CMBs出現(xiàn)在44%復發(fā)的IS患者中和83%的ICH患者中[1]。

1腦微出血與缺血性腦卒中的關系

Song等[7]對550名非瓣膜性房顫的腦梗死患者進行了CHADS2評分及CHA2DS2-VASc評分，發(fā)現(xiàn)CMBs的存在及數(shù)量與非瓣膜性房顫的IS危險因素的評分顯著相關，非瓣膜性房顫相關性IS的危險因素評分越高，未來發(fā)生IS的可能性越大。研究[1,8]表明，CMBs與IS的復發(fā)相關。Charidimou等[8]對3067例IS或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)的患者進行了系統(tǒng)回顧和前瞻性隊列研究，使用了Mantel-Haenszel固定效應方法，有CMBs的患者再發(fā)IS的風險顯著增加(OR，1.55;95%CI,1.12～2.13;P<0.0001)。綜合以上研究，可知CMBs與非瓣膜性房顫相關性IS復發(fā)相關，是它的預測因素。此外，最新的一項多中心、前瞻性研究共納入500 例TIA 病人(平均年齡64歲，男性58.2%，中位 ABCD2評分 4分)。結(jié)果顯示共25例(5%)卒中患者在90 d內(nèi)卒中復發(fā)，與未復發(fā)者相比，復發(fā)者其出現(xiàn)重癥 TIA、白質(zhì)高信號、CMBs比例更高，多因素風險比例分析后提示CMBs是唯一可預測TIA 后卒中復發(fā)的指標[9]。

2腦微出血與腦出血的關系

作為潛在出血傾向的血管病理學改變的標記物，CMBs可以預測未來腦出血的發(fā)生。Bokura等[10]在對2102例健康老年人平均3.6年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，有CMBs存在的人群ICH的發(fā)生風險增加了50倍。而在IS或TIA的患者中，CMBs同樣預示更高的ICH風險。Charidimou等[8]的研究表明有CMBs存在的IS或TIA的患者發(fā)生ICH的風險是無CMBs患者的8.52倍，而這種趨勢在亞洲人群中更加明顯。同樣的，在908名IS的患者中，通過26個月的隨訪，沒有CMBs的患者再次發(fā)生ICH的發(fā)生率為0.6%，伴有一個病灶達到再次發(fā)生中風的發(fā)生率為1.9%，2～4個病灶達到4.6%，5個以上達到7.6%[11]，即基線期CMBs的數(shù)目與再發(fā)ICH顯著相關，基線期CMBs的數(shù)目可以預測ICH的復發(fā)。此外，最近的研究表明僅有腦葉CMBs的患者未來發(fā)生ICH的風險接近癥狀性腦葉出血患者水平[11]。

3腦微出血與抗栓治療的關系

3.1與抗血小板的關系

目前，對于CMBs與抗血小板藥物相關性ICH之間的關系還待進一步明確。Soo等[12]對908例急性IS患者的研究發(fā)現(xiàn)，252例(27.8%)有CMBs，平均隨訪(26.6±15.4)個月。隨著腦內(nèi)CMBs數(shù)量的增多,患者繼發(fā)ICH的風險明顯增加。沒有CMBs的IS患中ICH發(fā)生率為0.6%,1個CMBs病灶者ICH發(fā)生率為1.9%,2～4個CMBs病灶者ICH發(fā)生率為4.6%，而≥5個CMBs病灶者ICH發(fā)生率則為7.6%。同時，隨著ICH發(fā)生率的增加，患者的病死率也明顯升高。存活分析顯示，年齡、CMBs是繼發(fā)ICH的獨立預測因子。ICH的復發(fā)率高于ICH發(fā)病率，所以使用抗血小板藥物的風險大于獲益，但是，如果患者的CMBs病灶數(shù)目>5個的IS患者，在應用阿司匹林進行二級預防時風險大于獲益。Vernooij等[2]的鹿特丹掃描研究發(fā)現(xiàn)，在使用抗血小板藥物而發(fā)生ICH的病人中，腦葉CMBs數(shù)目較深部CMBs數(shù)目為多，提示腦葉CMBs與抗血小板藥物的關系比深部CMBs密切，以腦葉CMBs為主的患者在接受長期抗血小板治療時可能面臨較高的出血風險。而腦葉CMBs與腦淀粉樣血管病有關，提示臨床和影像學上可疑腦淀粉樣變腦血管病的老年病人應慎用抗血小板藥物，充分權(quán)衡出血的危害和使用抗血小板藥物益處。一項薈萃分析顯示，阿司匹林應用者與非應用者相比較，CMBs與ICH具有相關性(OR=1.7)[13]。對于多發(fā)CMBs者，抗血小板藥物用于一級預防相對于二級預防，風險可能要比獲益大。但Kim等[14]對1452例亞洲健康老年人群使用結(jié)構(gòu)化問卷調(diào)查阿司匹林的使用信息，其中共有138例(9.5%)被發(fā)現(xiàn)有CMBs，在使用阿司匹林組中，共43例(11.2%)發(fā)現(xiàn)CMBs，其中9例(2.3%)有嚴格的腦葉CMBs和34例(8.9%)有深部或幕下CMBs,與不使用阿司匹林組相比，應用阿司匹林并不增加CMBs的發(fā)生率，即使長期應用(≥5年)也不增加出血發(fā)生率?？傊瑢τ陲B內(nèi)多發(fā)CMBs的患者進行定期GRE T2*-WI或SWI的隨訪，可指導抗血小板藥物的臨床應用。

3.2與抗凝的關系

研究發(fā)現(xiàn)腦葉和深部CMBs都是華法林相關ICH的獨立危險因素[13,15-16]。Lovelock等[13]研究分析了1460例ICH和3817例IS或TIA的患者，指出了華法林相關性的ICH患者較應用了華法林但未出現(xiàn)ICH的患者相比，可檢測到更多的CMBs。Lee等[15]觀察了口服華法林對合并CMBs的腦栓塞患者出血轉(zhuǎn)化的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CMBs的數(shù)量與華法林相關的ICH存在顯著相關(r=0.299；P<0.001)，條件回歸分析表明，CMBs與華法林相關的ICH的發(fā)病率獨立相關。此外，Ueno等[16]研究納入了87例IS復發(fā)的患者，分析比較了國際標準化比值、血管危險因素、CMBs之間的關系，多因素分析顯示，CMBs的存在與國際標準化比值增高和高血壓有關，提示使用抗凝藥物的腦缺血病人出現(xiàn)CMBs需要嚴格控制血壓。

3.3與溶栓的關系

早期溶栓仍然是拯救IS患者缺血半暗帶的有效治療方法，但溶栓治療會增高出血轉(zhuǎn)化的風險，ICH是溶栓的禁忌證，有CMBs存在的患者，溶栓后是否會出現(xiàn)ICH的風險目前還有爭議。國外己對IS合并CMBs患者進行了溶栓治療的研究，但結(jié)果不盡相同。Charidimou等[17-18]研究表明接受溶栓治療的IS患者中，CMBs與出血轉(zhuǎn)化風險存在一定的相關性。而另外兩項橫斷面調(diào)查顯示，癥狀性出血轉(zhuǎn)化在CMBs患者和無CMBs患者中的發(fā)生率無顯著差異，即存在CMBs的IS患者，進行溶栓的出血風險并不超過獲益[19-20]，因此，溶栓前應給予及時的GRE或SWI掃描，評估患者的CMBs情況，指導臨床溶栓治療，從而減少合并癥的發(fā)生。

4腦微出血與認知障礙的關系

近年來研究[21]顯示 CMBs可能是導致血管性認知損害的重要危險因素。Takashima等[22]對368名健康人群進行了調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有CMBs的人群簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(Mini-Mental Status Examination MMSE)的評分低，表明CMBs的出現(xiàn)與正常人群的認知損害有關。Gregoire等[23]對一組IS病例進行了長期跟蹤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基線存在CMBs組的額葉執(zhí)行功能損害發(fā)現(xiàn)率為78%，而基線不存在CMBs組的則為29%，兩者相差顯著，表明了CMBs與卒中患者的認知功能損害相關聯(lián)。

一方面，CMBs的數(shù)目與認知功能下降密切相關。Seo等[24]研究發(fā)現(xiàn)：86例來自記憶門診的皮質(zhì)下血管性癡呆患者中有84.9%合并有CMBs，多元回歸分析顯示，CMBs的數(shù)目是多認知域認知功能障礙及癡呆嚴重性的獨立預測因子。將CMBs分為輕度(1～2個)、中度(3～10個)、重度(>10個)[22]，進行CMBs 數(shù)量與認知損害間的關系的研究，Ayaz等[25]進行的一項為期4年的對照研究結(jié)果表明，與正常組相比，輕度認知損害組的CMBs的檢出率較高，CMBs的數(shù)量和認知損害的程度均隨著時間的推移而增加或加重。有研究[6]顯示，在非癡呆人群中，CMBs數(shù)量越多，認知損害越重。Patel等[26]的研究顯示，在無神經(jīng)功能缺損的腔隙性腦梗死或腦白質(zhì)疏松患者中，只有當CMBs數(shù)量>9個時，CMBs數(shù)量才與認知損害具有顯著相關性。

另一方面，CMBs的部位也對認知功能造成影響。Lei等[27]的研究發(fā)現(xiàn)CMBs的存在及他們的特殊位置(比如在額葉、顳葉和基底節(jié))和認知功能的下降密切相關。在有執(zhí)行功能障礙的中風患者在基底節(jié)區(qū)有更多的CMBs[28]，而在一個正常的老齡化隊列中，CMBs發(fā)生在丘腦的人，簡易精神狀態(tài)量表分值更低[29]。在兩個中心的CADASIL病的隊列研究中，在所有有或無CMBs的CADASIL患者中，在尾狀核區(qū)CMBs與腦半球的認知評分低分(基于Mattis癡呆評分標準；P=0.027)獨立相關，額葉CMBs與腦半球認知評分的更低分共同具有向下的趨勢(P=0.056)[30]。Gregoire等[23]對320例TIA和IS患者的研究發(fā)現(xiàn)，腦葉CMBs及其數(shù)目與執(zhí)行功能障礙密切相關，而其他部位的CMBs與認知功能損害無明顯關聯(lián)。

CMBs引起認知功能損害機制尚不明確，目前認為CMBs可能通過以下多種因素，直接或間接作用于與認知相關的區(qū)域，從而導致認知功能障礙。

首先，CMBs可作為潛在腦血管病變的一般標志，局限于腦葉的CMBs被認為與腦淀粉樣血管病相關，而大腦深部及幕下的CMBs則與高血壓性及動脈硬化性微血管病變有關[31]。因此CMBs可能通過相關的腦淀粉樣血管病或高血壓性及動脈硬化性微血管病變而同認知功能產(chǎn)生聯(lián)系。臨床前和病理的研究表明，腦血管疾病和淀粉樣蛋白的損傷相互作用，因此可以協(xié)同地引起認知功能損害[32]。皮層下小血管病和腦淀粉樣血管病之間的相互作用也可能反映了CMBs的形式和破壞程度。

其次，CMBs可反映局灶性腦組織損害，由于CMBs的病理學特征為血管周圍含鐵血紅素的沉積，長期慢性缺血引起代謝異常，局部腦組織血液循環(huán)障礙，導致皮質(zhì)-皮質(zhì)下之間的協(xié)同作用不能完善，當損害到參與認知功能處理的環(huán)路等部位，即可引起認知功能損害。Werring 等[28]認為伴有執(zhí)行障礙的患者在額葉和基底核有更多數(shù)量的 CMBs，這可能是損傷神經(jīng)傳導纖維及神經(jīng)遞質(zhì)皮層下環(huán)路，影響了與認知有關的NE和5-HT神經(jīng)遞質(zhì)，從而導致患者的執(zhí)行功能障礙。Nardone等[33]的研究顯示，CMBs會影響與認知有關的中樞膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的運輸，從而導致患者注意力、計算力及定向力損害。而且這種作用與白質(zhì)病變和IS無關。

最后，CMBs作為一種有出血傾向的微血管病變標志，其病理基礎是含鐵血黃素的沉積，含鐵血黃素是鐵蛋白的降解產(chǎn)物，而研究表明，血清鐵蛋白濃度>275 ng·mL-1和腦脊液鐵蛋白濃度>11 ng·mL-1是早期神經(jīng)功能惡化的顯著獨立危險因素[34]。

5腦微出血與卒中后抑郁

Choi Kwon等[35]對508例IS患者進行了統(tǒng)計，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CMBs與IS患者3個月后的卒中后抑郁(poststroke depression,PSD)有相關性。Tang等[36]的研究顯示，CMBs與卒中后的情感障礙有一定的相關性。此外，一項納入了774名IS患者的研究表明[37]，卒中后抑郁組更有可能存在腦葉的CMBs，在多變量分析中,腦葉的CMBs為腦卒中后抑郁的獨立預測因素。這項研究結(jié)論表明腦葉的CMBs也許會影響卒中后抑郁的結(jié)果，但這項并未具體涉及其內(nèi)在機制，所以CMBs對于卒中后抑郁的臨床病程需要進一步的研究。

6結(jié)語

當今，越來越多的學者關注CMBs，它反映了腦小血管病的出血傾向和嚴重程度，與腦卒中、認知功能障礙等密切相關。CMBs與ICH、抗栓治療后伴隨的出血性并發(fā)癥有關聯(lián)，抗栓藥物的種類、治療的劑量和持續(xù)時間對抗栓治療后癥狀性出血的影響有待于進一步探討。此外，CMBs在不同的患者群對認知功能的影響仍不清楚，因此有必要進行大樣本前瞻性研究，明確CMBs影響認知功能障礙的相關程度、范圍和機制?？傊?，對CMBs臨床意義的探討，有助于早期識別高?；颊?，及時給予個體化干預。

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(責任編輯：劉大仁)

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收稿日期：2015-03-25

通信作者：王文敏,主任醫(yī)師，教授，E-mail:wmw85@hotmail.com。

中圖分類號：R743.34

文獻標志碼：A

文章編號：1009-8194(2016)01-0100-04

DOI:10.13764/j.cnki.lcsy.2016.01.037