冉飛綜述，柯江維審校

(1、南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)部研究生院，江西　南昌330006；2江西省兒童醫(yī)院檢驗(yàn)科，江西　南昌330006)

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IL- 21在病毒感染性疾病中的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)的研究進(jìn)展

冉飛1，2綜述，柯江維2審校

(1、南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)部研究生院，江西南昌330006；2江西省兒童醫(yī)院檢驗(yàn)科，江西南昌330006)

關(guān)鍵詞：IL-21；病毒；感染；免疫

白細(xì)胞介素21（Interleukin 21，IL-21)是近年來發(fā)現(xiàn)的具有多種生物學(xué)功能的新型細(xì)胞因子，人IL-21基因定位于4q26-q27(ID：59067)，包含5個(gè)外顯子，是由133個(gè)氨基酸組的多肽類活性蛋白質(zhì)。主要是由活化的CD4+T(主要是Th2)細(xì)胞、NKT細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞分泌。IL-21與IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，和IL-15等具有高度同源性，同屬于I型細(xì)胞因子超家族[1]。這些細(xì)胞因子各自具有相應(yīng)特異的受體，IL-21受體(Interleukin 21 receptor，IL-21R)是IL-21發(fā)揮細(xì)胞因子功能及信號(hào)傳導(dǎo)的特異性高親和力受體，基因定位于16p11(ID：50615)，是由538個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)。IL-21R與I型細(xì)胞因子超家族共有的γ鏈亞基(γc，CD132）組成受體復(fù)合物，廣泛分布于CD4+T、CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞等多種免疫體系細(xì)胞表面，共同介導(dǎo)IL-21對(duì)適應(yīng)性免疫應(yīng)答和固有免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)功能，這種免疫調(diào)節(jié)對(duì)感染性疾病的發(fā)生發(fā)展具有重要的作用。本文就IL-21在病毒感染性疾病的功能機(jī)制作一綜述。

1　 IL-21的信號(hào)傳導(dǎo)和免疫調(diào)節(jié)

1.1IL-21的信號(hào)傳導(dǎo)廣泛表達(dá)于免疫細(xì)胞表面的IL-21R和γc亞基組成的受體復(fù)合物（IL-21R/ γc）是介導(dǎo)IL-21信號(hào)通路的關(guān)鍵起始因子。IL-21 與IL-21R結(jié)合后，IL-21R/γc將信號(hào)傳導(dǎo)入受體細(xì)胞內(nèi)，激活非跨膜型酪氨酸激酶JAK1和JAK3，進(jìn)而使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子STAT(STAT1、STAT3、STAT4、STAT5)磷酸化，最終信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)節(jié)相應(yīng)基因的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)IL-21的各種生物學(xué)調(diào)節(jié)功能[2，3]。其中IL-21信號(hào)激活STAT3、STAT5后具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化和加快細(xì)胞周期進(jìn)程的作用。另外，IL-21還可激活STAT4，促進(jìn)其與INF-γ轉(zhuǎn)錄翻譯的啟動(dòng)子的結(jié)合，增加INF-γ的生物合成[4]。研究表明，多種IL、GM-CSF、GH、EGF、IFN、PDGF等細(xì)胞因子或生長因子均可通過JAK-STAT通路進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)，但I(xiàn)L-21R/γc介導(dǎo)的IL-21的信號(hào)傳導(dǎo)主要是通過激活STAT3來完成[5]。

1.2IL-21的免疫調(diào)節(jié)IL-21R/γc復(fù)合物介導(dǎo)的IL-21信號(hào)傳導(dǎo)在固有免疫和適應(yīng)性免疫中具有重要的作用，研究表明，IL-21是啟動(dòng)免疫應(yīng)答的重要輔助因子，可介導(dǎo)免疫應(yīng)答效應(yīng)進(jìn)一步放大。與淋巴細(xì)胞表面的IL-21R/γc復(fù)合物結(jié)合，激活信號(hào)途徑可調(diào)節(jié)T、B、NK細(xì)胞等的增殖、分化及功能效應(yīng)，參與感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤等多種疾病的免疫調(diào)節(jié)。

在T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)中，IL-21能促進(jìn)Th2、Th17、Tfh細(xì)胞的增殖與分化，但抑制Th1、Treg細(xì)胞的發(fā)育，從而調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞的Th1/Th2、Th17/ Treg及Tfh亞群在疾病中的免疫效應(yīng)[6]。在IL-21/ IL-21R缺乏的情況下，Tfh、Th17細(xì)胞也能正常產(chǎn)生，證明IL-21并不是其發(fā)育所必須的細(xì)胞因子，但是IL-21能與IL-6、IL-12、IL-23及TGF-β等協(xié)同作用于Tfh和Th17[6，7]。此外，IL-21能與其他γc家族因子IL-7、IL-15協(xié)同增加CD8+T效應(yīng)分子IFN-γ的表達(dá)，增強(qiáng)CD8+T的細(xì)胞毒性應(yīng)答[8]。能通過激活PI-3k信號(hào)途徑及誘導(dǎo)Bcl-2的表達(dá)共同調(diào)節(jié)CD8+T細(xì)胞的凋亡。同時(shí)，IL-21也是建立CD8+T記憶細(xì)胞和長效抗病毒感染效應(yīng)的重要輔助因子。而IL-21是否對(duì)Th9、Th22細(xì)胞亞群具有調(diào)節(jié)功能仍有待進(jìn)一步的研究。綜上所述IL-21并不是T細(xì)胞分化與發(fā)育的必須因子，更多表現(xiàn)為協(xié)同刺激作用。

研究發(fā)現(xiàn)，IL-21R高水平表達(dá)于B細(xì)胞表面，說明IL-21對(duì)B細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)具有重要意義。當(dāng)IL-21信號(hào)傳導(dǎo)途徑中STAT3發(fā)生雜合突變時(shí)，IL-21失去了對(duì)初始B細(xì)胞分化的刺激效應(yīng)，說明STAT3是IL-21調(diào)節(jié)B細(xì)胞增殖分化的不可缺少的關(guān)鍵信號(hào)分子[9]。IL-21激活STAT3后誘導(dǎo)并增強(qiáng)初始B細(xì)胞的增殖，然后通過誘導(dǎo)Bcl-6的表達(dá)而促進(jìn)其分化為生發(fā)中心B細(xì)胞，隨后分化為漿母細(xì)胞而分泌大量的Ig抗體，IL-21通過調(diào)節(jié)AICDA 和Blimp-1的表達(dá)，進(jìn)而介導(dǎo)分泌IgG1、IgG3、IgA的細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)換[10]。在IL-21R基因敲除或IL-21/ IL-21R缺乏的小鼠，血清IgE水平升高，而IgG下降，且細(xì)胞轉(zhuǎn)化和漿細(xì)胞數(shù)增加，提示IL-21既可調(diào)節(jié)細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)換，也影響抗體的分泌。IL-21不僅調(diào)節(jié)B細(xì)胞增殖與分化，同時(shí)也能將前凋亡信號(hào)傳導(dǎo)給初始B細(xì)胞、Ig抗體激活的B細(xì)胞以及抗原特異性B細(xì)胞，誘導(dǎo)B細(xì)胞的凋亡。此外，IL-21還可誘導(dǎo)具有免疫學(xué)調(diào)節(jié)性能的B10，但這種效應(yīng)是否依賴于生發(fā)中心反應(yīng)尚不得而知。

IL-21可增加NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞的大小和粒度，調(diào)節(jié)細(xì)胞表型。研究發(fā)現(xiàn)，IL-21既能有效誘導(dǎo)IL-2或IL-15刺激分化來源的NK細(xì)胞分泌IFN-γ、IL-10和穿孔素，增強(qiáng)細(xì)胞毒性作用，同時(shí)又限制NK細(xì)胞的增殖與生存，誘導(dǎo)形成快速而短暫的NK細(xì)胞激活，避免NK細(xì)胞毒性作用對(duì)機(jī)體的影響[6，11]。IL-21激活NKT細(xì)胞，誘導(dǎo)其分泌顆粒酶B、IL-4和IL-13，進(jìn)而發(fā)揮細(xì)胞毒性效應(yīng)[6，12]。IL-21的信號(hào)傳遞增加NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的顆粒酶B和穿孔素的產(chǎn)生，增強(qiáng)NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞的細(xì)胞毒性，這種細(xì)胞毒性效應(yīng)使IL-21可能成一種有效的抗感染或抗腫瘤治療策略。

2　 IL-21在病毒感染性疾病中的免疫調(diào)節(jié)作用

IL-21對(duì)所有的淋巴細(xì)胞都有調(diào)節(jié)效應(yīng)，主要是影響CD4+T細(xì)胞的發(fā)育，調(diào)節(jié)B細(xì)胞的類型轉(zhuǎn)換和抗體分泌，誘導(dǎo)CD8+T和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性效應(yīng)和功能，使其在肝炎病毒（HBV、HCV）、艾滋病毒(HIV)、EB病毒(EBV)、淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（LCMV）、柯薩奇病毒B3（CVB3）及手足口病毒(EV71)等感染性疾病中具有重要的作用。

2.1IL-21與肝炎病毒感染HBV感染后，患者IL-21水平和IL-21+CD4+T細(xì)胞升高，且與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，由CD4+T細(xì)胞分泌的IL-21可促進(jìn)B細(xì)胞和抗體反應(yīng)，誘導(dǎo)CD4+T（Th1/Th2、Th17、Tfh）、CD8+T及NK細(xì)胞的發(fā)育，參與抗病毒效應(yīng)的免疫應(yīng)答，也可能參與肝臟的炎性損傷。HBV感染的初始階段，在沒有CD4+T細(xì)胞的輔助的情況下，雖然CD8+T細(xì)胞的抗病毒免疫應(yīng)答被激活，但其免疫反應(yīng)很弱。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IL-21能增強(qiáng)HBcAg-特異性IFN-γ+CD8+T細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)其抗病毒效應(yīng)[13]，但是在CHB患者，病毒持續(xù)感染使IL-21維持較低水平，當(dāng)用干擾素和核酸類似物等藥物治療后，隨著病毒清除和病毒載量下降，IL-21水平升高[14]，這可能與干擾素的免疫調(diào)節(jié)途徑參與的抗病毒效應(yīng)相關(guān)[15]。另一方面，CHB患者的肝臟炎癥和纖維化程度與組織中IL-21的表達(dá)顯著相關(guān)[16]，提示IL-21可誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞分泌炎性因子損傷肝臟。此外，研究發(fā)現(xiàn)IL-21基因單核苷酸多態(tài)性中rs13143866 AA和rs2221903 TC基因型是中國人攜帶HBV的危險(xiǎn)因子，而單倍體ATA基因型增加患乙肝相關(guān)肝癌的風(fēng)險(xiǎn)[17]。

在急性HCV感染期，Th1/Th17強(qiáng)烈促進(jìn)CD4+T細(xì)胞分泌IL-21，增加血漿IL-21水平。Th17產(chǎn)生的IL-21限制Tim-3/Gal-9信號(hào)途徑，而Treg細(xì)胞分泌Gal-9是增強(qiáng)該信號(hào)途徑。當(dāng)Th17/Treg亞群失衡后，CD4+T輔助的CD8+T細(xì)胞的抗病毒效應(yīng)降低，因此認(rèn)為分泌IL-21的CD4+T細(xì)胞數(shù)降低與病毒的持續(xù)感染相關(guān)[18]。慢性HCV感染的病人中，病毒載量與IL-21+CD4+T細(xì)胞數(shù)呈負(fù)相關(guān)，低病毒載量的患者肝臟中IL-21+細(xì)胞堆積更多。在體外實(shí)驗(yàn)中，IL-21治療能增加HCV特異性CD8+T的細(xì)胞毒性分子和增殖標(biāo)志物的表達(dá)，所以HCV特異性的IL-21+CD4+T細(xì)胞的抗病毒效應(yīng)是通過調(diào)節(jié)HCV特異性CD8+T細(xì)胞功能而實(shí)現(xiàn)的[19]。在急性或慢性HCV感染中，IL-21+CD4+T細(xì)胞具有重要的直接或間接調(diào)節(jié)作用。

2.2IL-21與HIV感染CD4+T細(xì)胞分泌的IL-21是誘導(dǎo)和維持CD8+T細(xì)胞功能和抗病毒效應(yīng)重要調(diào)節(jié)因子，能增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的抗病毒功能。HIV感染的早期，HIV-1特異性CD4+T細(xì)胞通過IL-21的信號(hào)途徑改善HIV-1特異性CD8+T細(xì)胞的抗病毒效應(yīng)是病毒特異性免疫的中心部分，這種效應(yīng)早期有助于感染的控制，但在持續(xù)或慢性HIV-1感染者中失去優(yōu)勢[20]。因?yàn)镠IV感染可選擇性的破壞CD4+T細(xì)胞，CD4+T細(xì)胞的快速損失導(dǎo)致廣泛的免疫功能障礙及CD8+T細(xì)胞表型的異常，血清IL-21水平顯著降低。體外實(shí)驗(yàn)中，用HIV-1全長抗原肽刺激后，在抗HIV-1免疫應(yīng)答中，CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞都能產(chǎn)生IL-21，增加HIV-1特異的CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生穿孔素，增強(qiáng)效應(yīng)CD8+T細(xì)胞抑制病毒復(fù)制的能力。這種分泌IL-21的HIV-1特異性CD8+T細(xì)胞在感染的初期被激活，并在疾病控制進(jìn)展中增強(qiáng)，因此，IL-21參與的CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的抗病毒效應(yīng)在疾病的慢性進(jìn)展或晚期占優(yōu)勢[20，21]，有助于通過增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞功能效應(yīng)而控制臨床表型。這種IL-21對(duì)不同階段HIV-1感染者的抗病毒和增強(qiáng)特異性CD8+T細(xì)胞應(yīng)答功能的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，可能是誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)有效的HIV-1疫苗免疫應(yīng)答的基礎(chǔ)。

2.3IL-21與EB病毒感染EB病毒（Epstein-Barr Virus，EBV）是一種引起傳染性單核細(xì)胞增多癥，并與伯基特(Burkitt)淋巴瘤、鼻咽癌及淋巴瘤等眾多疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系的嗜淋巴細(xì)胞的DNA病毒。EBV感染后，IL-21通過抑制EBV核抗原轉(zhuǎn)化生長因子，誘導(dǎo)EB病毒編碼的基因CD40樣潛伏感染膜蛋白1（LMP-1）的表達(dá)[22]。LMP-1可以通過細(xì)胞免疫對(duì)病毒抗原多肽的識(shí)別，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性，并能直接抑制Burkitt淋巴瘤細(xì)胞株的增殖[23]。在感染的早期，IL-21能減少B淋巴母細(xì)胞表達(dá)EBV轉(zhuǎn)錄激活因子（Rta）及其靶分子EAD，但是在感染慢性進(jìn)程中，卻能增加Rta、EAD的表達(dá)，調(diào)控EBV的感染和周期性溶裂循環(huán)[24]。IL-21還能誘導(dǎo)B淋巴母細(xì)胞分化為漿母細(xì)胞或漿細(xì)胞，激發(fā)其抗病毒應(yīng)答，減少B細(xì)胞中EBV的存活。研究已經(jīng)證實(shí)，IL-21能促進(jìn)NK和CD8+T細(xì)胞增殖和成熟，增強(qiáng)其抗病毒和抗腫瘤效應(yīng)的細(xì)胞毒性作用，誘導(dǎo)慢性淋巴細(xì)胞白血病及淋巴瘤細(xì)胞的凋亡。IL-21用于治療晚期黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤的I期、Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)完成，并評(píng)估其治療腫瘤的安全性和有效性，基于這些研究，IL-21可能成為攜帶EBV的B細(xì)胞惡性腫瘤的免疫治療方法[23]。

2.4IL-21與手足口病病毒IL-21介導(dǎo)的JAKSTAT3信號(hào)通路在固有免疫、適應(yīng)性免疫中發(fā)揮重要的作用，參與多種感染性疾病的功能調(diào)節(jié)。體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)EV71病毒感染能顯著抑制JAKSTAT（包括STAT3）和干擾素刺激基因的表達(dá)，但是CA16病毒卻是促進(jìn)這種作用發(fā)生，進(jìn)而調(diào)節(jié)I型干擾素的不同抗病毒效應(yīng)[25]。另外，在EV71病毒感染的手足口病患兒中，輕癥或重癥病人的IL-21水平和IL-21 mRNA均顯著高于正常對(duì)照組，且IL-21水平與循環(huán)血液中CXCR5+CD4+Tfh細(xì)胞數(shù)呈正相關(guān)[26]，所以認(rèn)為IL-21和Tfh相關(guān)細(xì)胞因子在EV71感染的體液免疫應(yīng)答中具有重要的作用。進(jìn)一步研究Tfh細(xì)胞在EV71感染疾病中對(duì)B細(xì)胞應(yīng)答及抗體產(chǎn)生作用，將有助于深入了解EV71感染的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。

2.5IL-21與柯薩奇病毒B3型感染柯薩奇病毒B3（Coxsackievirus B3，CVB3）是引起人類病毒性心肌炎的主要病原體之一。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，IL-21可能在CVB3致病和抗腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（Anti-adenine nucleotide translocator，ANT)自身抗體的產(chǎn)生中具有重要作用，CVB3感染動(dòng)物模型后，Tfh細(xì)胞數(shù)、IL-21和ANT自身抗體水平顯著升高，且IL-21、Tfh細(xì)胞數(shù)與ANT自身抗體水平呈正相關(guān)。使用IL-21抗體干預(yù)，不僅能改善心肌炎癥，還能降低Tfh和ANT自身抗體水平[27]。IL-21對(duì)許多病毒感染都是保護(hù)性因子，可加強(qiáng)病毒的清除效應(yīng)。但是在CVB3感染導(dǎo)致的心肌炎模型中，IL-21對(duì)宿主心肌細(xì)胞中病毒滴度并沒有明顯的影響。IL-21R敲除小鼠的心肌炎損傷顯著低于對(duì)照組，IFNγ+CD8+T細(xì)胞數(shù)量減少，但I(xiàn)FNγ+CD4+T 和IL-4+CD4+T細(xì)胞的數(shù)量沒有明顯變化。當(dāng)CD8+T細(xì)胞選擇性缺乏IL-21信號(hào)時(shí)，對(duì)心肌炎是一種保護(hù)效應(yīng)。因此，IL-21信號(hào)選擇性調(diào)節(jié)CD8+T細(xì)胞的激活或存活而發(fā)揮細(xì)胞因子效應(yīng)，促進(jìn)CVB3引起心肌炎的致病性[28]。

2.6IL-21與淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV）是一種引起人畜共患病毒性疾病——淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢腦膜炎的病原體。研究發(fā)現(xiàn)，IL-21對(duì)控制LCMV的慢性感染具有重要作用。與LCMV急性感染期相比，慢性感染小鼠IL-21+CD4+T細(xì)胞和IL-21水平顯著降低，IL-21信號(hào)缺乏時(shí)，出現(xiàn)CD8+T細(xì)胞的免疫應(yīng)答功能嚴(yán)重衰竭，病毒載量持續(xù)高限。使用IL-21干預(yù)后，即使在缺乏CD4+T細(xì)胞情況下，也能增強(qiáng)和維護(hù)CD8+T細(xì)胞的抗病毒能力，降低病毒載量[29]。提示IL-21在LCMV慢性感染進(jìn)程中具有重要作用，其主要功能是增強(qiáng)和維持CD8+T細(xì)胞的抗病毒效應(yīng)，是控制LCMV慢性感染的關(guān)鍵因素[30]。

3　結(jié)語與展望

IL-21介導(dǎo)的免疫應(yīng)答在HBV、HCV、HIV、EBV、CVB3、LCMV、EV71等多種病毒感染性疾病具有重要的抗病毒調(diào)節(jié)效應(yīng)，監(jiān)測IL-21水平的變化對(duì)病毒感染性疾病的診斷、治療、預(yù)后及療效評(píng)估具有重要意義。進(jìn)一步研究IL-21與其他病毒的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)效應(yīng)，有助于了解病毒感染性疾病中免疫細(xì)胞的抗病毒效應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制。

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中圖分類號(hào)：R446.62，R511

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1674-1129(2016)03-0318-04

DOI：10.3969/j.issn.1674-1129.2016.03.018

基金項(xiàng)目：江西省衛(wèi)計(jì)委重大攻關(guān)科技計(jì)劃（編號(hào)：20104013）

作者簡介：冉飛，男，1986年8月生，南昌大學(xué)研究生，臨床檢驗(yàn)診斷學(xué)。

通信作者：柯江維，男，1972年12月生，副教授，主要從事兒童疾病的研究。

(收稿日期2015-12-07；修回日期2016-04-14)