余前土 劉忠敏 陳麗霞 黃妍芳

布托啡諾聯(lián)合芬太尼超前鎮(zhèn)痛對下腹部手術(shù)患者免疫功能的影響

余前土 劉忠敏 陳麗霞 黃妍芳

目的評價布托啡諾聯(lián)合芬太尼超前鎮(zhèn)痛對結(jié)腸癌和直腸癌患者圍術(shù)期血清IL-6及IL-10水平的影響。方法將2014年11月-2015年11月?lián)衿诮Y(jié)腸癌、直腸癌手術(shù)治療的患者60例納入研究，采用計算機(jī)隨機(jī)分組，分為布托啡諾聯(lián)合芬太尼超前鎮(zhèn)痛組(B組)和芬太尼超前鎮(zhèn)痛組(C組)。B組患者分別于術(shù)前10min及術(shù)畢前30min靜脈給予布托啡諾2.0μg/kg+芬太尼1.5μg/kg;C組患者分別于手術(shù)前10min及術(shù)畢前30min靜脈給予芬太尼2.0μg/kg。術(shù)前(t1)、術(shù)畢(t2)、術(shù)后6 h(t3)、術(shù)后12 h(t4)收集右頸內(nèi)靜脈血樣本，分別測定血清IL-6和IL-2濃度。測定患者術(shù)后2、6、12、24 h的鎮(zhèn)痛(VAS)、鎮(zhèn)靜(Ramsay)評分。同時記錄惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡、瘙癢、呼吸抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果B組t2、t3及t4時IL-6濃度升高較C組低，C組t3及t4時IL-10抑制較B組更明顯。結(jié)論布托啡諾聯(lián)合芬太尼超前鎮(zhèn)痛通過下調(diào)IL-6和促進(jìn)IL-10分泌降低機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)和免疫抑制。

布托啡諾;芬太尼;超前鎮(zhèn)痛;免疫功能

【Author's address】 Dongguang Xiegang Hospital，Dongguan523590，China

手術(shù)后由于創(chuàng)傷及疼痛的刺激，加之術(shù)中失血、心理焦慮恐懼等因素，會引起機(jī)體強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)，降低機(jī)體的免疫功能，使患者的術(shù)后感染率上升，所以完善安全有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛方案舉足輕重。超前鎮(zhèn)痛是通過阻止中樞神經(jīng)沖動誘發(fā)的有害刺激或在感受傷害性刺激前制止中樞神經(jīng)興奮性，降低或消除組織損傷后導(dǎo)致的中樞神經(jīng)敏感化，達(dá)到良好的鎮(zhèn)痛效果。本研究觀察布托啡諾聯(lián)合芬太尼超前鎮(zhèn)痛對下腹部手術(shù)患者的鎮(zhèn)痛效果進(jìn)行評估，同時對患者圍術(shù)期血清白介素(IL-2，IL-10)進(jìn)行分析，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

將2014年11月-2015年11月在我院進(jìn)行擇期結(jié)腸癌、直腸癌手術(shù)治療的患者60例納入研究，其中男35例，女25例;年齡35～65歲;體質(zhì)量50～75kg;ASAⅠ～Ⅱ級。排除腸道出血、過敏體質(zhì)、磺胺類藥物過敏、肝腎功能損害、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、心臟病患者。60例患者采用計算機(jī)隨機(jī)分組，分為布托啡諾聯(lián)合芬太尼超前鎮(zhèn)痛組(B組)和芬太尼超前鎮(zhèn)痛組(C組)，每組30例。術(shù)前患者均未行放化療及免疫抑制劑治療，圍術(shù)期未輸注任何血液制品，無全身感染癥狀，白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)均在正常范圍。兩組間年齡、性別比、體質(zhì)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較 ［n=30，±s］

表1 兩組患者一般情況比較 ［n=30，±s］

組別 體質(zhì)量/kg 年齡/y 女性/n(%) B組 52±6 63.2±4.6 13(43.3) C組 50±8 59.4±7.8 12(40.0) P值 ﹥0.05 ﹥0.05 ﹥0.05

1.2 麻醉及鎮(zhèn)痛方法

所有患者術(shù)前30min肌內(nèi)注射苯巴比妥0.1 g和阿托品0.5mg。入室后建立靜脈通道，輸注乳酸鈉林格液8mL·kg-1·h-1。常規(guī)監(jiān)測心電圖、血壓、心率、脈搏血氧飽和度和呼氣末二氧化碳分壓。面罩吸純氧3min后開始麻醉誘導(dǎo)。采用TCI-Ⅰ型微量注射泵靶控March模式輸注丙泊酚血漿靶濃度4μg/L，待患者意識消失后靜脈注射舒芬太尼2μg/kg，順苯磺酸阿曲庫銨0.2mg/kg，可視喉鏡氣管插管后機(jī)械通氣，潮氣量7～12mL/kg，呼吸頻率12次/分鐘，維持呼氣末二氧化碳分壓35～45mm-Hg(1mmHg=0.133 kPa);麻醉維持:采用TCI-Ⅰ型微泵靶控輸注，瑞芬太尼血漿靶濃度3.0μg·kg-1，丙泊酚血漿靶濃度3.5～5.5mg·L-1，術(shù)中通過調(diào)節(jié)丙泊酚血漿靶濃度維持血流動力學(xué)參數(shù)波動范圍不超過基礎(chǔ)值的20%。心率過慢(低于45次/分)或血壓過低時(降低幅度超過基礎(chǔ)值的20%)時靜脈注射阿托品或麻黃堿。術(shù)中酌情追加順式阿曲庫銨，每次追加4mg。術(shù)畢患者自然蘇醒，意識清楚具備拔管指征后拔除氣管導(dǎo)管。B組患者分別于術(shù)前10min及術(shù)畢前30min靜脈給予布托啡諾2.0μg/kg(生理鹽水稀釋到5mL)+芬太尼1.5μg/kg;C組患者分別于手術(shù)前10min及術(shù)畢前30min靜脈給予芬太尼2.0μg/kg。術(shù)畢在切口部位使用0.5%羅哌卡因進(jìn)行阻止，術(shù)后兩組患者均不給予術(shù)后自控鎮(zhèn)痛。若患者在手術(shù)后主訴疼痛，則即刻肌肉注射鹽酸哌替啶50毫克/次。

1.3 標(biāo)本采集檢測及觀察指標(biāo)

術(shù)前基礎(chǔ)值(t1)、術(shù)畢(t2)、術(shù)后6 h(t3)、術(shù)后12 h(t4)由右頸內(nèi)靜脈采血2mL，注入干凈試管內(nèi)，室溫下凝固30min，離心3000 r·min-1，10min，收集血清，分裝后于-20℃貯藏待測。采用白細(xì)胞介素6(IL-6)和白細(xì)胞介素2(IL-2)ELISA檢測試劑盒，分別測定血清IL-6和IL-2濃度。

術(shù)后由專人隨訪，采取雙盲法測定患者術(shù)后2、6、12、24 h的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜評分。鎮(zhèn)痛評分采用記錄視覺模擬鎮(zhèn)痛評分(Visual Analoguescale，VAS):0分:表示無痛;1～3分:為輕度疼痛，4～6分:為中度疼痛，7～10分:為重度疼痛，10分:為劇痛。設(shè)定0分表示無痛，＜3分為良好，3～4分為基本滿意，5分為差，需要額外給予鎮(zhèn)痛藥物，10分為劇痛。鎮(zhèn)靜評分采用Ramsay評分:1分:為不安靜，煩躁;2分:為安靜合作;3分:為嗜睡，聽從指令;4分:為睡眠狀態(tài)能被喚醒;5分:為呼喚反應(yīng)遲鈍;6分:為呼喚不醒。2～4分為鎮(zhèn)靜滿意;5～6分為鎮(zhèn)靜過度。同時記錄有無惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡、瘙癢、呼吸抑制等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)中出血量、尿量、補(bǔ)液量、手術(shù)時間及術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率比較

兩組患者術(shù)中出血量、尿量、補(bǔ)液量、手術(shù)時間及術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 術(shù)中情況，術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率比較 (n=30，±s)

表2 術(shù)中情況，術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率比較 (n=30，±s)

組別 出血量/mL 手術(shù)時間/min 補(bǔ)液量/mL 尿量/mL 惡心嘔吐/n B組 327.3±113.7 177.2±27.1 2445±311.4 452.1±115.2 2 C組 350.8±95.6 183.2±30.9 2527±212.9 426.3±108.2 2 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.2 患者術(shù)后不同時間點(diǎn)VAS評分

術(shù)后2、6、12、24 h VAS評分B組均顯著低于C組(P＜0.05)。見表3。

2.3 患者圍術(shù)期IL-6及IL-10水平的變化

血清IL-6水平:兩組在t2均明顯增高，C組較B組增高更明顯(P＜0.05);血清IL-10水平:兩組在t3、t4均明顯增高，B組較C組升高更明顯(P＜0.05)。見表4。

表3 兩組患者術(shù)后不同時間點(diǎn)VAS評分的比較(n=30，±s，分)

表3 兩組患者術(shù)后不同時間點(diǎn)VAS評分的比較(n=30，±s，分)

注:1)P＜0.05(成組t檢驗(yàn))

組別2 h 6 h 12 h 24 h B組 2.21±0.611)2.48±0.491)1.45±0.441)1.32±0.361)3.11±0.38 3.25±0.52 2.65±0.54 2.41±0.48 C組

表4 兩組患者圍術(shù)期血清IL-6及IL-10水平的比較 (±s，ng/L)

表4 兩組患者圍術(shù)期血清IL-6及IL-10水平的比較 (±s，ng/L)

注:與同組t1比較，1)P＜0.05;與C組同時間點(diǎn)比較，2)P＜0.05

t t t t組別1234 IL-6 IL-10 IL-6 IL-10 IL-6 IL-10 IL-6 IL-10 B組 52.7±12.5 17.5±2.3 99.2±13.21)19.2±2.0 110.6±11.01)59.3±5.21)2)112.6±15.51)78.4±5.71)2)C組 50.2±13.1 19.5±1.9 109.5±12.31)20.4±1.8 125.4±13.21)41.5±4.41)148.7±17.51)58.5±5.01)

3 討論

手術(shù)、創(chuàng)傷、疼痛等傷害性刺激使脊髓傳導(dǎo)傷害性刺激的感覺傳遞發(fā)生改變，同時，激活釋放一些傷害性物質(zhì)如P物質(zhì)、興奮性氨基酸，CGRP(降鈣素基因相關(guān)肽)，后角神經(jīng)元過度反應(yīng)，促進(jìn)疼痛信號傳遞至后角神經(jīng)元使脊髓背角神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)，即中樞敏化［1］。其結(jié)果是出現(xiàn)感覺視野擴(kuò)大，疼痛過敏，持續(xù)時間延長，對正常無害性刺激反應(yīng)也增強(qiáng)。超前鎮(zhèn)痛是防止中樞敏化的有效方法。超前鎮(zhèn)痛這一概念是Crile通過長期的臨床觀察提出的，即在術(shù)前對傷害性感受加以阻滯而達(dá)到術(shù)后鎮(zhèn)痛或減輕術(shù)后疼痛的目的。通過最近幾年的發(fā)展，超前鎮(zhèn)痛的概念有所延伸，就鎮(zhèn)痛時間而言，超前鎮(zhèn)痛用覆蓋傷害性刺激激發(fā)中樞興奮性狀態(tài)的整個階段，從而達(dá)到覆蓋術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果。就鎮(zhèn)痛措施而言，超前鎮(zhèn)痛可使用多模式鎮(zhèn)痛，不同作用機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥，作用于疼痛分子機(jī)制的不同時相和不同靶位，同時減少單一藥物的使用劑量。

布托啡諾是一種混合型的阿片受體激動-拮抗劑，對κ∶μ∶σ受體的作用強(qiáng)度分別為25∶4∶1，激動中樞κ受體而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果，而對μ受體則是激動和拮抗雙重效果。其鎮(zhèn)痛效果約為嗎啡的4～8倍、哌替啶的30～40倍，鎮(zhèn)痛作用維持3～4 h，具有鎮(zhèn)痛效應(yīng)強(qiáng)、鎮(zhèn)痛作用時間長、胃腸道不良反應(yīng)小、對呼吸抑制作用小、藥物依賴性低等特點(diǎn)［2-6］。本實(shí)驗(yàn)顯示，布托啡諾聯(lián)合芬太尼超前鎮(zhèn)痛可在傷害感受傳入神經(jīng)中樞前阻止中樞神經(jīng)神經(jīng)興奮性，可降低或消除組織損傷后導(dǎo)致的中樞神經(jīng)敏感化。有研究表明布托啡諾聯(lián)合芬太尼還能降低芬太尼的使用劑量，同時減低芬太尼由于興奮μ受體引起的惡心嘔吐、頭暈嗜睡、瘙癢和呼吸抑制等不良反應(yīng)［7］。

手術(shù)創(chuàng)傷及術(shù)后疼痛不僅引起中樞敏化，它也不可避免地對患者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響。手術(shù)創(chuàng)傷及疼痛會引起機(jī)體的全身性應(yīng)激反應(yīng)，適度的應(yīng)激可提高機(jī)體適應(yīng)能力，但過度的應(yīng)激則會造成機(jī)體免疫抑制，尤其是細(xì)胞免疫，與機(jī)體術(shù)后感染、傷口愈合和腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，因此有必要盡力抑制疼痛導(dǎo)致的患者免疫力下降［8］。IL-6是機(jī)體在應(yīng)激過程中由單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞激活并釋放的一種細(xì)胞因子，IL-6是機(jī)體急性期反應(yīng)的重要調(diào)控因子，它能誘導(dǎo)急性期炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生，可促進(jìn)多種免疫細(xì)胞的活化，分泌免疫因子，對機(jī)體防御起重要作用。但高濃度的IL-6可明顯抑制T淋巴細(xì)胞的功能產(chǎn)生免疫抑制，所以IL-6是反應(yīng)機(jī)體應(yīng)激程度的客觀指標(biāo)［9］。IL-10是由輔助T細(xì)胞產(chǎn)生的一種參與促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖和免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)的重要調(diào)節(jié)因子，具有促進(jìn)T細(xì)胞增殖、誘生LAK細(xì)胞、促進(jìn)B細(xì)胞分泌抗體、促進(jìn)Tc細(xì)胞殺傷作用及增強(qiáng)NK細(xì)胞活性等作用，其水平反映細(xì)胞免疫的活性水平［10-11］。術(shù)中出血和輸血量直接反映手術(shù)創(chuàng)傷程度［12］，B組和C組之間無統(tǒng)計學(xué)意義，而術(shù)后VAS評分B組明顯低于C組，這說明在接受相同程度的手術(shù)創(chuàng)傷刺激后，其應(yīng)激反應(yīng)的差別主要體現(xiàn)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的不同。B組布托啡諾聯(lián)合使用芬太尼的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于C組單獨(dú)使用芬太尼。IL-6血清濃度在C組和B組手術(shù)后即明顯增高，在術(shù)畢、手術(shù)后6 h和12 h C組升高較B組明顯，IL-10血清濃度術(shù)后6 h和12 h后B組升高較C組明顯。這一結(jié)果說明布托啡諾聯(lián)合芬太尼超前鎮(zhèn)痛是通過抑制IL-6分泌和上調(diào)IL-10的分泌的途徑，從而達(dá)到降低手術(shù)引起的過度炎癥反應(yīng)，提高細(xì)胞免疫的作用［13］。

綜上所述，在下腹部手術(shù)中使用布托啡諾聯(lián)合芬太尼超前鎮(zhèn)痛效果安全有效穩(wěn)定，同時可以抑制術(shù)后過度應(yīng)激反應(yīng)，抑制促炎細(xì)胞因子釋放，降低免疫抑制作用，是一種安全有效的超前鎮(zhèn)痛方法。

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淋病將無藥可治?

淋病很可能在不久的將來變得無法治愈。美國疾病預(yù)防和控制中心(CDC)報道奈瑟氏菌屬的淋球菌可能對僅存的兩種用于治療這種性傳播疾病的抗生素產(chǎn)生抗藥性。目前專家希望通過將阿奇霉素和頭孢曲松鈉這兩種藥物聯(lián)合治療以延長藥物發(fā)揮作用的時間。

但是一個全美國范圍的監(jiān)控項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)2014年抗阿奇霉素或者頭孢曲松鈉的淋病樣本在不斷增加。就阿奇霉素而言，抗藥性的比例增加了4倍。這種上升速度目前還是比較緩和的:抗阿奇霉素的樣本的比例從0.6%增加到2.5%，而抗頭孢曲松鈉的樣本比例加倍了，從0.4%增加到0.8%。這些數(shù)據(jù)為科學(xué)家追蹤淋球菌抗藥性的軌跡提供了標(biāo)記物。

Robert Kirkcaldy博士說:“雖然目前抗藥性的比例很低，但是我們目前的確知道這種細(xì)菌有對治療用抗生素產(chǎn)生耐藥性的能力，在未來淋球菌變得不可治療真的是非常有可能的”。

淋病是很常見的，在2014年，美國有超過35萬人被診斷患有淋病。被感染的人可能沒有任何癥狀，或者可能會有疼痛感和灼燒感，又或者從感染部位排出，比如子宮，肛門，喉嚨或者嘴。如果忽略不治療，淋病可能會導(dǎo)致女性的不孕不育或者慢性盆腔炎，在男性中會造成睪丸疼痛，罕見的會導(dǎo)致男性不育。淋球菌也可以進(jìn)入到血液中，感染關(guān)節(jié)，偶爾也會進(jìn)入心臟，這將是非常致命的。如果孕婦被感染，那在分娩時會感染嬰兒，會造成嬰兒眼部感染，將對視力造成極大損傷。

自從有了抗生素后，這些細(xì)菌逐一對其它各種抗生素都產(chǎn)生了抗藥性，雖然目前淋球菌對阿奇霉素或者頭孢曲松鈉產(chǎn)生抗藥性，但是它依然對兩者中的另一種敏感，這些病例依然可以被治愈，但是廣譜抗藥的淋球菌正在出現(xiàn)。

Kirkcaldy博士說使淋病變得很棘手的是這些細(xì)菌一旦獲得了抗藥性，這種抗藥性就不會消失。對于那些已經(jīng)幾十年沒有用于治療淋病的抗生素，這種細(xì)菌依然對這些抗生素具有抗藥性。有關(guān)這種細(xì)菌會有多快獲得對阿奇霉素和頭孢曲松鈉的抗藥性，Kirkcaldy博士沒有輕易預(yù)言，他說太難預(yù)測了。使用聯(lián)合治療應(yīng)該能夠使抗藥性的產(chǎn)生時間延長，目前CDC推薦美國的醫(yī)生快速采用聯(lián)合治療的方案。

目前一些公司正在開發(fā)新的治療淋病的抗生素，但是這可能還需要等到多年后才能實(shí)現(xiàn)。與此同時，使人們意識到這件事情的嚴(yán)重性是非常關(guān)鍵的，這樣就能使人們采取相應(yīng)的措施來防止淋病的感染。

摘自《醫(yī)學(xué)論壇網(wǎng)》

Effect of Butorphanol Combined with Fentanil Preemptive Analgesia on Immune Function of Patients undergoing Lower Abdominal Surgery

YU Qiantu，LIU Zhongmin，CHEN Lixia，HUANG Yanfang

ObjectiveTo evaluate preemptive analgesia effects on the perioperative serum levels of interleukin-2 and interleukin-6 in colorectal cancer patients undergoing lower abdominal surgery.MethodsSixty colorectal cancer patients under general anesthesia from November2014 to November2015 were randomly allocated into two groups:group B was administered with butorphanol plus fentanyl and group C with fentanyl only.In group B，butorphanol2.0μg/kg+fentanil1.5μg/kg were given intravenously10min before and30min after surgery，while in group C，fentanil2.0μg/kg were given intravenously10min before and30min after surgery.Right internal jugular venous blood samples were collected before surgery(t1)，0 h(t2)，6 h(t3)and12 h(t4)after surgery to determine the IL-6 and IL-10 levels by means of ELISA.VAS.Ramsay scores were measured2 h，6 h，12 h，and24 h after surgery.Side effects including vomiting，nausea，dizziness，somnolence，pruritus and respiratory inhibition were also recorded.ResultsThe perioperative IL-6 levels(t2，t3，t4)of group B were Lower than those of group C，while the perioperative IL-10 levels(t3，t4)of group C were significantly decreased compared with those of group B.ConclusionPreemptive analgesia of butorphanol plus fentanyl may reduce body stress response and immune suppression through decreasing IL-6 levels as well as increasing IL-10 levels.

Butorphanol;Fentanil;Preemptive Analgesia;Immune Function

R614.2;R656

:Adoi:10.3969/j.issn.1671-332X.2016.08.025

余前土 劉忠敏 陳麗霞 黃妍芳:東莞市謝崗醫(yī)院 廣東東莞523590