張志娟 費玉喜 宋學萍

阿托伐他汀聯(lián)合阿斯匹林治療頸部血管斑塊的臨床分析

張志娟 費玉喜 宋學萍

目的探討阿托伐他汀聯(lián)合應用阿司匹林對缺血性卒中患者頸部血管斑塊和內(nèi)膜厚度的影響。方法收集2013年6月-2016年3月在連州市人民醫(yī)院門診及住院部就診并經(jīng)彩色多普勒超聲確診頸部血管斑塊的中老年缺血性腦卒中患者。將規(guī)律服用阿托伐他汀、阿司匹林的分為聯(lián)合治療組(CB組)，規(guī)律服用阿斯匹林患者分為(AS組)，未服用或未規(guī)律服用阿托伐他汀、阿司匹林患者分為(CR組)。對所有病例進行跟蹤隨訪2年，分別在入組后1天、3個月、6個月、1年、2年進行頸部血管超聲監(jiān)測頸動脈內(nèi)膜厚度，并記錄2年中所有病例缺血性腦血管臨床事件，對比3組患者治療前后頸動脈內(nèi)膜厚度及缺血性腦血管臨床事件發(fā)生率。結(jié)果最終入組127人，其中CB組42人、AS組45人，CR組40人。CB組患者頸動脈內(nèi)膜厚度在6個月、1年、2年時間點的改變明顯優(yōu)于AS組和CR組，CB組缺血性腦血管臨床事件低于AS組和CR組，均P＜0.05，差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)論阿托伐他汀聯(lián)合阿斯匹林治療頸部血管斑塊療效確切，并且能減少臨床缺血性腦血管事件的發(fā)生。

阿托伐他汀;阿斯匹林;頸部血管斑塊;彩色多普勒超聲;缺血性腦卒中

【Author's address】 The People's Hospital of Lianzhou City，Lianzhou，513499，China

缺血性卒中占所有腦卒中比例的80%左右，嚴重地威脅了人類健康。動脈粥樣硬化是導致缺血性卒中的主要危險因素，而頸部血管斑塊可以反應動脈粥樣硬化的程度。彩色多普勒超聲是有效的檢測頸部血管斑塊的檢查方法，具有無創(chuàng)、可重復、便捷等優(yōu)勢，并可以明確斑塊的具體位置、形狀、大小，直觀地判斷血管狹窄的程度及是否影響了血流動力學的變化。本研究應用彩色超聲多普勒來評估給予阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林藥物治療頸部血管斑塊的臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料與實驗分組

按納入標準收集連州市人民醫(yī)院2013年1月-2016年3月的住院及門診缺血性腦卒中患者。共分為3組:聯(lián)合治療組(CB組)、阿司匹林組(AS組)、對照組(CR組)。將規(guī)律服用阿托伐他汀(立普妥，輝瑞制藥，20mg，1次/晚)和阿司匹林(拜阿司匹林，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，100mg，1次/日)聯(lián)合治療的的患者分為CB組，規(guī)律服用阿斯匹林患者分為AS組，未服用或未規(guī)律服用阿托伐他汀、阿司匹林患者分為CR組。對所有病例進行跟蹤隨訪2年，分別在入組后1天、3個月、6個月、1年、2年進行頸部血管超聲監(jiān)測頸動脈內(nèi)膜厚度，并記錄2年中所有病例再發(fā)缺血性腦血管臨床事件，對比3組患者治療前后頸動脈內(nèi)膜厚度的及臨床事件發(fā)生率。

納入標準:①既往有缺血性腦卒中(包括腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作)病史，或因為急性腦梗死就診者;②如患有高血壓，超過腦缺血急性期后給予降壓治療，將血壓降至正常水平;③如患有糖尿病，應用胰島素或口服降糖藥將血糖降至正常水平。

排除標準:①既往有腦出血病史，或因腦出血、出血性腦梗死就診者;②嚴重的心、肺、肝、腎功能不全者;③入組后死亡病例;④入組后發(fā)生腦出血、出血性腦梗死、凝血功能障礙者;⑤AS組、CB組對阿司匹林過敏者，CB組對阿托伐他汀過敏、出現(xiàn)橫紋肌溶解癥狀者。

1.2 頸部血管斑塊檢查及判斷標準

采用飛利浦-HD6型彩超儀測量頸動脈雙側(cè)大血管及分叉處最厚處內(nèi)膜中層厚度(IMT)，以確定頸部血管斑塊形成或頸血管內(nèi)膜增厚、頸部血管狹窄。頸動脈IMT值的測定方法是:正常頸部血管超聲檢測圖像中2條平行亮線分別代表內(nèi)膜層和外膜層，居于中間相對較低回聲代表中膜層，而亮線間的距離即為IMT值。頸部血管斑塊判斷標準［1］:①頸部血管處分叉處IMT＜1.0mm為正常;IMT在1.0～1.2mm為內(nèi)膜增厚;1.2＜IMT≤1.4mm為斑塊形成;IMT＞1.4mm為頸部血管狹窄。②分叉處IMT＜1.2mm為正常;IMT在1.2～1.4mm為內(nèi)膜增厚;1.4＜IMT≤1.6mm為斑塊形成;IMT＞1.6mm為頸部血管狹窄。

1.3 隨訪

對所有實驗對象進行2年的跟蹤隨訪，記錄隨訪期間缺血性腦卒中事件的發(fā)生情況，對比不同組間缺血性腦卒中事件發(fā)病率的差別。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 一般資料

最終入組127人，男女比例1.49∶1，平均年齡(64.47±6.34)歲，體質(zhì)量指數(shù)平均為(25.04±3.78)kg/m2。其中CB組42人，AS組45人，CR組40人。3組患者在平均年齡、性別、體重指數(shù)、糖尿病發(fā)病率、高血壓、高脂血癥發(fā)病率方面無顯著性差異，P＜0.05。(見表1)

表1 患者一般資料比較 ［n(%)，±s］

表1 患者一般資料比較 ［n(%)，±s］

組別 n 男性 年齡/y BMI/(kg·m-2)糖尿病 高血壓 高脂血脂CB組 42 25(59.52) 65.76±5.64 24.72±4.68 8(19.05) 28(66.67) 31(73.81) AS組 45 26(57.78) 62.83±6.97 25.83±5.61 10(22.22) 29(64.44) 30(66.67) CR組 40 25(62.50) 64.52±7.33 24.82±6.71 8(20.00) 26(65.00) 27(67.50) F/0.199 0.069 0.641 0.142 0.051 0.609 P0.905 0.933 0.589 0.931 0.975 0.738

2.2 頸動脈內(nèi)膜厚度

CB組患者頸動脈內(nèi)膜厚在6個月、1年、2年時間點的改變明顯優(yōu)于AS組和CR組，P＜0.05;其在1天、3個月時間點的改變與AS組、CR組對比無明顯差異，P＞0.05;AS組頸動脈內(nèi)膜厚度與CR組對比，在各個時間點無顯著性差異，P＞0.05。見表2。

表2 三組患者頸動脈內(nèi)膜厚度比較 (±s，mm)

表2 三組患者頸動脈內(nèi)膜厚度比較 (±s，mm)

組別 n 1天 3個月 6個月 1年 2年CB組 42 1.67±0.11 1.66±0.17 1.45±0.19 1.39±0.10 1.31±0.09 AS組 45 1.61±0.13 1.62±0.11 1.59±0.16 1.57±0.14 1.52±0.14 CR組 40 1.64±0.13 1.63±0.14 1.64±0.17 1.66±0.12 1.67±0.12 F/0.187 0.766 14.450 8.509 9.237 P0.931 0.501 0.015 0.015 0.014

2.3 再發(fā)缺血性腦血管事件發(fā)生率

CB組2年內(nèi)有6例再發(fā)缺血性腦血管事件，其中短暫性腦缺血發(fā)作3例，新發(fā)腦梗死3例;AS組2年內(nèi)有14例再發(fā)腦缺血事件，其中4例短暫性腦缺血發(fā)作，10例新發(fā)腦梗死;CR組2年內(nèi)有18例再發(fā)腦缺血事件，其中5例短暫性腦缺血事件，13例新發(fā)腦梗死。CB組再發(fā)缺血性腦血管臨床事件低于AS組和 CR組，=9.264，P=0.010，P＜0.05;AS組與CR組對比臨床事件發(fā)生率無明顯差異，P＞0.05。

3 討論

頸部血管粥樣斑塊的發(fā)生與年齡、嗜煙史、高血壓、2型糖尿病、高脂血有明顯的相關(guān)性。不良的生活習慣也加速了頸部血管斑塊的形成和發(fā)展，如熬夜、持續(xù)高壓力生活狀態(tài)、不良的飲食習慣(高鹽、高脂、高糖飲食)。頸部血管斑塊以分叉處最多見，其次是頸總動脈、頸內(nèi)動脈［2］。分叉處血管內(nèi)膜最易受損，是粥樣塊形成的重災區(qū)，這與此處血流因流向改變易形成非層流狀態(tài)和湍流有關(guān)［3］。頸部血管粥樣斑塊的形成是一種慢性炎癥增殖的過程，炎癥是其發(fā)生、發(fā)展的主要環(huán)節(jié)。血管內(nèi)皮損傷后，低密度脂蛋白(Low-density lipoprotein，LDL)進入內(nèi)皮下間隙，并被內(nèi)皮細胞及平滑肌細胞所釋放的氧自由基氧化修飾，引起炎性反應，吞噬大量氧化LDL的吞噬細胞在內(nèi)皮下形成泡沫細胞，形成斑塊的髓核，導致斑塊的形成。在臨床工作中我們也發(fā)現(xiàn)部分患者頸部血管有多發(fā)斑塊，但患者的血脂水平并沒有增高甚至出現(xiàn)偏低的情況，這些情況提示斑塊的形成是多因素作用的結(jié)果，涉及到內(nèi)膜的損傷程度、炎性反應等機制。他汀類藥物為三羥基三甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，是膽固醇合成的限速酶。研究表明他汀類藥物不僅具有降脂作用，還具有抗炎、保護血管內(nèi)皮、穩(wěn)定粥樣斑塊等“多效性作用”［4-6］。研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀對動脈粥樣硬化具有明確的緩解作用，其機制可能與多種細胞因子相關(guān)，如C反應蛋白、白介素-6、白介素-8、白介素-10和腫瘤壞死因子有關(guān)［7-9］。血小板結(jié)構(gòu)改變和功能變化與卒中的發(fā)生有關(guān)，血小板內(nèi)的血栓素A2(TXA2)能促進血小板聚集，是引起血管收縮最強的活性物質(zhì)。血管壁內(nèi)皮細胞中的前列環(huán)素(PGI2)能夠?qū)筎XA2的作用，抑制血栓形成。人體機能正常情況下，PGI2與TXA2的生成維持相對平衡，但當PGI2合成不足或TXA2增多時，則可促進血管收縮和血小板聚集，從而導致血栓形成。

在本研究中我們發(fā)現(xiàn)，在3組患者一般資料并無明顯差別的前提下，給予阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林藥物治療半年后可以明顯改善頸部血管內(nèi)膜的厚度，并可以減少缺血性腦血管臨床事件的再發(fā)。CB組給藥半年內(nèi)，并未明顯地降低頸部血管內(nèi)膜的厚度，考慮與阿托伐他汀降脂、穩(wěn)定脂斑塊、抑制炎癥反應、改變斑塊成份需要一定療程有關(guān)［10］。阿司匹林是一種非選擇性的環(huán)氧化酶(COX)抑制劑，可以抑制血小板聚集、抑制血栓形成。阿司匹林的抗炎途徑有2條，可通過抑制COX-1，阻斷介導血小板活化的血栓烷A2的合成;也可通過抑制COX-2，減少基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和前列腺素類物質(zhì)的釋放，從而減緩細胞外基質(zhì)的降解、細胞遷移和炎性物質(zhì)的合成。有研究聯(lián)用普伐他汀逆轉(zhuǎn)冠狀動脈粥樣硬化性狹窄2例，對粥樣斑塊有較好的輔助治療效果［11］，但在本實驗中，單藥給予阿司匹林對已形成的頸部血管斑塊并未起到治療作用，不能充分地預防缺血性腦血管事件的再發(fā)。考慮阿司匹林并不能改變脂質(zhì)斑塊的成份、抑制其炎癥反應，此觀點需進一步結(jié)合動物實驗證明。

阿托伐他汀鈣降低血脂水平，同時抑制斑塊局部炎癥的反應，其結(jié)合阿司匹林抗血小板聚集抑制血栓進步形成的作用，能更加有效地治療血管斑塊、降低不良缺血性臨床腦血管事件發(fā)生，療效可靠，值得在臨床中進一步推廣應用。

［1］MCGEER E G，MCGEER P L.Brain inflammation in Alzheimer disease and the therapeutic implications［J］.Curr Pharm Des，1999，5(10):821.

［2］PITT B，LOSCALZO J，MONYAK J，et al.Companison of lipidmodifying efficacy of rosuvastatin versus atorvastatin in patients with acute coronary syndrome(from the LUNAR Study)［J］.AM J Cardiol，2012，109(9):1239-1246.

［3］FERDINAND K C，DAVIDSON M H，KELLY M T，et al.Oneyear efficacy and safety of rosuvastatin+fenofibric acid combination therapy in patients with mixed dyslipidemia:Evaluation of dose response［J］.Am J Cardiovasc Drugs，2012，12(2):117-125.

［4］PRINZ V，ENDRES M.Statins and stroke:prevention and beyond［J］.Curr Opin Neurol，2011，24(1);75-80.

［5］楊文彬，莊建偉，林 紅.阿托伐他汀鈣片對腦梗死患者血脂水平及動脈粥樣硬化的影響研究［J］.臨床醫(yī)學工程，2015，22(7):875-876.

［6］王玉滿.阿托伐他汀聯(lián)合氨氯地平治療老年高血壓合并高脂血癥的療效觀察［J］.華南國防醫(yī)學雜志，2014，28(3):275-276.

［7］陳鎖勝，劉子永，嚴建偉.厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀對早期糖尿病腎病患者血清炎癥因子的影響［J］.現(xiàn)代醫(yī)院，2014，14(1):26-28.

［8］黃潤堅.厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀治療原發(fā)性高血壓伴左心室肥厚的療效［J］.現(xiàn)代醫(yī)院，2014，14(1):57-60.

［9］周相臣.阿托伐他汀、普羅布考聯(lián)用對急性腦梗死患者脂質(zhì)代謝的影響分析［J］.國際醫(yī)藥衛(wèi)生導報，2015，21(20):3038-3040.

［10］曹桂秋，劉立志，王貴鵬，等.阿托伐他汀對兔動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性及斑塊內(nèi)血管新生的影響［J］.中國老年學雜志，2015，10(35):5717-5719.

［11］王櫻姿，劉豐.普伐他汀聯(lián)合阿司匹林逆轉(zhuǎn)冠狀動脈粥樣硬化性狹窄2例［J］.廣州醫(yī)藥，2015，46(4):96-98.

Evaluation for the Treatment Effect of Cervical Vessel Plaque Combination Aspirin and Atorvastatin

ZHANG Zhijuan，F(xiàn)EI Yuxi，SONG Xueping

ObjectiveTo investigate the treatment effect of cervical vessel plaque by combination drugs of aspirin and atorvastatin.MethodsAll the middle-aged and old inpatients and outpatients suffering from ischemic stroke were collected in Lianzhou city hospital，and with cervical vessel plague diagnosed by color Doppler ultrasound.The patients taken combination drugs of aspirin and atorvastatin as combination treatment group(CB group)，taken drug of aspirin as aspirin group(AS group)，had not taken aspirin and atorvastatin as control group(CR group).We had continued for2 years followup of all cases.The cervical vessel Intimal Thickness were supervised by color Doppler ultrasound at the1 day，3 months，6 months，1 year，and2 years.And we record clinical ischemic cerebrovascular events(such as transient ischemic attack and cerebral infarction)of all cases in2 years.Comparison analyzed the three groups patients with cervical vessel intima thickness before and after the treatment，and with the clinical ischemic events.Results127 cases were enrolled，with the CB group42 cases，AS group45 cases，CR group40 cases.The change of cervical vessel Intimal Thickness of CB group were better than AS group and CR group at6 months，1 year，and2 years.The clinical ischemic events in CB group were less than AS group and CR group.ConclusionThe curative effect of cervical vessel plaque by combination drugs of aspirin and atorvastatin is accurate，and can reduce clinical ischemic cerebrovascular events.

Atorvastatin;Aspirin;Cervical Vessel Plaque;Color Doppler Ultrasound;Ischemic Stroke

R543.5

:Adoi:10.3969/j.issn.1671-332X.2016.08.014

廣東省科技計劃項目(編號:20120314);清遠市科技計劃項目(編號:2011B011112069);清遠市科技計劃項目(編號:2014B165)

張志娟 費玉喜:連州市人民醫(yī)院 廣東連州 513499

宋學萍:南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院 廣東廣州 510000