朱慧婷，高　嵩

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院婦科腫瘤病房，沈陽 110004

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托泊替康單藥及與奧沙利鉑聯(lián)用治療鉑耐藥性卵巢癌的臨床研究

朱慧婷，高嵩*

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院婦科腫瘤病房，沈陽 110004

[摘要]目的回顧性分析奧沙利鉑聯(lián)合托泊替康與托泊替康單藥在鉑耐藥性卵巢癌治療中的療效及安全性。方法納入鉑耐藥性卵巢癌患者41例，使用奧沙利鉑聯(lián)合托泊替康方案患者21例，托泊替康單藥方案患者20例。奧沙利鉑聯(lián)合托泊替康組給藥方案：奧沙利鉑130 mg/m2d1，托泊替康1.75～2 mg/m2d1、d8、d15，每3周重復(fù)1次；托泊替康組給藥方案：托泊替康1.75～2 mg/m2d1、d8、d15，每3周重復(fù)1次。每組的主要研究終點為疾病總緩解率[完全緩解率(CR)+部分緩解率(PR)]、疾病控制率[CR+PR+疾病穩(wěn)定(SD)]和無進展生存期(PFS)；次要研究終點為化療副反應(yīng)事件，包括：血液學(xué)毒性、胃腸道毒性及肝腎功損傷。每2～3個化療周期后，采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版評價臨床緩解率；化療副反應(yīng)事件采用常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn) 4.0版評價。結(jié)果奧沙利鉑聯(lián)合托泊替康組、托泊替康組的總緩解率分別為33.3%、15.0% (P=0.172)，疾病控制率分別為66.7%、35.0% (P<0.05)，平均無進展生存期分別為5.1、2.3個月(P<0.05)。兩組的主要不良反應(yīng)均為血液學(xué)毒性、胃腸道毒性及肝功能損傷，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論奧沙利鉑聯(lián)合托泊替康方案為鉑耐藥性卵巢癌患者提供了更加有效的輔助化療方案，且毒副作用可耐受。

[關(guān)鍵詞]奧沙利鉑；托泊替康；鉑耐藥性卵巢癌

0引言

上皮性卵巢癌是引起女性惡性腫瘤相關(guān)死亡的主要疾病之一[1]，75%的患者在確診時已處于晚期(Ⅲ～Ⅳ期)，Ⅳ期卵巢癌患者的5年生存率僅為18%[2]。其主要治療方法為腫瘤細胞減滅術(shù)及以鉑類藥物為基礎(chǔ)的輔助化療，鉑類藥物聯(lián)合紫杉醇為目前標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案[3]。盡管患者對初次化療的反應(yīng)良好,但多數(shù)患者在2年內(nèi)會出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)[4]。 鉑耐藥性卵巢癌指在完成以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療后6個月內(nèi)(無鉑間歇期≤6個月)出現(xiàn)復(fù)發(fā)的卵巢癌[5]，比鉑敏感性卵巢癌(無鉑間歇期>6個月)預(yù)后更差，化療效果不佳。因此，尋求更加有效、安全的二線化療方案對鉑耐藥性卵巢癌患者具有重大意義。托泊替康為拓撲異構(gòu)酶-Ⅰ抑制劑，在鉑耐藥性卵巢癌中已有深入研究[6-8]。托泊替康與紫杉醇的藥物作用相似[9]且無交叉耐藥性[10]，與其他細胞毒性藥物可產(chǎn)生協(xié)同作用[11]，為治療鉑耐藥性卵巢癌最常用的化療藥物之一。奧沙利鉑為第三代鉑類衍生物，是一種帶有1,2-二氨基環(huán)己烷載體配體的化合物，與順鉑、卡鉑沒有交叉耐藥性[12-14]，常與順鉑、紫杉醇、吉西他濱、5-FU聯(lián)用[15]。至今少有臨床實驗觀察奧沙利鉑聯(lián)合托泊替康方案治療鉑耐藥性卵巢癌的療效及安全性。本研究通過回顧性比較分析的方法，觀察奧沙利鉑(L-OHP)聯(lián)合托泊替康(TPT)與托泊替康單藥方案治療鉑耐藥性卵巢癌患者的療效及安全性。

1材料與方法

本研究對使用奧沙利鉑+托泊替康和托泊替康單藥方案治療鉑耐藥性卵巢癌患者的療效與安全性進行回顧性比較分析。收集2012年1月至2015年8月在我院婦科腫瘤病房使用該兩組方案治療鉑耐藥性卵巢癌患者的醫(yī)療記錄，共有41例患者符合本研究標(biāo)準(zhǔn)。

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)患者有明確的上皮性卵巢癌組織學(xué)診斷，無鉑間歇期≤6個月，有靶病灶(根據(jù)RECIST v.1.1標(biāo)準(zhǔn))?；颊吣挲g≥18歲，美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀況≤2，具備合格的肝腎功能、心功能及骨髓功能：血紅蛋白≥9 g/dL；粒細胞絕對計數(shù)≥1 500/μL，血小板計數(shù)≥100 000/μL，血肌酐≥1.5 mg/dL或肌酐清除率≥60 mL/min，直接膽紅素≤正常值上限(ULN)，總膽紅素≤1.5×ULN，AST、ALT≤2.5×ULN。此外，患者在接受本次治療前1個月內(nèi)沒有接受過化療、激素治療、免疫治療及放療。

1.2治療方案奧沙利鉑聯(lián)合托泊替康組(聯(lián)合組)：靜脈滴注，每21 d為1個療程。奧沙利鉑130 mg/m2d1，托泊替康1.75～2 mg/m2d1、d8、d15。托泊替康組(對照組)：靜脈滴注，每21 d為1個療程。托泊替康1.75～2 mg/m2d1、d8、d15。

1.3療效及安全性評價完成2～3個療程化療后，采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版(RECIST v.1.1)評價療效。主要研究終點是疾病總緩解率[完全緩解率(CR)+部分緩解率(PR)]，疾病控制率[CR+PR+疾病穩(wěn)定(SD)]和無進展生存期(PFS)，次要研究終點為化療副反應(yīng)事件。CR：經(jīng)體格檢查及影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)所有可見病灶完全消失且至少維持4周；PR：雙徑可測量病灶最大兩垂直徑的乘積之和減少50%以上并至少維持4周；PD：病灶總體積增加20%以上或出現(xiàn)新發(fā)病灶。未達到部分緩解和疾病進展的標(biāo)準(zhǔn)定義為SD。PFS定義為用藥第1天至出現(xiàn)臨床確診疾病進展的時間?；煾狈磻?yīng)采用常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn) 4.0版(CTCAE v.4.0)評價?；颊呋熎陂g每周復(fù)查1次血常規(guī)及肝腎功，每2～3個療程后完善1次全身CT檢查，有心臟疾病病史的患者每進行2個療程后進行1次心臟彩超檢查。患者化療結(jié)束后2年內(nèi)，每3個月評估1次病情及化療遠期毒副作用；此后每6個月復(fù)查1次。復(fù)查內(nèi)容包括影像學(xué)檢查、體格檢查、血生化檢查及CA125水平。心臟功能在化療結(jié)束后2年內(nèi)每半年采用心電圖和超聲心動圖評估1次，其后每年檢查1次。

1.4數(shù)據(jù)分析患者特征、臨床緩解率及化療副反應(yīng)事件的比較采用Fisher精確概率法計算。PFS用Kaplan-Meier法計算，log-rank檢驗分析兩組間PFS有無差異。所有數(shù)據(jù)由SPSS 20.0軟件分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1患者特征2012年1月至2015年8月共有41例鉑耐藥性卵巢癌患者被納入本次回顧性比較分析研究，其中21例接受L-OHP+TPT方案，20例接受TPT方案。兩組患者的原發(fā)病灶組織學(xué)分型、原始FIGO分期及WHO 體力狀況評級(ECOG)等差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

2.2療效評價2個療程后，聯(lián)合組RR略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.172)；聯(lián)合組DCR高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.043)；兩組PFS比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2、圖1。

2.3依從性和化療毒性評價L-OHP+TPT組和TPT組化療周期的中位數(shù)分別是4(2～7)和3(2～8)個療程，分別有2例(9.5%)和1例(5%)患者進行了至少6個療程化療。其中L-OHP+TPT組有13例(61.9%)因化療毒性反應(yīng)減量，4例(19%)化療延期超過1周；TPT組有3例(15%)因化療毒性反應(yīng)減量，1例(5%)延期化療1周以上。L-OHP+TPT組有1例(4.8%)患者在化療過程中因化療毒性反應(yīng)終止化療。

兩組毒副反應(yīng)均以血液學(xué)毒性、胃腸道毒性最為常見，其中以中性粒細胞減少癥的發(fā)生率最高，分別為5例(23.8%)及2例(10%)。L-OHP+TPT組有3例因嚴(yán)重的血液毒性而延期化療1周以上，TPT組僅有1例。結(jié)果表明，L-OHP+TPT組更易發(fā)生3～4級血紅蛋白減少癥和中性粒細胞減少癥，但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。L-OHP+TPT組和TPT組均未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡事件的發(fā)生。兩組之間的其他毒性反應(yīng)相似。

表1　兩組患者臨床特征比較(例)

表2　兩組臨床療效比較(例,%)

圖1　兩組無進展生存期比較

3討論

復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療仍是臨床上尚未攻克的難題之一，挽救性化療的主要目的是控制腫瘤生長、延長生存時間和保證生活質(zhì)量，但目前采用的二線化療方案均不能有效提高患者的疾病緩解率及生存時間。

本研究為首次觀察奧沙利鉑聯(lián)合托泊替康方案治療鉑耐藥性卵巢癌療效及安全性的臨床研究，其總緩解率可達33.3%，平均PFS達5.1個月，提示該方案對鉑耐藥性卵巢癌有良好療效。近年大量臨床試驗證實，托泊替康聯(lián)合化療方案治療效果優(yōu)于單藥方案。Verhaar等[16]使用托泊替康聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素方案治療鉑耐藥性卵巢癌患者，總有效率達28%，平均PFS為7.5個月。Greggi等[17]證實，托泊替康聯(lián)合吉西他濱治療鉑耐藥性卵巢癌患者的總有效率達12.5%。Kang等[18]進行的一項Ⅱ期臨床試驗證明，托泊替康聯(lián)合卡鉑治療復(fù)發(fā)性(包括鉑敏感性及鉑耐藥性)卵巢癌的總有效率達26.4%。另有研究表明，托泊替康聯(lián)合索拉非尼治療鉑耐藥性卵巢癌的總有效率達16.7%[19]。一些Ⅱ期臨床試驗提示，托泊替康單藥治療鉑耐藥性卵巢癌的總緩解率為14%～18%[8，20-22]，本研究中總有效率為15%，與以上臨床試驗結(jié)果一致，也證實了托泊替康聯(lián)合化療方案治療效果優(yōu)于單藥方案的結(jié)論。因此，奧沙利鉑聯(lián)合托泊替康可作為安全、有效的輔助化療方案治療鉑耐藥性卵巢癌，臨床上值得推廣。

本研究回顧性比較了奧沙利鉑聯(lián)合托泊替康與托泊替康單藥治療鉑耐藥性卵巢癌的療效及安全性，結(jié)果表明，L-OHP+TPT組的總緩解率(差異無統(tǒng)計學(xué)意義)、疾病控制率及平均PFS均高于TPT組，說明L-OHP+TPT方案療效優(yōu)于TPT單藥方案。L-OHP+TPT組與TPT組的Ⅲ～Ⅳ級副反應(yīng)事件中以血液學(xué)和胃腸道毒性反應(yīng)最常見，前者因毒副反應(yīng)導(dǎo)致化療減量的患者占61.9%，而后者僅為15%，可見L-OHP+TPT組毒副反應(yīng)略嚴(yán)重，但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。L-OHP+TPT組的血液學(xué)毒性發(fā)生率略高于TPT組，更易發(fā)生3～4級血紅蛋白減少癥和中性粒細胞減少癥，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。L-OHP+TPT組和TPT組均未出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng)，也沒有治療相關(guān)性死亡事件的發(fā)生。本研究結(jié)果表明，奧沙利鉑聯(lián)合托泊替康方案在療效方面優(yōu)于托泊替康單藥方案，而在安全性方面兩組方案并無明顯區(qū)別。 托泊替康為拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑，拓撲異構(gòu)酶Ⅰ在DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄機制中起重要作用[23]。考慮托泊替康可干擾DNA修復(fù)且與其他細胞毒性藥物可產(chǎn)生協(xié)同作用，因此推測托泊替康與損傷DNA的化療藥物聯(lián)用時，可增強其細胞毒性作用。奧沙利鉑是治療復(fù)發(fā)性卵巢癌最常用的藥物之一，與順鉑及卡鉑沒有交叉耐藥性。此外，有研究表明，奧沙利鉑通過產(chǎn)生水化衍生物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成，產(chǎn)生細胞毒作用和抗腫瘤活性。這可能是托泊替康聯(lián)合奧沙利鉑優(yōu)于其他托泊替康聯(lián)合化療方案及單藥方案的原因。

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Clinical study on the efficacy of topotecan monotherapy and oxaliplatin plus topotecan in the treatment of patients with platinum-resistant ovarian cancerZHU Hui-ting，GAO Song*(Gynecologic Oncology Ward,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

[Abstract]ObjectiveTo retrospectively compare the efficacy and safety of oxaliplatin plus topotecan and single use of topotecan on patients with platinum-resistant ovarian cancer.MethodsForty one patients with platinum-resistant ovarian cancer were enrolled and divided into two groups.Patients in combination group (n=21) received oxaliplatin plus topotecan polichemotherapy (oxaliplatin 130 mg/m2d1,topotecan 1.75～2 mg/m2at d1,d8 and d15 every 3 weeks),patients in topotecan group (n=20) received topotecan monochemotherapy (topotecan 1.75～2 mg/m2at d1,d8 and d15 every 3 weeks).The primary end points study included overall response rate which contained complete response (CR)+partial response (PR),disease control rate which contained CR+PR+stable disease (SD) and progression-free survival (PFS); the secondary study end point included adverse effects of chemotherapy,such as hematological toxicity,gastrointestinal toxicity,hepatic and renal dysfunction.Clinical response was evaluated every 2 or 3 cycles using the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors criteria v.1.1.Adverse effects of chemotherapy were evaluated using Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.4.0.ResultsThe total remission rate,disease control rate and PFS in combination group and topotecan group were 33.3% and 15.0%,66.7% and 35.0%,5.1 and 2.3 months respectively,there were significant differences in disease control rate and PFS between the two groups (P<0.05).The main adverse reactions in both groups included hematological toxicity,gastrointestinal toxicity and liver toxicity.No significant difference was found in adverse reactions between the two groups (P>0.05).ConclusionOxaliplatin plus topotecan polichemotherapy provides more efficient adjuvant chemotherapy for patients with platinum-resistant ovarian cancer than topotecan monochemotherapy,and the toxic side effects are tolerable.

Key words：Oxaliplatin；Topotecan；Platinum-resistant ovarian cancer

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201602004

*通信作者

收稿日期：2015-10-05