王立冬 李晉福 裴周穎 張寶林

[摘要]目的：與口服皮質(zhì)類固醇激素相比，評價口服普萘洛爾（心得安）治療嬰幼兒體表血管瘤的療效及安全性。方法：計算機檢索Cochrane library、PubMed、Embase、萬方、SinoMed、CNKI、VIP，以“普萘洛爾”、“激素”、“嬰幼兒血管瘤”為關(guān)鍵詞，期限為2008.01-2015.06，檢索所有關(guān)于口服普萘洛爾治療嬰幼兒體表血管瘤的RCT或CCT，對照組干預(yù)措施為口服皮質(zhì)類固醇激素，并檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，防止漏查。對最終所納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，然后通過RevMan5.3軟件行Meta分析。結(jié)果：共納入11個隨機對照試驗，試驗組口服普萘洛爾361例，對照組口服激素308例，共669例體表血管瘤患兒。Meta分析結(jié)果顯示：兩組的有效率有統(tǒng)計學(xué)差異[OR=3.92，95%CI（2.77，5.54），P<0.00001]，試驗組優(yōu)于對照組；兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率也有統(tǒng)計學(xué)差異[OR=O.09，95%CI（0.06，0.14），P

[關(guān)鍵詞]嬰幼兒血管瘤；普萘洛爾；激素；隨機對照試驗；Meta分析

[中圖分類號]R732.2

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號]1008-6455（2016）01-0044-04

血管瘤是由血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖形成，目前文獻(xiàn)多特指嬰幼兒血管瘤，舊稱草莓狀血管瘤。嬰幼兒血管瘤是小兒最常見的良性腫瘤，發(fā)病率報道不一，一般為3‰-1%，可于身體的任何部位出現(xiàn)，以皮膚和皮下組織多見，好發(fā)于面頸部，常表現(xiàn)為皮膚鮮紅色腫塊。雖然血管瘤具有自發(fā)消退的特征性病史，但對于生長迅速及出現(xiàn)并發(fā)癥的患者，需要積極治療。2008年，法國Bordeaux兒童醫(yī)院第一次報道了口服普萘洛爾治療血管瘤的11例患者，此后為驗證其有效性和安全性，國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)普萘洛爾治療血管瘤具有良好效果，并且不良反應(yīng)較少。但由于研究人群、干預(yù)措施等存在差異，研究間的異質(zhì)性較大。以下筆者從循證醫(yī)學(xué)的角度對口服普萘洛爾與口服激素治療血管瘤的療效及安全性進(jìn)行比較，現(xiàn)報道如下。

1 一般資料

1.1 文獻(xiàn)檢索

通過計算機對Cochrane Library、PubMed、Embasedatabase、萬方電子期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、中國知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫、維普（VIP）期刊全文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，檢索2008年1月2015年6月所有關(guān)于治療嬰幼兒體表血管瘤，普萘洛爾與皮質(zhì)類固醇激素相比較的臨床對照試驗（CCT）或隨機對照試驗（RCT），根據(jù)各數(shù)據(jù)庫特點，采用相應(yīng)的檢索策略。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象：根據(jù)臨床表現(xiàn)和患兒病史，結(jié)合CT或彩超診斷為血管瘤者，發(fā)生于頭面頸部、軀干或四肢等體表部位，且無其他疾病，無論單發(fā)或多發(fā)，種族、性別不限；②研究設(shè)計：為國內(nèi)外以中文或英文公開發(fā)表的關(guān)于治療嬰幼兒體表血管瘤，普萘洛爾與激素相比較的RCT或CCT，不論采用盲法與否；③干預(yù)方法：口服普萘洛爾vs.口服激素類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療期間接受其他干預(yù)措施；②數(shù)據(jù)描述不清或資料交代不清；③研究內(nèi)臟型血管瘤、血管畸形的文獻(xiàn)。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

采納Achauer等提出的四級標(biāo)準(zhǔn)。I級：瘤體縮小< 250r6；II級：瘤體縮小26%-50%；III級：瘤體縮小51%-75%；Ⅳ級：瘤體縮小>75%。治愈例數(shù)=Ⅲ級+Ⅳ級，有效率=治愈例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 篩選文獻(xiàn)

由兩名研究者獨立檢索并閱讀所得文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，直接篩除明顯不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對可能有用的文獻(xiàn)則獲取全文，并交叉核對所得結(jié)果，對存在分歧的則通過討論決定，編制資料提取表。

1.5 偏倚評估

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊，通過包括隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、參與者與實施者盲法、測量盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告結(jié)果及其他偏倚，共六條標(biāo)準(zhǔn)對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

采用R evMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。各文獻(xiàn)間的統(tǒng)計學(xué)?異質(zhì)性采用X?（卡方）檢驗，檢驗水準(zhǔn)a=0.05，采用I?定量分析異質(zhì)性。各研究無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I?< 50%）時，可采用固定效應(yīng)模型（fixed effects model）進(jìn)行Meta分析；各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P≤0.1，I?≥50%）時，對導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析；若統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性存在，而差異無明顯臨床意義時，可選擇隨機效應(yīng)模型（randomeffects model）進(jìn)行Meta分析。采用比值比（OR）和950h可信區(qū)間（CI，confidence interval）分析和統(tǒng)計療效指標(biāo)。如果納入研究足夠，則通過軟件繪制漏斗圖（funnel plotanalysis），判斷是否存在發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索文獻(xiàn)

初檢共得到435篇文獻(xiàn)，篩除與主題不相關(guān)的文獻(xiàn)，初步納入24篇文獻(xiàn)（中文16篇，英文8篇）。通過對初篩所得研究進(jìn)行全文評價，最終納入文獻(xiàn)為中文8篇，英文3篇。見圖1。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價

報道隨機序列產(chǎn)生方法的有6篇，分配隱藏并對實施者采用盲法的有3篇，但所有研究均未明確表述是否在測量結(jié)果時實施盲法，所有研究均表述了失訪和退出的情況，2篇文獻(xiàn)未說明納入對象基線治療是否相似，其余9篇均不存在其他偏倚來源，見圖2。

2.3 經(jīng)周期治療后，試驗組與對照組在嬰幼兒血管瘤治療中的有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析。

2.3.1 總有效率比較：普萘洛爾組361例，激素組308例。經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，各研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義（P=O.40，I?=4%），采用固定效應(yīng)模型。通過Meta分析：試驗組和對照組總有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.92，95%CI（2.77，5.54），P

2.3.2 不良反應(yīng)發(fā)生率比較：納入的11組對照研究均提供了治療后發(fā)生不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)。試驗組361例，對照組308例。經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=O.15，I?3l%），采用固定效應(yīng)模型。通過Meta分析：試驗組和對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=O.09，95%CI（0.06，0.14），P

2.4 發(fā)表偏倚檢測

發(fā)表性偏倚在Meta分析步驟產(chǎn)生的偏倚中較為常見，通過繪制漏斗圖可以幫助判斷發(fā)表性偏倚的風(fēng)險大小。以橫坐標(biāo)為總有效率的OR值，縱坐標(biāo)為OR值的倒數(shù)繪制漏斗圖（見圖5），可見圖形以中間軸為中心左右基本對稱，提示本研究納入文獻(xiàn)的發(fā)表性偏倚的風(fēng)險較小。

3 討論

嬰幼兒血管瘤是胚胎時期血管發(fā)育異常所致，以血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖為主要特征，其發(fā)病機制尚不明確，大部分患者會經(jīng)歷增殖期、穩(wěn)定期及消退期的自然病程，特征性病史表現(xiàn)為出生不久開始迅速增生和約1歲時開始自發(fā)消退。雖然血管瘤有自行消退的可能，然而臨床觀察近半數(shù)患兒在血管瘤退化后可遺留色素沉著、毛細(xì)血管擴張、瘢痕形成、纖維和脂肪沉積等影響外貌美觀的后遺癥；另外，少數(shù)生長迅速的血管瘤能在數(shù)周內(nèi)侵犯大片正常組織和器官，嚴(yán)重時甚至累及整個面部，造成嚴(yán)重的外貌畸形和功能障礙。治療手段包括全身或局部激素治療、抗腫瘤藥物局部治療、激光治療、放射治療、手術(shù)治療等。但這些治療方法均存在一定的缺點，如：長期服用激素會引發(fā)較多副作用，包括發(fā)育異常、免疫紊亂，抗腫瘤藥物的骨髓抑制及神經(jīng)毒性大，激光治療對深部血管瘤基本無效，放射治療可導(dǎo)致骨生長中心的抑制和深部組織的損傷等并發(fā)癥，手術(shù)治療的局部損傷較大且對特殊部位大而深的血管瘤可行性差。自2008年偶然發(fā)現(xiàn)口服普萘洛爾可以用于治療血管瘤，良好的效果、較少的不良反應(yīng)、較好的依從性，使其逐漸成為治療嬰幼兒血管瘤的一線治療藥物。

本文共納入的11個研究，包含669例不同程度的體表血管瘤患兒，Meta分析結(jié)果顯示：在藥物治療嬰幼兒體表血管瘤方面，普萘洛爾效果比皮質(zhì)類固醇激素療效更好且不良反應(yīng)更少。統(tǒng)一采納Achauer等提出的療效評價四級標(biāo)準(zhǔn)，并規(guī)定瘤體及皮損顏色消退50%以上為治療有效，使得總有效率對比的結(jié)果更可靠；普荼洛爾組出現(xiàn)不良反應(yīng)的只有29例，主要是心率減慢、低血糖等，患兒可耐受且治療結(jié)束后癥狀可消除，而激素組中出現(xiàn)不良反應(yīng)的高達(dá)141例，包括滿月臉、向心性肥胖、高血壓、易興奮、多尿、多毛等Cushing綜合征的臨床表現(xiàn)，其原因是長期口服大劑量外源性激素，引起蛋白質(zhì)、脂肪、糖、電解質(zhì)代謝的嚴(yán)重紊亂及干擾其他多種激素的分泌，后期對患兒正常發(fā)育影響較大。

本研究納入的國外文獻(xiàn)只占全部納入文獻(xiàn)的3/11，比重較小，并且缺乏非公開發(fā)表的會議文獻(xiàn)、學(xué)位論文、專題報告、政府文獻(xiàn)等灰色文獻(xiàn)的證據(jù)，因此，存在發(fā)表偏倚的可能性較大；另外，本文納入的各研究的樣本量較小，各研究對象的發(fā)病情況、服藥療程和隨訪時間等均不完全一致，且存在隨機方法描述不清、分配隱藏及盲法的選擇不明確，在一定程度上影響了本研究的公信力。但由于選擇國內(nèi)外權(quán)威數(shù)據(jù)庫，運用較為全面的檢索策略，由兩位檢索者獨立進(jìn)行檢索，有嚴(yán)格的文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)以及文獻(xiàn)質(zhì)量評價方法、偏倚評估方法，應(yīng)用時下比較完善的RevMan5.3軟件，并對比較結(jié)果進(jìn)行了異質(zhì)性檢驗，故所得結(jié)論的可信度比一般文獻(xiàn)綜述高。

本研究證明：普萘洛爾治療嬰幼兒體表血管瘤療效優(yōu)于糖皮質(zhì)激素，而且不良反應(yīng)較糖皮質(zhì)激素小。為普萘洛爾在臨床上更廣泛地應(yīng)用于治療嬰幼兒體表血管瘤提供了一定的科學(xué)依據(jù)，但仍需大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機對照研究進(jìn)行臨床觀察，并且需要進(jìn)一步研究普萘洛爾治療血管瘤的具體機制，以期更好地應(yīng)用于臨床。