胡志豪，李夢縈，丁蕾蕾，周 琦，宮亞歐，楊勝利，莫賽軍*

( 鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院腫瘤教研室，河南 鄭州 450001)

NGF和BDNF在腫瘤嗜神經(jīng)侵襲中的異同性比較

胡志豪，李夢縈，丁蕾蕾，周 琦，宮亞歐，楊勝利，莫賽軍*

( 鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院腫瘤教研室，河南 鄭州 450001)

腫瘤嗜神經(jīng)侵襲(PNI)是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的一種特殊方式，往往導(dǎo)致手術(shù)切除瘤體不徹底和腫瘤復(fù)發(fā)。PNI發(fā)生的機(jī)制非常復(fù)雜，主要受到多種神經(jīng)因子的調(diào)控，其中包括神經(jīng)生長因子(NGF)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)。本文就NGF和BDNF的研究進(jìn)展和二者存在的異同點(diǎn)作一綜述，并分析二者的競爭與協(xié)同關(guān)系，以期為PNI研究提供參考。

嗜神經(jīng)侵襲；腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；神經(jīng)生長因子；競爭；協(xié)同

腫瘤嗜神經(jīng)侵襲(perineural invasion，PNI)是指腫瘤細(xì)胞在神經(jīng)纖維周圍沿著神經(jīng)或進(jìn)入神經(jīng)束膜內(nèi)的浸潤轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，發(fā)生PNI是腫瘤惡化的標(biāo)志。PNI是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的一種特殊方式，往往導(dǎo)致手術(shù)切除瘤體不徹底和腫瘤復(fù)發(fā)。對(duì)于某些腫瘤，PNI可能是它們擴(kuò)散的唯一途徑[1]。神經(jīng)營養(yǎng)因子(neurotrophin，NT)發(fā)揮著支持神經(jīng)元生長、發(fā)育和功能完整性的作用。NT家族具有極強(qiáng)的親神經(jīng)性，可以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的增殖和生長，在腫瘤的發(fā)生和免疫調(diào)節(jié)等方面都起著重要的作用。NT家族主要包括：神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)、腦源神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)、神經(jīng)營養(yǎng)因子-3/4(NT-3/4)和膠質(zhì)細(xì)胞源神經(jīng)營養(yǎng)因子。研究發(fā)現(xiàn)上述因子對(duì)腫瘤嗜神經(jīng)性侵襲有著極大的影響[2-5]。本文就NGF和BDNF在PNI中的作用及其異同性作一綜述。

1 NGF在PNI中的作用

NGF是最早發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)營養(yǎng)因子家族成員，其受體包括TrkA和p75NTF，其中TrkA與NGF具有較高的親和力。NGF可通過調(diào)控基底膜降解酶類、細(xì)胞黏附因子、血管生成因子、腫瘤轉(zhuǎn)移基因等參與腫瘤的轉(zhuǎn)移[6]。PNI是腫瘤轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要方式，不少研究證實(shí)NGF在其中扮演了重要角色。Satoh等[7]研究證明前列腺癌等具有嗜神經(jīng)性的惡性腫瘤存在NGF的過表達(dá)；郭峰等[8]發(fā)現(xiàn)神經(jīng)侵襲裸鼠模型體內(nèi)腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinoma，ACC)組織中，NGF在鄰近神經(jīng)的ACC癌組織中的表達(dá)高于遠(yuǎn)離神經(jīng)的癌組織；另有研究[9-10]也發(fā)現(xiàn)口腔鱗癌伴有外周神經(jīng)侵襲者比無外周神經(jīng)侵襲NGF水平要高。此外，NGF在食管癌患者組織中表達(dá)顯著高于癌旁組織[11]，而且NGF和TrkA亦高表達(dá)于食管癌細(xì)胞。

2 BDNF在PNI中的作用

BDNF是繼NGF之后第2個(gè)被發(fā)現(xiàn)的NT家族成員，其受體分為高親和力受體TrkB和低親和力受體p75NTR。許多信號(hào)通路或分子可參與BDNF/TrkB信號(hào)途徑來調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移等。不少研究表明，BDNF也參與PNI的發(fā)生和發(fā)展。如周杭城等[12]發(fā)現(xiàn)BDNF在正常胰腺組織的腺泡細(xì)胞和導(dǎo)管細(xì)胞中不表達(dá)，在PNI現(xiàn)象的胰腺導(dǎo)管腺癌組織中均有表達(dá)，但在無神經(jīng)侵襲現(xiàn)象的胃腺癌組織中均不表達(dá)。另有研究者[13-15]在研究中發(fā)現(xiàn)BDNF和TrkB與神經(jīng)侵襲程度具有明顯相關(guān)性。已知TrkB與BDNF結(jié)合后至少能激活3個(gè)重要的信號(hào)傳導(dǎo)通路，包括MAPK、P13K/AKT和PLC途徑，上述3條通路與腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤轉(zhuǎn)移等活動(dòng)密切相關(guān)[16-19]。因此，目前認(rèn)為對(duì)于神經(jīng)侵襲中BDNF的機(jī)制猜想大致是一方面通過營養(yǎng)神經(jīng)，促進(jìn)軸突生長來實(shí)現(xiàn)神經(jīng)侵襲；另一方面誘導(dǎo)癌細(xì)胞主動(dòng)侵犯神經(jīng)，從而沿神經(jīng)擴(kuò)散，或者通過促進(jìn)神經(jīng)定向生長接觸病變位置，從而使癌細(xì)胞得到擴(kuò)散的通路[20]。

3 NGF和BDNF的結(jié)構(gòu)及其在PNI中功能的異同

3.1 NGF和BDNF結(jié)構(gòu)的異同

NGF和BDNF同為神經(jīng)營養(yǎng)因子NT家族成員之一，兩者存在許多相似之處。就結(jié)構(gòu)而言，BDNF分子的氨基酸序列有相當(dāng)一部分與NGF相同[21]。就受體而言，二者均有高親和力和低親和力兩類NT受體，高親和力受體是酪氨酸激酶的受體，包括TrkA、TrkB和TrkC受體3種。TrkA受體對(duì)NGF的親和力較高；TrkB受體對(duì)BDNF親和力較高。BDNF和NGF激活TrkB和TrkA受體，它們之間的序列相似程度極高[22]。低親和力受體是一種75 kD的膜蛋白，稱為p75NTR。這種受體的數(shù)量遠(yuǎn)比高親和力受

體多，約為后者的7倍。P75NTR與TrkA單體形成的二雜合體能增強(qiáng)與NGF特異結(jié)合的親和力。

3.2 NGF和BDNF在PNI中功能的異同

通過對(duì)NGF和BDNF結(jié)構(gòu)異同之處的分析，推測NGF和BDNF在應(yīng)對(duì)PNI時(shí)可能存在功能上的異同。有研究表明，NGF和BDNF的聯(lián)合效應(yīng)比單獨(dú)的調(diào)控效應(yīng)更強(qiáng)，表現(xiàn)出明顯的協(xié)同效應(yīng)[23-25]；但也有研究[26]表明NGF+BDNF的聯(lián)合組在誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞遷移方面未見協(xié)同效應(yīng)。因此，在嗜神經(jīng)侵襲或其他腫瘤研究中兩者是否存在功能上的協(xié)同效應(yīng)有待后續(xù)研究。

NGF與BDNF相似，通過與相應(yīng)受體結(jié)合激活內(nèi)在激酶活性，從而引起多種信號(hào)通路的激活，二者均包括Ras/MAPK、PI3K/Akt和PLC通路。在相關(guān)抗腫瘤研究中，可通過阻斷NGF/TrkA、BDNF/TrkB調(diào)控的下游信號(hào)通路或直接改變二者的自身活性來達(dá)到腫瘤的防治。如采用Akt抑制劑LY29400或哌立福辛(perifosine)抑制P13K/Akt通路后可增加神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性，降低腫瘤細(xì)胞生長并抑制其侵襲和轉(zhuǎn)移[17-18]。而采用Trk抑制劑，如吲哚類藥物K252a及其衍生物，通過競爭Trk受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的ATP結(jié)合位點(diǎn)，抑制受體酪氨酸激酶活性，同時(shí)對(duì)Flt3和蛋白激酶C也有抑制作用[27]。大多數(shù)抑制劑作用于Trk具有高度同源性的TK結(jié)構(gòu)域，但至今還沒有關(guān)于選擇性抑制TrkA或TrkB激酶活性的報(bào)道。這表明，NGF和BDNF在功能路徑上一致性極高，而具體機(jī)制目前難以分辨。因此，NGF和BDNF在功能作用路徑上的重疊，是否導(dǎo)致了二者競爭性的存在將是新的研究方向。而NGF和BDNF共同的低親和力受體p75NTR的存在不容忽視，研究表明NGF對(duì)胰腺癌細(xì)胞生長的影響取決于受體表達(dá)水平及受體之間的平衡[28]。Yang等[29]的研究表明外源性的BDNF可以提高內(nèi)源性BDNF的表達(dá)也可以成為上述觀點(diǎn)的佐證。

4 小 結(jié)

綜上所述，嗜神經(jīng)侵襲中NGF和BDNF的作用機(jī)制存在極大相似之處，然而他們的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。兩者在腫瘤治療中的關(guān)系——即競爭與協(xié)同將是未來研究的新領(lǐng)域，也是獨(dú)立研究一方時(shí)需要重點(diǎn)考慮之處。有望通過對(duì)二者關(guān)系的聯(lián)合研究找到對(duì)二者PNI最佳的抑制域，為腫瘤的藥物治療在劑量上提供新思路。

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A

1004-616X(2016)06-0491-03

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2016-08-28；

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國家自然科學(xué)青年基金(81101686)；河南省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目(12A 310008，15A310029)；鄭州大學(xué)醫(yī)學(xué)院青年教師基金(JCYXY 2016-YQ-02)；鄭州大學(xué)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目(2016 xjxm337)

作者信息： 胡志豪，E-mail：1939213738@qq.com。*通信作者，莫賽軍，