林 靜 王 彥 綜述 張錫流* 審校

(1 桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤科，桂林市 541001；2 桂林市人民醫(yī)院耳鼻咽喉科，桂林市 541001)

·綜 述·

FoxM1 與惡性腫瘤相關性的研究進展▲

林 靜1王 彥2綜述 張錫流1*審校

(1 桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤科，桂林市 541001；2 桂林市人民醫(yī)院耳鼻咽喉科，桂林市 541001)

FoxM1是Fox基因家族中的一員，是一種與細胞增殖相關的轉錄因子。近年來大量的研究證實FoxM1在人類多種惡性腫瘤細胞中過表達，并且與腫瘤的分期相關。此外，F(xiàn)oxM1能通過對下游腫瘤相關基因調控來影響腫瘤的侵襲和遠處轉移，在腫瘤藥物的耐藥性方面也起到十分重要的作用，預示著FoxM1能夠為腫瘤的診斷、評估和預后提供重要指標，并有望成為腫瘤治療的新靶點。

FoxM1；腫瘤；轉錄因子；MMPs；VEGF

FoxM1是Fox基因家族中的一員，是一種與細胞增殖相關的轉錄因子。近年來大量的研究證實，在人類多種惡性腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)FoxM1的過表達，且與腫瘤的分期明顯相關。最新的研究也發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxM1在腫瘤藥物的耐藥性方面也起到十分重要的作用。作為近年來惡性腫瘤研究的熱點分子，人們對FoxM1的關注日益增加。本文就FoxM1與腫瘤的的相關研究做一綜述。

1 FoxM1的結構

Forkhead Box M1(FoxM1)是轉錄因子叉頭框超家族的一員[1，2]。 FoxM1蛋白由三個功能區(qū)域組成：一個是N端的自主抑制區(qū)(NRD)；一個是DNA結合區(qū)，稱為“叉頭框”(Forkhead)或翼狀螺旋結構(Winged-helix domain)(FKH)；還有一個是C端的轉錄激活區(qū)(TAD)。NRD位于N端內部，TAD位于C端，這兩者都有活躍的轉錄活性。他們被一個高度保守的叉頭框DNA結合域(FHD)所分隔開。NRD折疊后能抑制TAD的轉錄活性。人類的FoxM1基因由10個外顯子組成，其中外顯子Va和VIIa互相拼接或不拼接可以形成三個常見的亞型——FoxM1a、FoxM1b和FoxM1c[1，2]。FoxM1a因為在其轉錄域中包含兩個額外的外顯子Va和VIIa，所以缺乏轉錄活性，而FoxM1b(缺少兩個外顯子)和FoxM1c(只有外顯子Va)則有轉錄活性[1，2]。有研究表明[3]，在人類主要惡性腫瘤的細胞中，F(xiàn)oxM1b比FoxM1c的表達水平更高，并有著更大的轉變潛力。

2 FoxM1的生物學功能

研究表明，F(xiàn)oxM1是一個非常關鍵的轉錄因子，在胚胎的發(fā)展、成熟組織的內穩(wěn)態(tài)和惡性腫瘤的發(fā)生和進展中起著重要的作用[4]。其調控著許多重要的生理功能，包括促進DNA損傷的修復；調控細胞周期G1/S期、G2/S期轉換和M期進程來確保細胞有絲分裂的進行；通過抑制p21、p27等細胞周期素依賴性激酶抑制劑來影響某些細胞周期素(如cyclin A1、cyclin B1和cyclin D1)，從而促進細胞增殖；促進腫瘤細胞的侵襲和遠處轉移及新生血管的生成等。這些功能都是通過FoxM1轉錄激活下游效應分子的表達來實現(xiàn)的。

3 FoxM1與腫瘤

3.1 FoxM1與腫瘤診斷 在許多惡性腫瘤中都能發(fā)現(xiàn)FoxM1的表達上調，包括肝臟、前列腺、腦部、乳腺、肺臟、結腸、子宮、卵巢、皮膚、口腔、血液和神經系統(tǒng)的惡性腫瘤[5～8]。對腫瘤中表達的基因進行全基因組分析研究也已經證實，F(xiàn)oxM1是人類惡性腫瘤中表達上調最頻繁的基因之一[9，10]。Dai等[11]發(fā)現(xiàn)在實體惡性腫瘤中(包括乳腺癌、胃癌、胰腺癌、非小細胞肺癌)FoxM1表達明顯升高，并且與這些腫瘤的不良預后相關。Wen等[12]報道在卵巢癌中FoxM1過度表達，并且促進腫瘤細胞的增殖、侵襲和遠處轉移，引起不良預后。這些研究提示FoxM1可以作為一個新的腫瘤標志物來幫助診斷腫瘤的發(fā)生。

3.2 FoxM1與腫瘤細胞的侵襲和遠處轉移 一些關于腫瘤細胞的浸潤、遷移和新生血管生成的研究已經證實，F(xiàn)oxM1在腫瘤的發(fā)展過程中增強腫瘤侵襲和遠處轉移的能力。

3.2.1 MMPs MMPs是一系列降解細胞外基質的酶的總稱，幾乎能降解細胞外基質中各種蛋白成分，破壞腫瘤細胞侵襲的組織學屏障，其中MMP-9和MMP-2有降解Ⅳ型膠原蛋白這一基底膜的主要成分的作用，已經證實這是促進腫瘤侵襲的重要因素。在多種人類腫瘤中FoxM1能提高MMPs特別是MMP-2和MMP-9的表達，進而促進腫瘤的侵襲轉移。在食管鱗癌細胞中下調FoxM1的表達能引起MMP-2表達量的顯著下降[13]。Ahmad等[14]發(fā)現(xiàn)上調乳腺癌MDA-MB-231和SUM149細胞中FoxM1的表達，MMP-2和MMP-9的表達和活性明顯升高，腫瘤的侵襲轉移能力提高。孔飛飛等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在四種非小細胞肺癌細胞系中，F(xiàn)oxM1高表達的H1299細胞中的MMP-2、MMP-9蛋白和mRNA的表達量明顯高于FoxM1低表達的H1650細胞，并且H1299細胞的遷移侵襲能力要強于H1650細胞。

3.2.2 VEGF VEGF是血管生成過程中的一個關鍵因子，它控制大部分血管生成的步驟，包括內皮細胞的增殖、遷移和內皮細胞管道形成等。腫瘤細胞分泌VEGF能使得腫瘤新生血管生長進而促進腫瘤細胞的侵襲和轉移。許多研究結果也證實了VEGF的表達和腫瘤遠處轉移之間存在聯(lián)系。FoxM1能夠與VEGF的啟動子結合，直接在轉錄水平調控VEGF的表達。Li等[16]報道稱在胃癌細胞中，F(xiàn)oxM1b的表達與VEGF的表達明顯相關；Zhang等[17]在神經膠質瘤中也報道過類似的結果；榮曉云等[18]發(fā)現(xiàn)FoxM1和VEGF在宮頸癌前病變和宮頸癌中表達明顯升高，且兩者表達呈正相關性，F(xiàn)oxM1能通過增強VEGF的表達來促進腫瘤血管生成，從而促進腫瘤的進展。

3.3 FoxM1和腫瘤的治療 作為腫瘤研究的熱門因子，F(xiàn)oxM1在腫瘤治療方面的作用也引起人們的廣泛關注。腫瘤的治療方法通常包括放射治療或者能損傷DNA的藥物治療，例如鉑類化合物、蒽環(huán)類藥物、拓撲異構酶抑制劑和烷化劑等，是臨床治療腫瘤的主要藥物[19，20]。然而，從長遠的療效來看，大多數(shù)DNA損害藥物常常會產生耐藥，是腫瘤治療失敗的主要原因[21]。最新的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxM1在DNA損害藥物耐藥方面扮演關鍵角色，如果被異常激活或表達升高也許會促進DNA損害藥物產生耐藥[22，23]。

在真核細胞中，各種DNA的損傷會啟動一個稱為DNA損傷應答(DNA damage response，DDR)的監(jiān)測和反應機制，引起臨時的細胞周期抑制或延時，使得細胞有額外的時間來修復損傷的DNA，如果DNA損害不可逆或者不能及時修復，DDR損害監(jiān)測點會引發(fā)永久的細胞周期抑制，也就是細胞死亡或衰老[24，25]。治療腫瘤的基因毒性藥物正是基于這一原理，優(yōu)先在快速生長的腫瘤細胞中引發(fā)不可逆的基因損傷，通過啟動腫瘤細胞的DDR信號通路來引起其死亡或永久的細胞周期抑制，從而阻止腫瘤細胞進一步分裂增殖[26]。廣泛的外源性或內源性基因毒性藥物會引起各種DNA損傷，這些病變通過各種DNA損傷修復途徑被修復，包括核苷酸切除修復(NER)、堿基切除修復(BER)、錯配修復(MMR)、同源重組(HR)等。Tan等[27]發(fā)現(xiàn)FoxM1能促進DNA的修復，而在FoxM1不足的細胞中發(fā)現(xiàn)DNA突變會增加，強調了FoxM1在DNA修復中的核心作用。FoxM1控制大多數(shù)DNA損傷反應所必須的基因的轉錄。例如NER的功能是移除和替換螺旋體的基礎病變，包括嘧啶二聚體[19，28，29]，F(xiàn)oxM1會轉錄激活DNA聚合酶、PolE2 和 RFC4，通過漏洞填補和再連接來修復DNA損傷。BER修復細胞周期中由氧化作用、烷基化、水解作用或脫氨基作用導致的單一堿基的損傷[19，30，31]。這些修復是由核酸酶(AP核酸內切酶)、端粒加工酶(多核苷酸激酶-磷酸酶)、DNA聚合酶和連接酶完成。FoxM1是DNA連接酶Ⅲ的輔因子，與短片段BER有關。HR是用一段長同源序列(完整的姐妹染色體或同源染色體)來指導修復[32]。在HR中，MRN復合體檢測到DNA雙鏈斷裂損傷從而引起DDR。有證據(jù)表明，F(xiàn)oxM1能通過在轉錄水平上調NBS1的表達間接增強MRN亞基(包括MRE11和RAD50)的穩(wěn)定性[33]。通過增強這些MRN亞基的穩(wěn)定性，能進一步促進DNA損傷修復應答。FoxM1通過促進DNA的修復來減低或停止DDR的進程，導致解除對腫瘤細胞周期的抑制，促進腫瘤細胞增殖，從而引起DNA損害藥物的耐藥。Carr等[34]發(fā)現(xiàn)在乳腺癌中FoxM1介導了對赫賽汀和紫杉醇的化療耐藥，Kwok等[35]也發(fā)現(xiàn)在乳腺癌中FoxM1可以上調DNA損傷修復能力，從而誘導了對順鉑的化療抵抗。研究發(fā)現(xiàn)膠質細胞瘤中發(fā)現(xiàn)FoxM1能通過調節(jié)Rad51這一個DNA損傷修復基因來抑制膠質瘤細胞對替莫唑胺的敏感性[36]。張明杰等[37]在實驗中將正常膠質瘤細胞株和對卡氮芥耐藥的U251膠質瘤細胞株進行比較，檢測到非耐藥株對BCNU的敏感性是耐藥細胞株的13.4倍，耐藥細胞株中的FoxM1表達顯著高于非耐藥細胞株。提示FoxM1可能與膠質瘤細胞對卡氮芥耐藥機制有關。進一步通過RNA干擾技術下調FoxM1的表達水平，發(fā)現(xiàn)沉默F(xiàn)oxM1的蛋白表達水平后可在一定程度上逆轉膠質瘤細胞對卡氮芥的耐藥，說明 FoxM1參與了膠質瘤細胞對卡氮芥耐藥機制的調控。

綜上所述，F(xiàn)oxM1與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和遠處轉移及腫瘤治療密切相關，能通過調控細胞周期進程和影響細胞周期素作用來促進細胞增殖，從而促進腫瘤形成。在腫瘤細胞中FoxM1能通過上調MMPs和VEGF的表達來增強腫瘤侵襲和遠處轉移的能力，進而促進腫瘤進展。此外，F(xiàn)oxM1在腫瘤藥物的耐藥性方面也起到關鍵作用，它能通過促進DNA的修復來減低或停止DDR的進程，使得基因毒性藥物難以達到預期效果，引起機體對這類藥物的耐藥。對FoxM1的進一步研究能幫助我們尋找到腫瘤治療的新靶點，進而推動新的抗腫瘤藥物的發(fā)展和應用。

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廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生和計劃生育委員會科研課題(編號：Z2015380)

林靜(1984～)，女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：腫瘤內科。

R 730.23

A

1673-6575(2016)01-0072-04

10.11864/j.issn.1673.2016.01.25

2015-10-23

2015-12-21)

*通訊作者