袁程　許新華

443003　湖北省宜昌市，三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(袁程)；湖北省宜昌市中心人民醫(yī)院(許新華)

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·綜述與講座·

microRNA在鼻咽癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化中的作用

袁程許新華

443003湖北省宜昌市，三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(袁程)；湖北省宜昌市中心人民醫(yī)院(許新華)

【摘要】鼻咽癌是一種發(fā)病率較高的頭頸部惡性腫瘤,臨床治療上主要以放化療為主。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化是惡性腫瘤細(xì)胞獲得浸潤、遷移能力的重要機(jī)制,該過程中涉及多種microRNA的參與以及其他因子或基因信號(hào)通路的調(diào)控。本文就鼻咽癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中涉及microRNA參與機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】鼻咽腫瘤;上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化;microRNA

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-to-mesenchymal transition,EMT)是指多種類型的上皮極化細(xì)胞由于失去了細(xì)胞間的連接，獲得運(yùn)動(dòng)和侵襲能力，最終以間充質(zhì)為特征的復(fù)雜過程[1]。EMT涉及體內(nèi)多種細(xì)胞的分化以及組織、器官修復(fù)的過程，同時(shí)也可以導(dǎo)致組織纖維化，此外，EMT被認(rèn)為是腫瘤獲得轉(zhuǎn)移能力的一個(gè)重要過程，其發(fā)生機(jī)制可能涉及賦予腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲的特性、誘導(dǎo)干細(xì)胞的潛能、防止細(xì)胞衰老和凋亡等多方面，隨著近年來對(duì)EMT研究的不斷深入以及大量的研究結(jié)果證實(shí)，EMT已成為研究惡性腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移的世界性前沿課題[2]。MicroRNA(miRNAs)是一類進(jìn)化上高度保守的，具有20～24個(gè)左右核苷酸長度的，在基因表達(dá)調(diào)控過程中有重要作用的非編碼RNA[3,4]。20世紀(jì)90年代，通過對(duì)突變體線蟲的研究首次發(fā)現(xiàn)了miRNA[5]。此后的一些研究中發(fā)現(xiàn)，哺乳動(dòng)物大部分的miRNAs是由RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄的基因編碼，目前已知的近三分之一miRNAs嵌入在蛋白質(zhì)編碼基因的內(nèi)含子以及與宿主基因共轉(zhuǎn)錄，這些miRNAs能夠調(diào)控miRNAs和蛋白質(zhì)的表達(dá)[5,6]。隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，miRNAs能抑制靶基因表達(dá)，導(dǎo)致目標(biāo)蛋白表達(dá)水平降低，影響細(xì)胞增殖、分化和凋亡等過程，異常表達(dá)的miRNAs最終可以導(dǎo)致包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生[4]。

1鼻咽癌與上皮間質(zhì)化

1.1EMT在鼻咽癌中的作用EMT是多細(xì)胞動(dòng)物胚胎、慢性炎癥和纖維化形成的關(guān)鍵因素，已被證明是在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的主要機(jī)制[7]。鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，普遍認(rèn)為其發(fā)病與愛潑斯坦-EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)關(guān)系密切。EBV的病理生理機(jī)制以及分子介導(dǎo)關(guān)系尚處于研究階段，目前已知EBV的三種主要蛋白編碼基因分別為EBNA1、LMP1、LMP2,這些基因均編碼大量病毒核心小RNA (virus-encoded small RNAs，EBERs)以及miRNAs。

LMP1基因與NPC發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，并通過參與調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞(Cancer stem cells，CSCs)分子標(biāo)記的表達(dá)(CD44高表達(dá)、CD24低表達(dá))促進(jìn)NPC細(xì)胞EMT；Thiery[8]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的發(fā)生過程中，一個(gè)關(guān)鍵的上皮細(xì)胞粘附分子——鈣粘素(E-cadherin)的下調(diào)，是EMT的標(biāo)志性事件，后期研究進(jìn)一步證實(shí)NPC E-cadherin分子表達(dá)下調(diào)，具體機(jī)制可能與LMP1基因和表觀遺傳學(xué)的領(lǐng)域相關(guān)[9]。

對(duì)LMP2的研究發(fā)現(xiàn)，在mRNA水平有超過95%NPC樣本中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了LMP2A，在蛋白質(zhì)水平也達(dá)到了50%；與之相比的LMP1在mRNA水平以及蛋白質(zhì)水平分別為65%和35%[7]。Kong等[7]研究證實(shí)外源LMP2A表達(dá)上調(diào)可以增加NPC的侵襲、遷移能力，誘導(dǎo)EMT樣細(xì)胞標(biāo)志物的改變，并刺激干細(xì)胞側(cè)群和干細(xì)胞標(biāo)記物的表達(dá)。

1.2介導(dǎo) NPC 細(xì)胞發(fā)生 EMT 的相關(guān)因子

1.2.1E-cadherin:E-cadherin是一種細(xì)胞間粘附、連接的介質(zhì)，有相關(guān)研究證實(shí)E-cadherin通過調(diào)控多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑并影響基因的表達(dá)，E-cadherin介導(dǎo)的細(xì)胞粘附系統(tǒng)功能障礙在腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用[10,11]。在對(duì)大腸癌的研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT的過程中會(huì)伴隨著E-cadherin的丟失、細(xì)胞核β-cadherin的定位[12]。此外進(jìn)一步的研究中發(fā)現(xiàn)，EMT過程中E-cadherin基因出現(xiàn)了啟動(dòng)子甲基化、轉(zhuǎn)錄抑制、蛋白磷酸化和降解等一系列現(xiàn)象[13]。Wang等[14]在對(duì)NPC侵襲與轉(zhuǎn)移的研究中發(fā)現(xiàn)白介素-17A(IL-17A)通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶-2/-9(MMP-2/-9)的表達(dá)和EMT過程，促進(jìn)NPC的侵襲和轉(zhuǎn)移，在這一過程中伴隨著E-cadherin的表達(dá)下調(diào)?？傊珽-cadherin表達(dá)下調(diào)已被視為EMT的一個(gè)重要標(biāo)志[15]。

1.2.2轉(zhuǎn)錄因子:在腫瘤EMT過程中，涉及多種轉(zhuǎn)錄因子(transcription factor,TF)的參與，目前已有研究證實(shí)的主要為Twist1、Snail1、Snail2、Zeb1和Zeb2等，而這一系列參與EMT的TFs能直接或間接地導(dǎo)致E-cadherin表達(dá)水平下調(diào)[16]。多種TFs在EMT進(jìn)程中被證實(shí)能夠調(diào)控E-cadherin基因啟動(dòng)子序列以及組蛋白去乙?；痆17]。以Snail為例，Horikawa等[18]通過EBV LMP1在轉(zhuǎn)移性NPC中進(jìn)行誘導(dǎo)Snail和EMT的研究中發(fā)現(xiàn)，Snail在NPC中呈現(xiàn)過表達(dá)狀態(tài)，且這種過表達(dá)狀態(tài)與NPC的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)；隨后在NPC EMT的研究中證實(shí)了Snali與E-cadherin呈獨(dú)立的負(fù)相關(guān)性。Yu等[19]的研究中也證實(shí)了Snail2與E-cadherin的負(fù)相關(guān)性。

1.2.3轉(zhuǎn)化生長因子-β:生長因子(growth factor，GF)介導(dǎo)EMT的研究目前主要集中在轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)。TGF-β與EMT在腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展過程中緊密聯(lián)系，研究發(fā)現(xiàn)TGF-β在超過50%的NPC患者中表達(dá)下調(diào)，通過干預(yù)TGF-β信號(hào)以及抑制TGF-β受體激活PI3K/Akt通路，可進(jìn)一步促進(jìn)NPC細(xì)胞失控性生長、侵襲、轉(zhuǎn)移和EMT過程[20,21]。flotillin-2(flot2)是TGF-β信號(hào)中的主要分子，Zhao等[22]的研究發(fā)現(xiàn)通過抑制flot2可以導(dǎo)致E-cadherin表達(dá)上調(diào)以及β-cadherin蛋白的抑制，這一發(fā)現(xiàn)為通過抑制TGF-β治療NPC EMT提供了新的思路。

2與NPC EMT相關(guān)的miRNAs

EMT的機(jī)制涉及一整套精細(xì)轉(zhuǎn)錄因子、生長因子以及其他信號(hào)分子等調(diào)控，這些因素之間構(gòu)成了一個(gè)龐大的相互作用的網(wǎng)絡(luò)，通過miRNAs的作用，使這些信號(hào)能夠從多個(gè)傳感器信號(hào)近端接收并傳遞到微環(huán)境基因表達(dá)[23]。參與NPC EMT的miRNAs種類繁多，同時(shí)涉及其他基因和分子的參與或調(diào)控，目前研究較清楚的有miR-9、miR-155、miR-10b等。

2.1miR-9Song等[24]研究認(rèn)為，miR-9能夠促進(jìn)細(xì)胞遷移以及腫瘤的轉(zhuǎn)移，沉默miR-9的表達(dá)后，腫瘤的遷移和轉(zhuǎn)移受到抑制，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)miR-9可以作用于E-cadherin的3′-非翻譯區(qū)并使其表達(dá)下調(diào)。此外通過對(duì)食管癌的研究也證實(shí)了miR-9可以誘導(dǎo)EMT，使腫瘤細(xì)胞具有轉(zhuǎn)移能力。Gwak等[25]在對(duì)乳腺癌的研究中進(jìn)一步闡述了miR-9與EMT之間的相互作用。Lu等[26]通過對(duì)鼻咽癌患者血漿的研究，發(fā)現(xiàn)miR-9與鼻咽癌患者的轉(zhuǎn)移有相關(guān)性，并認(rèn)為miR-9可能成為預(yù)測鼻咽癌轉(zhuǎn)移的一個(gè)生物標(biāo)志物同時(shí)可以用于檢測腫瘤動(dòng)力學(xué)。另外Gao等[27]認(rèn)為，miR-9與EMT之間的相互作用是鼻咽癌轉(zhuǎn)移的重要原因，并通過進(jìn)一步研究其機(jī)制后發(fā)現(xiàn)，miR-9可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞中人類干擾素誘導(dǎo)基因和MHCC Ⅰ類分子的表達(dá)，這一發(fā)現(xiàn)將炎癥與腫瘤發(fā)生之間的聯(lián)系構(gòu)建了一個(gè)新的解釋。

2.2miR-155miR-155是一種多功能的miRNA，在人體內(nèi)調(diào)節(jié)多種生命活動(dòng)，涉及腫瘤、心血管疾病以及病毒感染性疾病的發(fā)生，而在EMT的過程中以往研究很少涉及miR-155的作用[28]。但是Dai等[28]認(rèn)為，miR-155可以作用于TCF4和AGTR1(已知與EMT關(guān)系密切的兩個(gè)基因)兩個(gè)基因。Du等[29]通過原位雜交技術(shù)觀測NPC腫瘤細(xì)胞與正常人的鼻咽部上皮細(xì)胞的miR-155，發(fā)現(xiàn)在NPC細(xì)胞中miR-155表達(dá)顯著增高，而且在與之相鄰的正常上皮細(xì)胞中，miR-155明顯低表達(dá)，通過進(jìn)一步研究后發(fā)現(xiàn)，NPC細(xì)胞中miR-155的高表達(dá)是受到LMP1、LMP2的誘導(dǎo)作用。張余琴[30]的研究進(jìn)一步驗(yàn)證了在NPC細(xì)胞株中miR-155對(duì)EMT的影響：采用qRT-PCR技術(shù)觀察到NPC細(xì)胞中miR-155的高表達(dá)以及上皮細(xì)胞標(biāo)志物E-cadherin、α-catenin的下調(diào)，間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物N-cadherin、vimentin的表達(dá)上調(diào)。

2.3miR-10bYe等[31]利用慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)，使大鼠的miR-10b水平增高，用以觀察大鼠腫瘤細(xì)胞侵襲能力，實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)miR-10b可以使腫瘤的侵襲能力增強(qiáng)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)這些腫瘤組織中有類似于CSCs特性的細(xì)胞存在，以及E-cadherin的下調(diào)。此外，Han等[32]的研究中發(fā)現(xiàn)miR-10b是TGF-β1的靶向分子，在TGF-β誘導(dǎo)EMT的乳腺癌細(xì)胞中miR-10b高表達(dá)，進(jìn)一步研究中發(fā)現(xiàn)對(duì)miR-10b抑制可以部分逆轉(zhuǎn)EMT。張配[33]在miR-10b調(diào)控EMT及其對(duì)NPC細(xì)胞侵襲和遷移能力影響的實(shí)驗(yàn)中，通過轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)miR-10b mimics轉(zhuǎn)染后能使HNE1細(xì)胞形態(tài)學(xué)上產(chǎn)生上皮樣變以及EMT相關(guān)標(biāo)記物(E-cadherin、vimentin、MMP-9)也出現(xiàn)相應(yīng)改變，而miR-10b inhibitors卻出現(xiàn)相反的情況，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)miR-10b表達(dá)增強(qiáng)可以使NPC細(xì)胞侵襲周圍組織的能力增強(qiáng)；抑制miR-10b的表達(dá)使NPC細(xì)胞侵襲能力降低。即miR-10b可以促進(jìn)NPC EMT，抑制miR-10b表達(dá)可以不同程度的逆轉(zhuǎn)EMT。

2.4其他miRNAs

2.4.1miR-156a:田允鴻[34]從西蘭花組織中提取出miR-156a并作用于NPC細(xì)胞株，發(fā)現(xiàn)miR-156a能與人交界粘連分子(junctional adhesion molecule-A,JAM-A)的mRNA結(jié)合，進(jìn)而抑制NPC細(xì)胞株的EMT過程和干細(xì)胞特性。

2.4.2miR-149:Luo等[35]采用MTT測定法發(fā)現(xiàn)miR-149可以調(diào)控NPC腫瘤組織的增殖，在隨后的傷口愈合實(shí)驗(yàn)中觀察到miR-149使NPC侵襲能力增強(qiáng)，另外miR-149與E-cadherin的表達(dá)也存在負(fù)相關(guān)性。

3EGF和PTEN基因?qū)iRNAs在EMT過程中的影響

3.1表皮生長因子表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)以及表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGF-R)之間信號(hào)通路的平衡狀態(tài)維持著細(xì)胞生長、增殖以及分化等重要的生理活動(dòng)，且目前已被證實(shí)與人類多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有相關(guān)性，當(dāng)EGF-R被激活后調(diào)節(jié)正常和惡性上皮細(xì)胞EMT相關(guān)的侵襲和遷移，采用單克隆抗體或酪氨酸激酶抑制劑阻斷EGF-R后，可以阻滯EMT進(jìn)而抑制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[36]。

Kao等[37]認(rèn)為EGF可以下調(diào)miR-30的表達(dá)，通過對(duì)EGF的3'非翻譯區(qū)突變分析后發(fā)現(xiàn)EGF是miR-30的直接靶向分子，過表達(dá)的miR-30可以促進(jìn)EMT表型以及腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。2012年何威[38]通過EGF成功誘導(dǎo)了NPC EMT，通過測定后發(fā)現(xiàn)有8種miRNAs上調(diào)以及4種miRNAs下調(diào)，并認(rèn)為EGF在誘導(dǎo)NPC EMT過程中，與miRNAs之間形成了一個(gè)復(fù)雜而龐大的網(wǎng)絡(luò)，其中EGF對(duì)miRNAs的調(diào)控具有關(guān)鍵性作用。

3.2PTEN基因人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten,PTEN)是經(jīng)典的腫瘤抑制基因，該基因編碼的蛋白質(zhì)是具有403個(gè)氨基酸的多功能蛋白，具有脂質(zhì)磷酸酶和蛋白磷酸酶的活性[39]。在一項(xiàng)對(duì)肝纖維化的研究中發(fā)現(xiàn)，miR-21是調(diào)節(jié)EMT與PTEN/AKt信號(hào)通路的關(guān)鍵分子[40]。通過對(duì)耐藥膠質(zhì)瘤細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，miR-221與EMT之間會(huì)受到PTEN的調(diào)控，在具體試驗(yàn)中表現(xiàn)為藥物敏感腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)PTEN過表達(dá)，在vimentin、p-Akt and MRP1顯著下調(diào)同時(shí)E-cadherin明顯上調(diào)[41]。

Cai等[42]對(duì)NPC與EBV進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)在NPC細(xì)胞中高度表達(dá)EBV-miR-BART7-3p，而這與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期正相關(guān)，針對(duì)EBV-miR-BART7-3p的主要抑癌基因PTEN，通過人為調(diào)節(jié)PI3K/Akt/GSK-3β信號(hào)通路能夠使Snail、β-catenin高表達(dá)以及在細(xì)胞核中積累，這一過程促進(jìn)了EMT。此外該研究還指出敲除PTEN可能擬表型EBV-miR-BART7-3p效果，而PTEN表達(dá)則導(dǎo)致表型的逆轉(zhuǎn)，這一研究發(fā)現(xiàn)可能使EBV-miR-BART7-3p成為一個(gè)潛在的生物標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)。

miRNAs是近些年來興起的研究熱點(diǎn)，其種類繁多，與多種疾病具有相關(guān)性，對(duì)于轉(zhuǎn)移性腫瘤尤其是針對(duì)EMT的可逆性過程研究取得了很多進(jìn)展[43]。由于miRNAs與EMT是一個(gè)龐大的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，又涉及到其他信號(hào)途徑的影響和腫瘤抑制基因的調(diào)控，而這之間的相互促進(jìn)、相互制約的復(fù)雜機(jī)制尚未闡明，很多實(shí)驗(yàn)中通過對(duì)miRNAs直接或間接的上調(diào)或下調(diào)還不能完全逆轉(zhuǎn)EMT。隨著對(duì)NPC EMT與miRNAs的相關(guān)性研究的深入，將為NPC的診斷、預(yù)后以及轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的判斷開辟一個(gè)新的途徑，甚至可以衍生出相關(guān)的潛在生物學(xué)標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，這為NPC的研究以及臨床治療提供新的希望。

參考文獻(xiàn)

1Cicchini C,Amicone L,Alonzi T,et al.Molecular mechanisms controlling the phenotype and the EMT/MET dynamics of hepatocyte.Liver international:official journal of the International Association for the Study of the Liver,2015,35:302-310.

2Thiery JP,Acloque H,Huang RY,et al.Epithelial-mesenchymal transitions in development and disease.Cell,2009,139: 871-890.

3Ebert MS,Sharp PA.Roles for microRNAs in conferring robustness to biological processes.Cell,2012,149: 515-524.

4Lujambio A,Lowe SW.The microcosmos of cancer.Nature,2012,482: 347-355.

5Mendell JT,Olson EN.MicroRNAs in stress signaling and human disease.Cell,2012,148: 1172-1187.

6Kim YK,Kim VN.Processing of intronic microRNAs.The EMBO journal,2007,26:775-783.

7Kong QL,Hu LJ,Cao JY,et al.Epstein-Barr virus-encoded LMP2A induces an epithelial-mesenchymal transition and increases the number of side population stem-like cancer cells in nasopharyngeal carcinoma.PLoS Pathogens,2010,6:e1000940.

8Thiery JP.Epithelial-mesenchymal transitions in tumour progression.Nature reviews Cancer,2002,2:442-454.

9Yoshizaki T,Kondo S,Wakisaka N,et al.Pathogenic role of Epstein-Barr virus latent membrane protein-1 in the development of nasopharyngeal carcinoma.Cancer letters,2013,337:1-7.

10Du W,Liu X,Fan G,et al.From cell membrane to the nucleus: an emerging role of E-cadherin in gene transcriptional regulation.Journal of cellular and molecular medicine,2014,18:1712-1719.

11Nagathihalli NS,Merchant NB.Src-mediated regulation of E-cadherin and EMT in pancreatic cancer.Frontiers in bioscience (Landmark edition),2012,17:2059-2069.

12Tiwari N,Gheldof A,Tatari M,et al.EMT as the ultimate survival mechanism of cancer cells.Seminars in cancer biology,2012,22: 194-207.

13Tsai JH,Yang J.Epithelial-mesenchymal plasticity in carcinoma metastasis.Genes & development,2013,27: 2192-2206.

14Wang L,Ma R,Kang Z,et al.Effect of IL-17A on the migration and invasion of NPC cells and related mechanisms.PloS One,2014,9:e108060.

15Lin Y,Dong C,Zhou BP.Epigenetic regulation of EMT: the Snail story.Current pharmaceutical design,2014,20:1698-1705.

16Tania M,Khan MA,Fu J.Epithelial to mesenchymal transition inducing transcription factors and metastatic cancer.Tumour biology : the journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine,2014,35:7335-7342.

17Garg M.Epithelial-mesenchymal transition-activating transcription factors-multifunctional regulators in cancer.World journal of stem cells,2013,5:188-195.

18Horikawa T,Yoshizaki T,Kondo S,et al.Epstein-Barr Virus latent membrane protein 1 induces Snail and epithelial-mesenchymal transition in metastatic nasopharyngeal carcinoma.British journal of cancer,2011,104:1160-1167.

19Yu C,Chen L,Yie L,et al.Targeting FoxM1 inhibits proliferation,invasion and migration of nasopharyngeal carcinoma through the epithelialto-mesenchymal transition pathway.Oncology reports,2015,33:2402-2410.

20Morrison CD,Parvani JG,Schiemamnn WP.The relevance of the TGF-beta Paradox to EMT-MET programs.Cancer letters,2013,341:30-40.

21Lyu X,Fang W,Cai L,et al.TGFbetaR2 is a major target of miR-93 in nasopharyngeal carcinoma aggressiveness.Molecular cancer,2014,13:51.

22Zhao L,Lin L,Pan C,et al.Flotillin-2 promotes nasopharyngeal carcinoma metastasis and is necessary for the epithelial-mesenchymal transition induced by transforming growth factor-beta.Oncotarget,2015,6:9781-9793.

23Ansieau S,Collin G,Hill L.EMT or EMT-Promoting Transcription Factors, Where to Focus the Light.Frontiers in oncology,2014,4:353.

24Song Y,Li J,Zhu Y,et al.MicroRNA-9 promotes tumor metastasis via repressing E-cadherin in esophageal squamous cell carcinoma.Oncotarget,2014,5:11669-11680.

25Gwak JM,Kim HJ,Kim EJ,et al.MicroRNA-9 is associated with epithelial-mesenchymal transition, breast cancer stem cell phenotype,and tumor progression in breast cancer.Breast cancer research and treatment,2014,147: 39-49.

26Lu J,Xu X,Liu X,et al.Predictive value of miR-9 as a potential biomarker for nasopharyngeal carcinoma metastasis.British journal of cancer,2014,110: 392-398.

27Gao F,Zhap ZL,Zhao WT,et al.miR-9 modulates the expression of interferon-regulated genes and MHC class I molecules in human nasopharyngeal carcinoma cells.Biochemical and biophysical research communications,2013,431:610-616.

28Dai W,Zhao J,Tang N,et al.MicroRNA-155 attenuates activation of hepatic stellate cell by simultaneously preventing EMT process and ERK1 signalling pathway.Liver international:official journal of the International Association for the Study of the Liver,2015,35:1234-1243.

29Du ZM,Hu LF,Wang HY,et al.Upregulation of MiR-155 in nasopharyngeal carcinoma is partly driven by LMP1 and LMP2A and downregulates a negative prognostic marker JMJD1A.PLoS One,2011,6:e19137.

30張余琴.鼻咽癌中miR-155功能的初探.南方醫(yī)科大學(xué),2012.

31Ye P,Wang T,Liu WH,et al.Enhancing HOTAIR/MiR-10b drive liver normal stem cells to arise malignant transformation tendency through inducing epithelial-mesenchymal transitions.Rejuvenation research,2015,18:332-340.

32Han X,Yan S,Weijie Z,et al.Critical role of miR-10b in transforming growth factor-beta1-induced epithelial-mesenchymal transition in breast cancer.Cancer gene therapy,2014,21: 60-67.

33張配.microRNA調(diào)控上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的機(jī)制及其對(duì)鼻咽癌細(xì)胞侵襲和遷移的影響.蚌埠醫(yī)學(xué)院,2014.

34田允鴻.miR156a通過JAM-A蛋白抑制鼻咽癌細(xì)胞株上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化,南方醫(yī)科大學(xué),2014.

35Luo Z,Zhang L,Li Z,et al.miR-149 promotes epithelial-mesenchymal transition and invasion in nasopharyngeal carcinoma cells.Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban,2011,36:604-609.

36Almoustafa AE,Achkhar A,Yasmeen A.EGF-receptor signaling and epithelial-mesenchymal transition in human carcinomas.Frontiers in bioscience (Scholar edition),2012,4:671-84.

37Kao CJ,Martninez A,Shi XB,et al.miR-30 as a tumor suppressor connects EGF/Src signal to ERG and EMT.Oncogene,2014,33: 2495-2503.

38何威.生長因子誘導(dǎo)的鼻咽癌細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)換過程中的mRNA-microRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò).中南大學(xué),2012.

39Milella M,Falcone I,Conciatori F,et al.PTEN: Multiple Functions in Human Malignant Tumors.Frontiers in oncology, 2015, 5:24.

40Liu Z,Wang J,Guo C,et al.microRNA-21 mediates epithelial-mesenchymal transition of human hepatocytes via PTEN/Akt pathway.Biomedicine pharmacotherapy Biomedecine pharmacotherapie,2015,69:24-28.

41Xie Q,Huang Z,Yan Y,et al.miR-221 mediates epithelial-mesenchymal transition-related gene expressions via regulation of PTEN/Akt signaling in drug-resistant glioma cells.Nan fang yi ke da xue xue bao = Journal of Southern Medical University,2014,34:218-222.

42Cai LM,Lyu XM,Luo WR,et al.EBV-miR-BART7-3p promotes the EMT and metastasis of nasopharyngeal carcinoma cells by suppressing the tumor suppressor PTEN.Oncogene,2015,34:2156-2166.

43Diaz-Lopez A,Moreno-Bueno G,Cano A.Role of microRNA in epithelial to mesenchymal transition and metastasis and clinical perspectives.Cancer management and research,2014,6:205-216.

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.11.033

通訊作者:許新華,443002湖北省宜昌市中心人民醫(yī)院；

【中圖分類號(hào)】R739.6

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-7386(2016)11-1704-04

(收稿日期：2015-10-21)

項(xiàng)目來源：湖北省自然科學(xué)基金計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：2011CDB330，2014CFB312)；湖北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題(編號(hào)：JX4B52)

E-mail:xuxinhua@medmail.com.cn