衛(wèi)佳麗，鄧述愷

（1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)一科，四川 瀘州 646000）

姜黃素抗腫瘤機(jī)制的研究進(jìn)展

衛(wèi)佳麗1，鄧述愷2

（1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)一科，四川 瀘州 646000）

姜黃素具有抗氧化、抗炎、抗凝、降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化等主要作用，而其主要的抗癌作用現(xiàn)已被廣泛的研究，主要從調(diào)控腫瘤細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤凋亡、抑制侵襲、轉(zhuǎn)移和逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥并提高腫瘤對(duì)化療的敏感性等幾方面起作用。并且其毒副作用小，安全性高，儼然成為具有治療前景的抗癌藥物。

姜黃素；腫瘤；綜述

姜黃素(curcumin)具有抗氧化、抗炎、抗凝、降脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗風(fēng)濕、抗衰老、消除自由基及抗癌等廣泛的藥理作用。近幾年的研究認(rèn)為姜黃素對(duì)多種惡性腫瘤都具有一定的抑制作用，現(xiàn)將近幾年的姜黃素抗腫瘤的研究進(jìn)展總結(jié)如下：

1 調(diào)控細(xì)胞周期

1.1 阻滯細(xì)胞于S期 蔣金等[1]發(fā)現(xiàn)姜黃素可以使S期的非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞呈時(shí)間-劑量依賴性增加，逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)和蛋白印跡法(Western blot)顯示p53和p21表達(dá)上調(diào)，增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)和真核起始因子4E(eIF4E)表達(dá)下調(diào)。姜黃素通過(guò)減少eIF4E下調(diào)細(xì)胞內(nèi)的翻譯過(guò)程，使細(xì)胞增殖所需的蛋白原料處于“先天不足”。因此，姜黃素可能是通過(guò)p53/p21/PCNA/eIF4E通路作用于S期關(guān)卡點(diǎn)使腫瘤細(xì)胞阻滯于S期。此外，姜黃素以時(shí)間-劑量依賴性的方式將急性單核細(xì)胞性白血病SHI-1細(xì)胞阻滯于S期，其機(jī)制可能是姜黃素阻斷了絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路[2]，MAPK通路參與生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的調(diào)控，在細(xì)胞增殖中起著重要的作用。Debata等[3]發(fā)現(xiàn)姜黃素通過(guò)恢復(fù)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤易感因子(Rb)的活性抑制細(xì)胞周期蛋白D1(cyclinD1)，使腎癌786-O細(xì)胞阻斷于S期，能減少舒尼替尼的用量以及其導(dǎo)致的副作用。

1.2 阻滯細(xì)胞于G2/M期 姜黃素處理后人甲狀腺乳頭狀癌BCPAP細(xì)胞受阻于G2/M期，其細(xì)胞周期檢控點(diǎn)激酶2(Chk2)、細(xì)胞分裂周期蛋白25同源蛋白c(Cdc25c)、細(xì)胞周期蛋白(Cdc2)、共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張突變蛋白(ATM)以及ATM and Rad-3相關(guān)蛋白(ATR)的磷酸化水平明顯上調(diào)[4]。DNA的損傷引起ATM及ATR激酶上調(diào)導(dǎo)致Chk2對(duì)Cdc25c的磷酸化水平增強(qiáng)，進(jìn)而抑制Cdc25c的活性，同時(shí)使細(xì)胞跨過(guò)G2-M期關(guān)卡點(diǎn)的關(guān)鍵蛋白Cdc2磷酸化而失去活性。因此，姜黃素可能是通過(guò)對(duì)DNA損傷/ATR/ATM/ Chk2/Cdc25c/Cdc2通路作用于腫瘤細(xì)胞通過(guò)G2晚期關(guān)卡點(diǎn)，阻滯腫瘤細(xì)胞進(jìn)入M期。在宮頸癌細(xì)胞HeLa和結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116中，姜黃素也能通過(guò)誘導(dǎo)DNA的雙鏈結(jié)構(gòu)的損傷，阻斷DNA的修復(fù)通路，將細(xì)胞阻滯于G2/M期[5]。研究發(fā)現(xiàn)姜黃素能通過(guò)抑制s期激酶相關(guān)蛋白2(Skp2)的表達(dá)使神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞阻滯于G2/M期[6]。

2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡

2.1 下調(diào)Bcl-2/Bax的比率 在細(xì)胞凋亡中，BCL-2家族調(diào)控著線粒體的完整性和半胱天冬酶(Caspase)的激活。主要分為抗凋亡蛋白(Bcl-2、Bcl-xl等)和促凋亡蛋白(Bax、Bak等)[7]。細(xì)胞中BclL-2/Bax的比率扮演著細(xì)胞凋亡的“分子開(kāi)關(guān)”的作用，姜黃素能抑制結(jié)腸癌RKO細(xì)胞磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3-K/Akt)和有絲分裂原活化蛋白激酶通路(MEK/ ERK)信號(hào)通路的活化，下調(diào)Bcl-2/bax的比率，激活Caspase家族，抑制人結(jié)腸癌RKO細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡[8]。姜黃素通過(guò)下調(diào)Bcl-2/Bax的比率，改變凋亡相關(guān)蛋白的平衡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。在膽囊癌GBC-SD細(xì)胞中，姜黃素下調(diào)Bcl-2/Bax的比率，降低了線粒體的膜電位，激活Caspase促凋亡蛋白，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的凋亡[9]。另外，姜黃素聯(lián)合絲裂霉素C (MMC)處理乳腺癌MCF-7細(xì)胞后，能協(xié)同降低Bcl-2/ Bax的比率誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；同時(shí)姜黃素還能降低MMC所致的副作用，提高抗癌的療效[10]。

2.2 調(diào)節(jié)神經(jīng)酰胺的生成和聚集 神經(jīng)酰胺(ceramide)有兩種途徑：一種是從頭合成，另一種是鞘磷脂酶對(duì)鞘磷脂的水解生成[11]。研究證明神經(jīng)酰胺的生成和聚集是姜黃素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。在細(xì)胞凋亡途徑中，當(dāng)外源性凋亡途徑激活時(shí)，質(zhì)膜上的神經(jīng)酰胺促進(jìn)了死亡受體的聚集，進(jìn)而級(jí)聯(lián)激活Caspase-8、Caspase-3；而在線粒體凋亡途徑中，神經(jīng)酰胺能在線粒體外膜上形成通道，使細(xì)胞色素C等小分子從線粒體釋放到胞漿。胞漿中的細(xì)胞色素C引發(fā)凋亡小體生成，激活Caspase-9，繼而激活細(xì)胞凋亡的“執(zhí)行者”-Caspase-3。在人白血病細(xì)胞HL-60細(xì)胞中，姜黃素直接上調(diào)神經(jīng)酰胺的水平，并且通過(guò)激活中性鞘磷脂酶(nSMase)、抑制鞘磷脂合酶(SMS)調(diào)節(jié)這兩個(gè)鞘磷脂循環(huán)關(guān)鍵酶的活性，間接上調(diào)神經(jīng)酰胺的水平；使神經(jīng)酰胺大量的累積，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[12]。Shakor等[13]研究發(fā)現(xiàn)早期的神經(jīng)酰胺的生成與姜黃素激活nSMase活性有關(guān)，而晚期的生成與姜黃素抑制了SMS的活性有關(guān)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)姜黃素抑制SMS和葡糖神經(jīng)酰胺合酶(GCS)的活性，逆轉(zhuǎn)HL-60/耐長(zhǎng)春新堿的白血病細(xì)胞(VCR)的耐藥提高其敏感性。姜黃素通過(guò)活性氧(ROS)依賴的方式促進(jìn)神經(jīng)酰胺的生成并激活前列腺凋亡反應(yīng)蛋白(Par-4)，促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的自我吞噬[14]。

2.3 調(diào)控miR-215與miR-192的水平 微小RNA(miRNAs)是一類具有調(diào)控功能的非編碼RNA，成熟的miRNA通過(guò)與靶基因mRNA的結(jié)合促進(jìn)mRNA的降解，影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后。其中較為重要的是miR-192和miR-215，通常在腎臟和胃腸道中顯著表達(dá)，但在癌癥中往往呈低表達(dá)狀態(tài)[15-16]。Ye等[17]發(fā)現(xiàn)：姜黃素通過(guò)上調(diào)A549、H460和A427細(xì)胞中的miR-215和miR-192，促進(jìn)p53的表達(dá)同時(shí)抑制XIAP (伴X染色的細(xì)胞凋亡抑制劑)的活性，促進(jìn)caspase-3的活化和PARP的裂解，阻滯細(xì)胞周期并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Jin等[18]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素上調(diào)miR-192-5p導(dǎo)致PI3-K/Akt信號(hào)通路抑制，誘導(dǎo)A549細(xì)胞凋亡，而抗miR-192-5p表達(dá)的藥物能消除姜黃素的抗凋亡作用。因此，miR-192-5p和miR-215可能是姜黃素誘導(dǎo)凋亡的一個(gè)作用靶點(diǎn)。

3 抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲

3.1 抑制PKCα依賴的MMP-9的激活 腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的重要特征，而基底膜的破壞在其中扮演著一個(gè)關(guān)鍵的“角色”。基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)能降解基底膜的主要組成成分——Ⅳ型膠原，使基底膜破壞。在MCF-7細(xì)胞中，姜黃素通過(guò)抑制PKCα/MAPK信號(hào)通路下調(diào)NF-κB和AP-1，導(dǎo)致MMP-9的表達(dá)下調(diào)和活性減弱，從而抑制細(xì)胞的侵襲性[19]。此外，F(xiàn)an等[20]研究發(fā)現(xiàn)MMP-9的活化需要NADPH氧化酶催化亞基gp91phox(Nox-2)的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄激活因子-2(ATF-2)的磷酸化。姜黃素以劑量依賴的方式降低PKCα和Nox-2的表達(dá)，導(dǎo)致ROS的生成減少，下調(diào)ATF-2的磷酸化水平，最終減少M(fèi)MP-9的產(chǎn)生及分泌，因此，姜黃素可能通過(guò)PKC α/Nox-2/ROS/ATF-2/MMP-9通路抑制A549細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

3.2衰減GLUT1/MT1-MMP/MMP2通路 惡性細(xì)胞的增殖與侵襲是一個(gè)高度耗能的過(guò)程，正常細(xì)胞的能量主要來(lái)自有氧循環(huán)，而腫瘤細(xì)胞更多的是依賴于糖酵解。腫瘤中高表達(dá)的GLUT1促進(jìn)糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和利用，為腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移提供能量；而MMP-2能降解IV型膠原，促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。MMP-2的活化依賴于膜型基質(zhì)金屬蛋白酶(MT1-MMP)[21]。在喉癌Hep-2細(xì)胞中，上調(diào)的GLUT1促進(jìn)MT1-MMP和MMP-2的表達(dá)。在pcDNA3.1-GLUT1轉(zhuǎn)染的A549細(xì)胞，GLUT過(guò)表達(dá)使MT1-MMP和MMP-2的表達(dá)水平明顯上調(diào)，而姜黃素以濃度依賴的方式減少A549細(xì)胞中的GLUT1，下調(diào)MT1-MMP和MMP-2的表達(dá)，抑制A549的侵襲和轉(zhuǎn)移[22]。綜上所述，姜黃素抗腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的機(jī)制可能涉及到減弱GLUT1/MT1-MMP/MMP2通路。

3.3 下調(diào)Rho GTP酶家族 Rho GTP酶家族主要參與細(xì)胞與基質(zhì)粘附和細(xì)胞骨架重組以及細(xì)胞形態(tài)改變的調(diào)控，促進(jìn)細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移。多種惡性腫瘤中Rho GTP酶家族呈高表達(dá)狀態(tài)，其中RhoA、Rac1和Cdc42是該家族中關(guān)鍵的成員。徐煒等[23]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)姜黃素以劑量依賴的方式抑制RhoA、Rac1和Cdc42蛋白的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，同時(shí)改變A549細(xì)胞內(nèi)的微絲結(jié)構(gòu)和分布，降低細(xì)胞動(dòng)力，抑制細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。Chen等[24]的研究中，姜黃素通過(guò)抑制肺癌801D細(xì)胞中Rac1的表達(dá)，下調(diào)Rac1介導(dǎo)的MMP-2和MMP-9的表達(dá)和抑制肌動(dòng)蛋白的聚合與細(xì)胞骨架的重排以及抑制表皮生長(zhǎng)因子(EGF)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β1)而降低801D細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

4 逆轉(zhuǎn)細(xì)胞的多重耐藥，提高放化療的敏感性

4.1 抑制p-gp的表達(dá)和活性 p-糖蛋白(p-gp)類似一個(gè)“藥物泵”，它將已進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的藥物泵到細(xì)胞外，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的有效濃度降低，從而使得細(xì)胞耐藥，而這個(gè)過(guò)程是一個(gè)耗能的過(guò)程，需要消耗細(xì)胞產(chǎn)生的ATP，主要來(lái)源于線粒體的作用。姜黃素能抑制腫瘤細(xì)胞的P-gp的表達(dá)，并且降低線粒體的膜電位，使P-gp的功能缺失，增加細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性[25]。在長(zhǎng)春新堿耐藥的結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-8/VCR中,也證實(shí)了姜黃素能抑制p-gp的表達(dá)，從而提高結(jié)腸癌細(xì)胞對(duì)長(zhǎng)春新堿、順鉑和5-氟尿嘧啶的敏感性[26]。在原位單程結(jié)腸灌注實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)過(guò)姜黃素預(yù)處理的結(jié)腸癌小鼠對(duì)伊立替康的滲透性更高，伊立替康的生物利用度更高，Western blot檢測(cè)出結(jié)腸癌的P-gp的表達(dá)明顯減少，由此可知姜黃素抑制了結(jié)腸癌細(xì)胞的P-gp的表達(dá)，減弱藥物泵出的能力，提高伊立替康的抗癌療效[27]。

4.2 抑制FA/BRCA通路 DNA交聯(lián)后能阻止DNA復(fù)制，一些化療藥物的主要機(jī)制就是引起DNA的交聯(lián)，如順鉑等，而DNA交聯(lián)損傷修復(fù)通路FA/ BRCA(fanconi anemia/BRCA)的激活能導(dǎo)致腫瘤對(duì)這類藥物的耐藥。姜黃素通過(guò)抑制FA/BRCA通路激活過(guò)程中的關(guān)鍵事件(FANCD2)單泛素化逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥。Chen等[28]的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)A549/DDP細(xì)胞(順鉑耐藥肺癌細(xì)胞)較DDP敏感細(xì)胞的FANCD2單泛素化明顯增強(qiáng)，而姜黃素作用于A549/DDP細(xì)胞后，F(xiàn)ANCD2的單泛素化程度以劑量依賴的方式減少，肺癌A549細(xì)胞的耐藥性得到逆轉(zhuǎn)。在多發(fā)性骨髓瘤MOLP-2細(xì)胞系中，姜黃素能下調(diào)FANCD2單泛素化的表達(dá)，增加細(xì)胞內(nèi)的美法侖的濃度，提高美法侖阻滯細(xì)胞周期的能力，逆轉(zhuǎn)耐藥[29]。

4.3 促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1)的退化 HIF-1由HIF1-α和HIF-1β組成，而HIF-1α是決定其活性的結(jié)構(gòu)，在常氧的條件下，HIF-1α能迅速退化，而低氧條件下，HIF-1α大量累積導(dǎo)致多種與細(xì)胞生長(zhǎng)、新陳代謝、血管生成等有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子的激活。研究證實(shí)低氧誘導(dǎo)的HIF-1α導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)放療和化療耐藥[30]。Ye等[31]研究發(fā)現(xiàn)A549/DDP細(xì)胞中HIF-α過(guò)度表達(dá)，敲除HIF-α后能提高DDP敏感性，而DDP敏感細(xì)胞轉(zhuǎn)染HIF-α后對(duì)DDP耐藥。姜黃素能通過(guò)抑制HIF-1α的表達(dá)及其活性逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性。在以納米材料為載體的實(shí)驗(yàn)中，姜黃素能明顯抑制HIF-1α的表達(dá)，降低HIF-1α的mRNA和蛋白質(zhì)的水平，逆轉(zhuǎn)多柔比星耐藥，提高其抗癌療效[32]。

5 展望

姜黃素因其廣泛的藥理作用，在中國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中被廣泛應(yīng)用；而在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，姜黃素儼然成為研究的熱點(diǎn)。因其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤增殖、侵襲轉(zhuǎn)移的抗癌作用和逆轉(zhuǎn)耐藥性，且毒副作用小、安全性高，因此姜黃素是一種具有前景的抗癌藥物，但其抗癌作用的更具體的機(jī)制需進(jìn)一步研究。

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A

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10.3969/j.issn.1003-6350.2016.17.025

2015-12-04)

鄧述愷。E-mail：dsk lan@163.com