姚文　李興芳　張文麗　王磊

抗結(jié)核藥物性肝損傷的研究進(jìn)展

姚文李興芳張文麗王磊

抗結(jié)核藥物性肝損傷（ADLI)是結(jié)核病治療過程中最常見的不良反應(yīng)之一，危害性大，是我國藥物性肝損傷（DILI）的常見類型之一。輕者表現(xiàn)為一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，重者可致肝衰竭，甚至危及生命，部分患者不得不停止抗結(jié)核治療。目前，國內(nèi)外尚缺乏統(tǒng)一的抗結(jié)核藥所致DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)及處理方法，本文就抗結(jié)核藥所致肝損害的發(fā)生機(jī)制、影響因素及防治進(jìn)展做一綜述。

結(jié)核；藥物性肝損傷；防治

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，衛(wèi)生醫(yī)療水平提高，我國已成為世界第二位結(jié)核病高負(fù)擔(dān)的國家。據(jù)估計，我國擁有近5.5億的結(jié)核感染人群，每年新發(fā)肺結(jié)核患者100萬例，新發(fā)耐多藥肺結(jié)核患者10萬例［1］。在抗結(jié)核治療過程中，由于用藥時間較長，藥物劑量大以及藥物特性等原因，可能會出現(xiàn)各種不同程度的不良反應(yīng)，抗結(jié)核藥物性肝損傷（anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ADLI)是結(jié)核病治療過程中最常見的不良反應(yīng)之一［1］。抗結(jié)核藥物有異煙肼（INH）、利福平（RFP）、丙硫異煙胺（Th1321）、乙硫異煙胺（Th1314）、對氨基水楊酸鈉（PAS）、吡嗪酰胺（PZA）和氨硫脲（TB）等。它們均具有肝毒性，且三者聯(lián)用會增加肝損傷的程度。

1　DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］

藥物性肝損傷（drug induced liver injury，DILI）是指藥物和/或化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物經(jīng)呼吸道、消化道和靜脈等進(jìn)入人體導(dǎo)致肝臟損傷?；颊哂锌诜螕p傷藥物史，用藥前肝功能正常，用藥1～8周后出現(xiàn)消化道癥狀、體征或黃疸及過敏表現(xiàn)，檢查肝功能異常。2011年國際嚴(yán)重不良反應(yīng)協(xié)會定義DILI的臨床生化標(biāo)準(zhǔn)，符合以下任何一項診斷標(biāo)準(zhǔn)：①血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）≥5倍正常上限（upper limits of normal，ULN）；②堿性磷酸酶（ALP）≥2倍ULN，特別伴有5'核苷酸酶或R-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高，但無骨病者；③ALT≥3倍ULN，同時總膽紅素≥2倍ULN。

2　抗結(jié)核藥物所致DILI的發(fā)病機(jī)制

肝是藥物清除、生物轉(zhuǎn)化和分泌的主要場所。肝通過多種機(jī)制適應(yīng)低水平的肝毒性。當(dāng)藥物代謝過程中，代謝產(chǎn)物超過肝臟能安全排泄的速率從而引起肝損傷。還包括藥物本身的毒性、免疫過敏機(jī)制、代謝過程中由肝實質(zhì)攝取、經(jīng)膽鹽、有機(jī)陰離子的轉(zhuǎn)運(yùn)和排出異常等方面。大多數(shù)DILI為不可預(yù)測的特異質(zhì)反應(yīng)，無明顯藥物-劑量關(guān)系，可分為代謝特異質(zhì)和氧化應(yīng)激機(jī)制等方面。

2.1代謝特異質(zhì)發(fā)生機(jī)制研究認(rèn)為，ADLI是藥物毒性代謝產(chǎn)物蓄積及其解毒過程失衡的結(jié)果［3］，部分病例也可由個體對藥物的超敏所致。細(xì)胞色素P450 （CYP450）和谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GST）家族作為體內(nèi)重要的Ⅰ、Ⅱ相代謝酶，進(jìn)入人體的藥物40%～70%是由Ⅱ相代謝酶代謝清除，它在藥物代謝和解毒過程中發(fā)揮重要作用。GST可以催化谷胱甘肽與藥物的代謝產(chǎn)物結(jié)合，消除細(xì)胞內(nèi)自由基，減輕藥物的肝細(xì)胞毒性。GST存在多種組織特異性表達(dá)同工酶，其中GST M1和GSTT1基因位點(diǎn)具有多態(tài)性，當(dāng)發(fā)生基因純合子缺失突變時，可使GST活性喪失，使藥物誘導(dǎo)的肝細(xì)胞毒性易感性發(fā)生變化，增加抗結(jié)核藥物所致肝損害［4］。另一研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞色素P450 IAI（CYPIAI）和谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶PI（GSTPI）基因多態(tài)性與ADLI的發(fā)生有關(guān)［5］。GSTPI基因Ⅱe105Val位點(diǎn)攜帶突變純合子GG基因型的患者是發(fā)生ADLI的高危人群。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）催化葡萄糖醛酸化反應(yīng)，根據(jù)cDNA序列的相似性，UGT分為UGT1A和UGT2B，UGT1A家族中UGT1A6、UGT1A7基因多態(tài)性和UGT2B家族中的UGT2B7的基因多態(tài)性與抗結(jié)核藥物性肝損傷的發(fā)生有關(guān)［6］。N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶2 （NAT2）在肝臟中參與包括INH、RFP在內(nèi)的一線抗結(jié)核藥物的代謝。NAT2的編碼基因位于第8對染色體的短臂2區(qū)2帶，該基因多態(tài)性與NAT2酶活性密切相關(guān)［7］。NAT2乙酰化基因型與抗結(jié)核藥物性肝損傷密切相關(guān)，而慢乙酰化基因型患者更易發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損傷。同時具有NAT2慢乙?；蛐图癎STM1缺失基因型的患者發(fā)生抗結(jié)核藥物肝損傷的風(fēng)險增高［7］。

2.2氧化應(yīng)激機(jī)制氧化應(yīng)激可通過多種途徑引起肝損傷，而肝細(xì)胞線粒體既是肝內(nèi)活性氧的主要來源，也是氧化應(yīng)激攻擊的主要細(xì)胞器之一，線粒體受損必將進(jìn)一步促進(jìn)肝損傷。大量實驗和臨床觀察結(jié)果表明，抗結(jié)核藥物所致DILI存在氧化應(yīng)激機(jī)制，NAT2、姜黃素和水飛薊素對INH、RFP所致DILI具有保護(hù)作用［8］。

3　抗結(jié)核藥物及其肝毒性

3.1INHINH引起的DILI僅限于特定人群，具有劑量依賴性，臨床表現(xiàn)可以無皮疹或嗜酸粒細(xì)胞增多等，不僅僅表現(xiàn)為過敏特異質(zhì)肝損傷。INH進(jìn)入肝細(xì)胞后通過NAT2的乙?；饔蒙梢阴．悷熾拢笳咚鉃楫悷熕岷鸵阴ｋ?，乙酰肼一部分水解為肼，一部分在NAT2酶的作用下生成無毒物質(zhì)排出體外，肼與乙酰肼可以導(dǎo)致ADLI的發(fā)生。這種個體可能對INH比較敏感，其毒性決定于有毒和無毒代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的相對速度及兩種反應(yīng)的動態(tài)平衡［8］。INH與其他藥物相互作用加重肝損傷，可增加對乙酰氨基酚肝毒性，對乙酰氨基酚在體內(nèi)通過CYP2E1轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物，CYP2E1參與INH代謝，酒精可通過誘導(dǎo)CYP2E1增加INH的毒性。INH衍生物乙酰肼的代謝產(chǎn)物可與肝細(xì)胞表面共價結(jié)合，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死［8］。

3.2RFPRFP主要經(jīng)膽汁排泄，它主要干擾膽紅素和葡萄糖醛酸結(jié)合和排泄，有劑量依賴性，并作用于肝細(xì)胞膜和受體蛋白來影響膽紅素的攝取，從而導(dǎo)致血中間接膽紅素增高，競爭性抑制結(jié)合膽紅素的分泌，引起黃疸［9］。單用RFP出現(xiàn)的急性肝損傷是個體超敏反應(yīng)。RFP還具有誘導(dǎo)肝臟多種代謝酶的作用，在肝臟中可被自身誘導(dǎo)微粒體氧化酶的作用而迅速去乙?；?，加速乙酰異煙肼代謝為乙酰肼，和異煙肼聯(lián)合抗結(jié)核從而增加異煙肼的肝毒性。RFP可以調(diào)控CYP3E4，孕甾烷X-受體基因多態(tài)性在CYP3E4表達(dá)中起作用，可影響抗癆治療患者的易感性［8］。SL?CO1B1編碼對膽汁和RFP等生物異源復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)有重要作用的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1 15單倍體是RFP所致DILI的易感因素［8］。

3.3PZAPZA的化學(xué)結(jié)構(gòu)與煙酰胺相似，可以干擾脫氫酶，抑制脫氫作用產(chǎn)生自由基，通過誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致DILI［8］。也可通過影響肝細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成使肝細(xì)胞膜和細(xì)胞器受損，導(dǎo)致肝細(xì)胞變性、壞死。越來越多的報道認(rèn)為，PZA所致DILI，其肝毒性有劑量依賴性，與藥物在肝臟的蓄積有關(guān)，也可能與個體對藥物的超敏有關(guān)。研究表明，采用INH和RFP抗結(jié)核治療時，聯(lián)合PZA導(dǎo)致DILI的發(fā)生率顯著升高，再次應(yīng)用聯(lián)合PZA方案則更易引起肝損傷，PZA的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率明顯高于INH和RFP。

3.4Th1321Th1321主要與代謝因素有關(guān)，可能與抑制了機(jī)體藥物生物轉(zhuǎn)化酶相關(guān)，這種可能與先天性因素有關(guān)，同時不能排除藥物相互作用的結(jié)果以及機(jī)體對Th1321代謝產(chǎn)物滅活障礙所致［10］。

4　抗結(jié)核藥物所致DILI發(fā)生的影響因素

抗結(jié)核藥物所致DILI發(fā)生與患者性別無明顯相關(guān)性［11］?；颊叩哪挲g分析發(fā)現(xiàn)，65歲以上年齡段出現(xiàn)DILI的概率高于其他年齡段的患者?；颊吣挲g愈大，預(yù)后較差?？赡茈S著年齡增加，機(jī)體對藥物的生物轉(zhuǎn)化和代謝能力減低，微粒體酶活性降低及肝血流減少有關(guān)。患者本身肝臟器官老化及肝臟代謝能力下降，比如HbsAg陽性者，脂肪肝、肝硬化、肝臟寄生蟲等。有文獻(xiàn)報道，抗結(jié)核藥物所致DILI最常發(fā)生在服用抗結(jié)核藥物3個月內(nèi)，分別在1～2周和2個月左右出現(xiàn)高峰［12］?？赡芘c強(qiáng)化期患者服藥量較大，超過患者機(jī)體代謝能力，在體內(nèi)蓄積有關(guān)。低體重指數(shù)（＜18.5kg/m2）出現(xiàn)DILI的概率高于高體重指數(shù)（≥18.5kg/m2）患者［4］。營養(yǎng)不良患者出現(xiàn)DILI明顯增加，可能因為患者白蛋白降低，與藥物結(jié)合變慢，甚至不能有效結(jié)合，使游離血藥濃度增加，加重體內(nèi)毒性，造成DILI增加?；颊唛_始抗結(jié)核治療后出現(xiàn)藥物過敏反應(yīng)，然后出現(xiàn)DILI的概率明顯增加，可能與藥物過敏本身就可以合并肝臟損傷相關(guān)［11］。有酗酒者DILI發(fā)生率較無酗酒史者明顯增高。綜上所述，DILI的發(fā)生與患者服藥時間、患者年齡、有無HbsAg陽性、有無酗酒史、有無過敏反應(yīng)、有無營養(yǎng)不良，低體重指數(shù)均密切相關(guān)。

5　抗結(jié)核藥物所致DILI的處理

①停用致肝損害的抗結(jié)核藥物是對DILI處理的首要措施，一旦確定了肝損害的藥物病因，立即停用。臨床上絕大部分類型的DILI都能在很短時間恢復(fù)。②支持治療。主要目的是保護(hù)肝臟功能，減少肝臟負(fù)擔(dān)，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生及對癥處理。肝衰竭時往往合并多臟器衰竭，注意腦水腫，腎衰竭，肝肺綜合征和肺部感染等并發(fā)癥及內(nèi)毒素血癥，預(yù)防并盡早治療是提高患者生存率的重要因素。補(bǔ)充足夠的熱量、蛋白質(zhì)和維生素以利于肝細(xì)胞的修復(fù)和恢復(fù)，補(bǔ)充支鏈氨基酸，以糾正DILI的氨基酸代謝紊亂。③保肝治療。主要的保肝藥物：還原性谷胱甘肽（GSH）是體內(nèi)代謝清除親電子物質(zhì)及自由基最關(guān)鍵的部分，是體內(nèi)最主要的抗氧化劑，能消除自由基，抑制肝細(xì)胞膜過氧化。補(bǔ)充外源性的GSH，防止細(xì)胞內(nèi)GSH的耗竭，從而保護(hù)肝細(xì)胞，減輕肝毒性。在使用GSH的基礎(chǔ)上，可以使用大劑量的維生素C輔助谷胱甘肽解毒；甘草酸制劑：主要包括甘草酸二胺和異甘草酸鎂，可對抗肝臟炎癥，保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用；水飛薊素制劑：具有抗脂質(zhì)過氧化、清除自由基、維持細(xì)胞膜穩(wěn)定性和促進(jìn)肝細(xì)胞再生等作用；雙環(huán)醇：具有抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜等作用；④降低膽紅素。主要利膽類藥物：腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸、茴三硫；⑤降酶治療。代表藥物為聯(lián)苯雙酯，但停藥后容易反跳；雙環(huán)醇：除抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用可改善肝臟生物化學(xué)指標(biāo)；⑥改善肝細(xì)胞能量代謝。腺苷三磷酸、輔酶A、肌苷、維生素類等可通過改善肝細(xì)胞能量代謝；⑦促進(jìn)肝細(xì)胞生長，重癥肝衰竭患者建議人工肝或肝移植。⑧對成人藥物性急性肝衰竭和亞急性肝衰竭早期，建議盡早選用N-乙酰半胱氨酸(NSA)。對于兒童藥物性肝損害，暫不推薦應(yīng)用NAS。⑨糖皮質(zhì)激素應(yīng)用：抗結(jié)核藥物所致過敏反應(yīng)，同時并發(fā)DILI，此時患者的過敏反應(yīng)較重，可給予糖皮質(zhì)激素治療［13］。

總之，在進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療時，要充分了解患者的基本資料，病史、酗酒史等，出現(xiàn)藥物性肝損傷后，立即停用抗結(jié)核藥物，注意營養(yǎng)、休息，加用相關(guān)治療后，大部分能恢復(fù)正常，但其中仍有極少數(shù)患者因為嚴(yán)重肝損傷死亡，出現(xiàn)藥物性肝損傷后往往造成不規(guī)律治療，影響療效，甚至導(dǎo)致結(jié)核病復(fù)發(fā)和產(chǎn)生耐藥。因此，對抗結(jié)核治療過程中藥物性肝炎的預(yù)防尤為重要。在我國還有很多國家級貧困縣，在實際診療過程中，大部分結(jié)核病患者經(jīng)濟(jì)狀況較差，由于部分醫(yī)護(hù)人員不能正確的把握降低醫(yī)療費(fèi)用和合理檢查的尺度，放棄了必要的檢測和監(jiān)測。提示結(jié)核病防治及管理人員應(yīng)采取勤監(jiān)測、早發(fā)現(xiàn)、早治療的措施，減少抗結(jié)核治療藥物性肝損傷的不良反應(yīng)，緩解患者臨床癥狀。

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730046甘肅 蘭州，蘭州市肺科醫(yī)院呼吸科

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