高進(jìn)賢　王誠(chéng)磊　葛斌

1例胃癌患者難治性嘔吐治療方案分析

高進(jìn)賢王誠(chéng)磊葛斌

1例胃癌患者化療后出現(xiàn)難治性嘔吐，臨床藥師積極協(xié)助醫(yī)生，結(jié)合患者自身特點(diǎn)給予托烷司瓊+地塞米松+甲氧氯普胺+苯海拉明的止吐方案治療后，患者嘔吐癥狀得到有效控制。依據(jù)相關(guān)指南和文獻(xiàn)分析表明：此方案有理論支持，值得臨床借鑒。

胃癌患者；難治性嘔吐；止吐方案

化療是腫瘤治療的主要方法之一，惡心、嘔吐是其臨床最常見(jiàn)的副作用，嚴(yán)重的惡心嘔吐可能造成代謝紊亂、營(yíng)養(yǎng)失調(diào)，增加患者對(duì)治療的恐懼感，降低患者的生活質(zhì)量和對(duì)治療的依從性，嚴(yán)重時(shí)不得不終止抗腫瘤治療［1］。近年來(lái)，對(duì)于與腫瘤治療相關(guān)嘔吐的機(jī)制研究和新藥研發(fā)較多，在化療前給予病人積極的預(yù)防嘔吐處理，其嘔吐反應(yīng)多可控制，但是仍有一部分病人由于受心理因素、藥物的止吐級(jí)別、重復(fù)的療程以及止吐方案等因素影響，預(yù)處理后仍出現(xiàn)爆發(fā)性嘔吐和難治性嘔吐，且其治療方案尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)［2］。本例患者爆發(fā)難治性嘔吐給予托烷司瓊+地塞米松+甲氧氯普胺+苯海拉明方案后，取得了較好的效果，但相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道并不多見(jiàn)，本文通過(guò)對(duì)此嘔吐治療方案的分析，以期為臨床上化療所致嘔吐的治療方案選擇提供借鑒。

1　病例資料

患者，男，47歲，2013年2月2日因“胃惡性腫瘤”行全麻下胃癌根治術(shù)，術(shù)中探查見(jiàn)：膽囊慢性炎癥改變；胃竇觸及大小約5cm×5cm包塊，質(zhì)硬，與周圍網(wǎng)膜、十二指腸、肝十二指腸韌帶、胰腺粘連緊密，胰頭上方、肝十二指腸韌帶內(nèi)可觸及明顯淋巴結(jié)腫大，其中肝總動(dòng)脈旁淋巴結(jié)腫大約4cm×4cm，與胰腺粘連緊密。術(shù)后病理結(jié)果顯示：胃竇中分化腺癌，Lauren分類：腸型。癌組織侵及胃壁全層，上下切緣未見(jiàn)癌組織，淋巴結(jié)見(jiàn)癌組織轉(zhuǎn)移（6/14）。2013年2月18日行第一次術(shù)后復(fù)查，上腹部CT示：胃癌術(shù)后，吻合口壁增厚，多考慮復(fù)發(fā)并肝左葉侵犯可能。為明確是否復(fù)發(fā)，行電子胃鏡活檢病理結(jié)果：（吻合口）粘膜組織慢性炎癥，無(wú)復(fù)發(fā)指征。之后予PF方案化療6周期（氟尿嘧啶750mg靜滴D1-5；順鉑20mg靜滴D1-5），無(wú)明顯不良反應(yīng)。2014年1月15日復(fù)查上腹部CT提示腫瘤復(fù)發(fā)并腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，故于2014年1月19日、2月13日、3月10日、4月11日、5月5日、8月6日、9月9日給予DOF方案化療6周期，具體用藥：多西他賽100mg d1、奧沙利鉑150mg d1、替吉奧50mg 2次/日d1-14，化療過(guò)程順利。此次以“胃癌術(shù)后，定期化療”入院。綜合患者病史初步的入院診斷：腫瘤復(fù)發(fā)腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移rT4bN2M1Ⅳ期，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀況（ECOG）評(píng)分1分。2015年1月6日上腹部CT 與2014年9月10日片相比腫瘤較前明顯增大，療效評(píng)價(jià)為腫瘤進(jìn)展（PD），進(jìn)一步明確診斷為：胃癌術(shù)后并腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移rT4bN2M1Ⅳ期，ECOG評(píng)分：1分。

作者單位：730000甘肅 蘭州，甘肅省人民醫(yī)院藥劑科（高進(jìn)賢、葛斌）；737100甘肅 金昌，金昌市中醫(yī)院婦科（王誠(chéng)磊）

2　治療過(guò)程

2015年1月5日入院第2日血常規(guī)檢查中：白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.62×109/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.34×109/L低于正常值，屬骨髓抑制Ⅱ度，給予重組人粒細(xì)胞刺激因子對(duì)癥治療。由于患者久病、多次手術(shù)及化療，體質(zhì)狀況差，查體表現(xiàn)出慢性病容，此次入院CT提示患者為二次進(jìn)展，繼續(xù)化療可能身體無(wú)法耐受，但因經(jīng)濟(jì)因素患者要求繼續(xù)原方案化療（多西他賽，120mg/m2，d1+奧沙利鉑，200mg/m2，d1+替吉奧膠囊，50mg/m2，d1-24）。由于此方案化療藥物均是輕、中度致吐風(fēng)險(xiǎn)故初始給予地塞米松注射液（16mg，ivgtt，q24h）、5-HT3受體拮抗劑鹽酸托烷司瓊注射液（5mg，ivgtt，q24h）對(duì)癥處理后，止吐效果不佳，2015年1月13日患者主訴惡心、嘔吐，調(diào)整止吐方案為地塞米松注射液（16mg，ivgtt，q24h）聯(lián)合鹽酸托烷司瓊注射液（5mg，ivgtt，q24h）和鹽酸甲氧氯普胺注射液（20mg，ivgtt，q24h）后，患者仍出現(xiàn)嚴(yán)重的惡心、嘔吐癥狀，2015年1月14日繼續(xù)調(diào)整止吐方案為地塞米松注射液（16mg，ivgtt，q24h）+鹽酸托烷司瓊注射液（5mg，ivgtt，q24h）+鹽酸甲氧氯普胺注射液（20mg，ivgtt，q24h）+鹽酸苯海拉明注射液（20mg，ivgtt，q24h）后患者惡心、嘔吐癥狀得到有效控制，次日惡心、嘔吐癥狀消失。2015年1月16日復(fù)查血常規(guī)正常，準(zhǔn)予出院。

3　分析與討論

3.1止吐失敗原因分析該患者于2015年1月12日給予化療方案（多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧膠囊）化療，同時(shí)預(yù)防性給予地塞米松注射液（16mg，ivgtt，q24h）+鹽酸托烷司瓊注射液（5mg，ivgtt，q24h）止吐治療，化療第2日患者訴惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，按WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為Ⅲ度胃腸道反應(yīng)［3］?？紤]患者出現(xiàn)爆發(fā)性嘔吐，根據(jù)《腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014版）》給予解救性治療方案：地塞米松注射液（16mg，ivgtt，q24h）聯(lián)合鹽酸托烷司瓊注射液（5mg，ivgtt，q24h）和鹽酸甲氧氯普胺注射液（20mg，ivgtt，q24h），但并未達(dá)到理想止吐效果。結(jié)合患者病史和臨床癥狀分析，其止吐失敗可能原因如下：患者胃癌發(fā)病距今2年余，且術(shù)后已行6周期的多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑和替吉奧化療方案，除了腫瘤對(duì)患者身體的大量消耗外，長(zhǎng)期的化療也使患者體質(zhì)較差，故對(duì)細(xì)胞毒性藥物耐受性差?；煼桨钢卸辔魉悾瑠W沙利鉑，替吉奧膠囊雖均為輕中度致吐化療藥物，但其共有的不良反應(yīng)在合用時(shí)可能會(huì)疊加，另外多次化療所致的嘔吐導(dǎo)致病人心理負(fù)擔(dān)較大，對(duì)化療有恐懼感，緊張、恐懼、焦慮等諸多不良因素可降低病人對(duì)惡心嘔吐的耐受能力［4］，因此初始和第二次給予的解救性治療方案均未完全達(dá)到理想的止吐效果，綜上分析患者發(fā)生難治性嘔吐的主要原因與患者體質(zhì)較弱、化療藥物胃腸道毒性疊加及恐懼、焦慮的心理因素有關(guān)。鑒于此，結(jié)合患者經(jīng)濟(jì)狀況后嘗試性在原方案的基礎(chǔ)上增加鹽酸苯海拉明注射液（20mg，ivgtt，q24h），調(diào)整止吐方案后患者惡心、嘔吐癥狀得到有效控制，次日惡心、嘔吐癥狀消失。

3.2指南相關(guān)難治性嘔吐治療方案分析化療所致惡心嘔吐的類型按照發(fā)生時(shí)間通?？梢苑譃榧毙?、延遲性、預(yù)期性、爆發(fā)性及難治性5種類型，近年來(lái)雖然臨床上廣泛使用多種高選擇性、高效力的止吐藥，但仍然有30%的嘔吐患者不能有效控制，特別是難治性嘔吐，對(duì)于難治性惡心和嘔吐，目前尚無(wú)隨機(jī)、雙盲的大型試驗(yàn)對(duì)止吐藥的應(yīng)用進(jìn)行研究。相關(guān)治療可參見(jiàn)解救性治療，與藥物相關(guān)的止吐方案有：①在治療方案中加入勞拉西泮和阿普唑侖；②在治療方案中加入奧氮平或者采用甲氧氯普胺替代5-TH3受體拮抗劑或者在治療方案中加入一種多巴胺拮抗劑；③重新審視上一次無(wú)效的止吐方案，考慮更換止吐藥物。針對(duì)患者初始治療方案失敗后依據(jù)指南給予5-HT3RA+ DXM±H2受體拮抗劑解救治療，在止吐效果不佳時(shí)，在此基礎(chǔ)上加用苯海拉明，而此方案指南中并未提及。

3.3止吐方案的合理性分析臨床上對(duì)于化療所致的嘔吐，5-HT3受體拮抗劑是使用頻率較高的止吐藥?；熆墒?-HT3從消化道的嗜鉻細(xì)胞中釋放出來(lái)，與消化道粘膜的迷走神經(jīng)末梢的5-HT3受體結(jié)合，進(jìn)而刺激嘔吐中樞引起嘔吐。5-HT3受體拮抗劑通過(guò)與消化道粘膜的5-HT3受體相結(jié)合而發(fā)揮止吐作用，研究表明托烷司瓊止吐作用除了5-HT3受體機(jī)制外可能還有5-HT4受體機(jī)制，與其他5-HT3受體拮抗劑相比，具有副作用輕、耐受性好、藥物間反應(yīng)低和作用時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)［5］。地塞米松具有多種生理作用，但止吐機(jī)制不明，有大量的研究表明類固醇激素可能通過(guò)抗炎及抗毒素的作用，減輕外周神經(jīng)的損害，保持正常的胃腸動(dòng)力，與5-HT3受體拮抗劑聯(lián)用可明顯提高止吐療效［6］。甲氧氯普胺可通過(guò)阻滯多巴胺D2受體，作用于延髓催吐化學(xué)感受區(qū)，發(fā)揮中樞性鎮(zhèn)吐作用［7］，同時(shí)能增強(qiáng)食管、胃和十二指腸的蠕動(dòng)促進(jìn)胃的排空，這一特性對(duì)胃癌晚期食欲差的患者更適合。苯海拉明為抗組胺類藥物，主要作用于組胺H1受體，除了防暈動(dòng)及止吐作用外，還具有一定的鎮(zhèn)靜作用，患者經(jīng)過(guò)多次化療，對(duì)于胃腸道副反應(yīng)有一定的焦慮和恐懼心理，而苯海拉明的鎮(zhèn)靜作用正好緩解此癥狀。托烷司瓊+地塞米松+甲氧氯普胺三藥聯(lián)合方案在防治化療所致嘔吐的臨床實(shí)踐中比較多見(jiàn)，而托烷司瓊+地塞米松+甲氧氯普胺+苯海拉明的方案鮮有文獻(xiàn)報(bào)道，王正慧［8］等應(yīng)用此方案在預(yù)防化療惡心嘔吐的臨床有效率可達(dá)89.7%，且不良反應(yīng)輕微。而本患者預(yù)防性給予止吐藥物后出現(xiàn)難治性嘔吐，嘗試性的給予托烷司瓊+地塞米松+甲氧氯普胺+苯海拉明的方案止吐后，同樣取得了較好的療效。綜上所述地塞米松+托烷司瓊+甲氧氯普胺+苯海拉明的止吐方案有一定的理論支持：方案中的各個(gè)藥物不僅在嘔吐反應(yīng)的不同靶點(diǎn)發(fā)揮協(xié)同作用；同時(shí)針對(duì)患者疾病特點(diǎn)和心理狀況有選擇性的給予改善患者的胃腸功能和緩解患者焦慮情緒的藥物，在增強(qiáng)止吐的同時(shí)從多個(gè)方面使患者臨床獲益，是臨床值得借鑒的方案。

惡心、嘔吐目前雖然有較多成熟的方案治療，但難治性嘔吐仍是臨床面臨的難題，針對(duì)此患者并發(fā)的難治性嘔吐，藥師通過(guò)查閱資料和相關(guān)指南協(xié)助臨床醫(yī)師給予托烷司瓊+地塞米松+甲氧氯普胺+苯海拉明的止吐方案，取得了較好的治療效果。綜上分析對(duì)于化療所致止吐方案的選擇應(yīng)密切結(jié)合患者自身特點(diǎn)，準(zhǔn)確評(píng)估，優(yōu)化治療方案，實(shí)施綜合治療，最大限度地選擇安全、有效、經(jīng)濟(jì)的用藥方案。

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1004-2725（2016）03-0224-03

葛斌，E-mail：gjy0630@163.com