張玉 方宜正 劉琦

(貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，貴州 貴陽 550004)

?

·綜 述·

血小板減少與肝硬化相關(guān)性研究進(jìn)展

張玉 方宜正 劉琦△

(貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，貴州 貴陽 550004)

近年來關(guān)于肝硬化研究的不斷深入，對肝硬化所致血小板減少有了一定的新認(rèn)識，肝硬化所致血小板減少通常稱為獲得性血小板減少癥。本文旨在研究近年來肝硬化所致血小板減少的相關(guān)進(jìn)展。

1 肝硬化所致血小板減少機(jī)制

1.1 肝硬化門脈高壓致脾臟淤血腫大，脾腫大時脾血池容積擴(kuò)大，脾內(nèi)紅細(xì)胞池、白細(xì)胞池和血小板池占循環(huán)內(nèi)相應(yīng)血細(xì)胞總量的比例較正常脾增加5.5～20倍不等，其中尤以血小板池增加最為顯著[1]，從而導(dǎo)致血液循環(huán)中血小板減少，已有大量文獻(xiàn)證實(shí)血小板計數(shù)與脾臟大小或重量有一定相關(guān)性[2]，因此臨床上常以脾切除來治療肝硬化患者血小板減少。由于脾亢是肝硬化門脈高壓的主要并發(fā)癥，主要導(dǎo)致血小板減少，脾切除術(shù)可以減少血小板的破壞，脾動脈栓塞可以明顯升高白細(xì)胞及血小板計數(shù)，同時使脾臟的體積增大速度變慢[3]。脾切除后血小板數(shù)量增加明顯，持續(xù)時間較長，達(dá)到治療血小板減少的目的[4]。

1.2 對血小板生成素(TPO)的認(rèn)識使人們另眼相看血小板減少的機(jī)制，不少人認(rèn)為肝硬化患者TPO的生成與血小板減少相關(guān)，血小板生成素主要刺激造血干細(xì)胞向巨核系祖細(xì)胞分化，并特異地促進(jìn)巨核細(xì)胞的增殖、分化、以及巨核細(xì)胞在成熟與釋放血小板，從而導(dǎo)致周圍血中血小板的數(shù)量增加，因此TPO是調(diào)節(jié)血小板生成的重要因素。進(jìn)而促進(jìn)骨髓巨核細(xì)胞的發(fā)育成熟與血小板的生成[5]。同時血小板生成素是血小板受體的配體，主要由肝細(xì)胞合成，肝臟疾病時，肝細(xì)胞變性壞死，肝細(xì)胞結(jié)節(jié)再生和纖維結(jié)締組織的增生，致使肝內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)受到破壞，從而影響細(xì)胞與血流之間的物質(zhì)交換，負(fù)反饋至肝臟分泌TPO增多，TPO作用至骨髓巨核細(xì)胞使血小板代償性增多，但隨著病情加重，肝臟代償功能下降，導(dǎo)致合成TPO下降[6-7]。因此認(rèn)為TPO水平和血小板計數(shù)之間存在相關(guān)性[8]；另有人認(rèn)為肝硬化所致血小板減少不僅歸因于脾功能亢進(jìn)所致血小板的破壞，同樣也證明由血小板在脾臟中異常聚集引起TPO大量破壞和TPO在肝臟中合成下降所致[9]。但是也有學(xué)者[10]認(rèn)為TPO水平和血小板計數(shù)無相關(guān)性。TPO與血小板關(guān)系的研究報道并不一致，對于肝硬化病人TPO增多、降低或與血小板無關(guān)仍未明確，對于TPO是肝硬化血小板減少的原因仍存爭議，L Raquel等[2]人在實(shí)驗(yàn)中觀察到肝硬化患者肝靜脈TPO水平較外周血TPO偏高，認(rèn)為TPO與肝硬化分期及肝病嚴(yán)重程度相關(guān)。另一方面TPO受體激動劑在肝硬化血小板減少患者擇期有創(chuàng)操作前的成功使用，使血小板水平明顯上升[11]，從側(cè)面反應(yīng)出TPO生成與血小板的相關(guān)性。對于TPO在肝硬化血小板減少的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。目前尚無充分理由可以證明TPO的影響是導(dǎo)致血小板減少的主要因素。

1.3 除上述原因以外，肝炎病毒抑制骨髓引起血小板的形成受阻也是血小板在肝硬化中減少的原因之一，認(rèn)為可能乙肝患者的骨髓被乙肝病毒(HBV)侵襲或免疫損害導(dǎo)致血小板制造減少，引發(fā)代償性血小板體積增大等一系列血小板功能的改變[12]。且平均血小板體積(MPV)和紅細(xì)胞分布寬度(RDW)值被認(rèn)為是乙肝肝纖維化的獨(dú)立預(yù)測因素，但預(yù)測其嚴(yán)重程度還有待進(jìn)一步確定[13]。同樣丙肝病毒感染骨髓是造成丙肝患者血小板計數(shù)改變的一個機(jī)制之一[14]。但此類研究僅針對病毒性肝炎所致肝硬化的血小板減少的研究，并不能代表所有類型肝硬化血小板減少的發(fā)生機(jī)制。另有人認(rèn)為慢性肝病患者血小板的生成能力障礙，造成血小板計數(shù)(PLT)絕對值下降主要是外周血小板破壞過多，因體內(nèi)所產(chǎn)生的抗血小板自身抗體與血小板抗原相結(jié)合而導(dǎo)致血小板迅速從循環(huán)系統(tǒng)中減少[15]。自身抗體針對血小板表面抗原，通過脾臟和肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)引發(fā)血小板破壞從而加速血小板的清除[16]。亦或肝硬化致肝功能受損，清除血液毒素能力下降導(dǎo)致血液毒素增多，從而破壞血小板正常功能及血小板凝集作用，最終導(dǎo)致血小板數(shù)量減少[17]。還有研究[18]認(rèn)為循環(huán)免疫復(fù)合物沉積于血小板表面引起皿小板自身溶解，從而導(dǎo)致血小板破壞過多，生成減少。關(guān)于肝硬化血小板減少的機(jī)制尚未明確，仍存在爭議，有待進(jìn)一步研究。由于引起肝硬化原因眾多，不清楚病因不同所致血小板減少機(jī)制是否與病因有關(guān)；且肝硬化所致血小板減少是其中一種機(jī)制占主導(dǎo)作用還是共同作用因素起作用，抑或其他因素作用，都有待進(jìn)一步有研究。

2 血小板檢驗(yàn)在肝硬化病人中的臨床應(yīng)用

肝硬化患者早期往往無明顯臨床表現(xiàn)，血小板檢驗(yàn)?zāi)芊裼行У卦\斷早期肝硬化，預(yù)測肝硬化患者出血的發(fā)生，對指導(dǎo)治療及其預(yù)后均有著深遠(yuǎn)的臨床意義。隨著對肝硬化認(rèn)識的發(fā)展，對血小板參數(shù)也有了新的認(rèn)識PLT、MPV、血小板壓積(PCT)、血小板分布寬度(PDW)檢測等為血小板常見參數(shù)檢測指標(biāo)。血小板參數(shù)指標(biāo)可以作為肝功能損害程度的評估指標(biāo)[19]。有研究指出谷草轉(zhuǎn)氨酶與血小板比例指數(shù)對丙肝肝纖維化有診斷價值且更經(jīng)濟(jì)，可以減少肝穿等有創(chuàng)檢查的必要性[20]。而出血是肝硬化最常見的并發(fā)癥和導(dǎo)致死亡的主要原因，隨著病程進(jìn)展，肝硬化程度加重，肝硬化出血隨之而來，如牙齦出血，鼻腔出血，皮膚摩擦處淤點(diǎn)甚至食管胃底靜脈曲張破裂出血等，大量實(shí)驗(yàn)室研究均證實(shí)血小板參數(shù)對于肝硬化合并出血傾向均有一定提示作用[21-23]。隨著肝功能障礙及血小板減少越來越明顯，越易發(fā)生自發(fā)性出血及出血難以凝固現(xiàn)象[24]。有研究[25-26]指出血小板參數(shù)結(jié)合脾大小、肝硬度可用于臨床上診斷肝硬化門脈高壓。S Sambit[27]等認(rèn)為非侵入性指標(biāo)血小板計數(shù)、脾臟大小對丙型病毒性肝炎所致肝硬化的胃底食管靜脈曲張預(yù)測也有一定的作用，可以減少內(nèi)鏡檢查的負(fù)擔(dān)，但對酒精性肝硬化所致靜脈曲張的作用不明顯。不贊同者則認(rèn)為至少戒酒7 d的患者所獲得的血小板計數(shù)同樣對酒精性肝硬化的診斷有幫助[28]。同時謝冬英等[29]則進(jìn)一步補(bǔ)充增加了血小板計數(shù)結(jié)合脾臟大小及白蛋白計數(shù)對乙肝肝硬化的中、重度食管胃底靜脈曲張的預(yù)測診斷價值。且脾功能亢進(jìn)患者存在更高的曲張靜脈破裂出血死亡的風(fēng)險[30]?？v觀國內(nèi)外多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，均表明肝硬化所致靜脈曲張與血小板計數(shù)的相關(guān)性，如果動態(tài)監(jiān)測血小板指標(biāo)，不僅能及時預(yù)測出血傾向，還可以減少侵襲性操作的使用，除此之外，血小扳參數(shù)與肝硬化腹水的診斷也有一定相關(guān)性。有報道[31]指出血小板減少是肝硬化臨床最有用的實(shí)驗(yàn)室研究，同時是肝硬化合并腹水時有用的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。肝硬化失代償期患者在發(fā)生自發(fā)性腹膜炎時血小板計數(shù)明顯下降，腹膜炎治愈后血小板計數(shù)回升，由此認(rèn)為血小板計數(shù)可作為肝硬化病人自發(fā)性腹膜炎的診斷參考標(biāo)準(zhǔn)[32]。甚至平均血小板體積(MPV)也可以準(zhǔn)確的預(yù)測肝硬化自發(fā)性腹膜炎[33]。血小板參數(shù)指標(biāo)對于肝硬化早期診斷、肝硬化并發(fā)癥的預(yù)測及疾病發(fā)展有著重要指導(dǎo)意義。血小板指標(biāo)在肝硬化患者臨床中重要性可見一斑，血小板在臨床中可作為肝硬化重要的輔助診斷指標(biāo)之一，且在病情判斷，方案調(diào)整上都有一定指導(dǎo)意義。

3 血小板在臨床治療中的應(yīng)用

傳統(tǒng)的血小板減少的治療主要是輸注血小板，血小板輸注又分為治療性輸注及預(yù)防性輸注，內(nèi)科血小板輸注指征為：血小板>50×l09/L一般不考慮輸注血小板，當(dāng)血小板計數(shù)(10～50)×l09/L根據(jù)臨床出血情況考慮輸注血小板。由此可見血小板計數(shù)是臨床輸入血小板的重要指征，同時臨床血小板輸注應(yīng)根據(jù)臨床情況進(jìn)行調(diào)節(jié)。因血小板輸注對于肝硬化出血或有出血傾向的患者，有著重要的作用，但也有一定的風(fēng)險及不良反應(yīng)，對于肝硬化患者血小板輸注時如發(fā)生發(fā)熱、感染、脾亢等可致血小板輸注無效，因此血小板輸注應(yīng)有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度。在肝硬化血小板減少患者中預(yù)防出血時關(guān)于血小板輸注至今仍沒有明確的臨界值。吳彩萍等[34]認(rèn)為肝硬化所致消化道出血止血難度較大，治療上給予血小板輸注可有明顯療效。但是T Armando等[35]則認(rèn)為輸注一個成人標(biāo)準(zhǔn)劑量的血小板僅引起血小板計數(shù)輕微增加，而未使凝血酶生成及血栓彈性檢測等實(shí)驗(yàn)結(jié)果正?；詾榱说玫礁黠@的血小板計數(shù)的增加有必要更加密集的血小板輸注以及非輸血性治療藥物的使用。而臨床上更多血小板輸注的治療主要應(yīng)用于肝硬化病人手術(shù)前預(yù)防性輸注，以防治術(shù)中大量出血。圍手術(shù)期的肝硬化門脈高壓患者在血小板預(yù)防性輸注時應(yīng)嚴(yán)格把握指征，一般肝功能損害嚴(yán)重者(ChildB、C級)可考慮術(shù)前預(yù)防性輸注血小板，不僅可以減少術(shù)中出血滲血，術(shù)后出血滲血概率也有所降低[36]。更有研究[37]提出肝硬化病人在圍手術(shù)期血小板輸入的嚴(yán)格指征，認(rèn)為血小板計數(shù)低于30×109/L，脾切除斷流術(shù)前應(yīng)預(yù)防性輸注血小板，有助于減少術(shù)中出血及術(shù)后升高血小板值，但對于血小板計數(shù)值在(30～50)×l09/L之間的患者行脾切除斷流術(shù)前預(yù)防性輸注血小板則無明顯效果，可根據(jù)患者情況自行考慮是否輸注，血小板計數(shù)>50×109/L一般不考慮術(shù)前輸血小板。傳統(tǒng)的血小板輸注在臨床中無一定的閾值，數(shù)量的多少僅取決于目的及用途。關(guān)于此方面還有待于更進(jìn)一步的研究。

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