姬艷博，許翠萍，孫菲菲，高廣超，于曉霞，薄純露，蘇　蔚，丁凱雯

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·科研綜述·

藥物干預在癌因性疲乏管理中的研究進展

姬艷博，許翠萍，孫菲菲，高廣超，于曉霞，薄純露，蘇蔚，丁凱雯

摘要：癌因性疲乏(CRF)是癌癥病人最常見的癥狀之一，嚴重影響病人的生存質量及治療結局。由于CRF病因機制復雜，目前尚缺乏統(tǒng)一、有效的干預措施。藥物作為治療CRF的有效方法之一，已經(jīng)被許多研究所證實?，F(xiàn)就有關CRF藥物干預的研究進展進行綜述，為臨床CRF的有效管理提供依據(jù)。

關鍵詞：癌因性疲乏；藥物干預；篩選；評估

癌因性疲乏(cancer related fatigue，CRF)為一種與腫瘤或腫瘤治療相關、與近期活動不成比例且影響日常生活的一種令人持續(xù)不適的軀體情感和(或)認知方面的主觀疲憊或疲倦感，是癌癥病人經(jīng)歷的最常見的不適之一[1]。研究表明：治療期間和治療后CRF的發(fā)生率分別為25%～99%[2]、29%～38%[3]。CRF不僅影響病人的生活質量，嚴重者可導致抗癌治療的中斷、降低病人生存率[4]。因此，CRF 已成為癌癥治療過程中迫切需要干預的問題。然而，由于CRF病因機制復雜，目前尚缺乏統(tǒng)一、有效的干預措施。現(xiàn)將CRF藥物干預的研究進展介紹如下，為臨床CRF的有效管理提供依據(jù)。

1　CRF干預

CRF干預措施主要包括藥物干預和非藥物干預。研究表明：運動、社會心理干預(認知行為療法、心理教育)、意念療法(正念、針灸、瑜伽、按摩、氣功)等非藥物干預措施能夠明顯改善疲乏癥狀，其中運動被認為是唯一有效的干預措施(Ⅰ級證據(jù))[5]。藥物干預主要通過抑制免疫系統(tǒng)反應降低細胞因子水平，或通過治療機體代謝紊亂恢復機體外周能量的利用，從而使機體保持正常生理狀態(tài)。諸多研究表明：藥物干預對改善CRF具有一定的療效[6]。目前，國外常見的干預藥物主要包括中樞興奮劑、皮質醇、促紅細胞生成素、抗抑郁藥等，而國內主要集中于中藥干預，尚缺乏西藥治療CRF的臨床研究。

2　CRF病人篩選和評估

美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)在2014年修訂的CRF臨床管理指南中指出對CRF進行干預，首先要對中重度疲乏病人進行全面的評估，識別潛在可治療的誘因并對其進行治療，其次再針對經(jīng)誘因治療后繼續(xù)存在及無明顯誘因的CRF進行干預[7]。

2.1CRF病人的篩選2015年美國臨床腫瘤學會指出：癌癥病人治療期間或治療完成后，都需要間隔一定的時間進行CRF的篩選[8]。對CRF的篩選主要通過量表完成，國外已有四十余種經(jīng)過驗證的量表。常見的量表分為單維度疲乏量表和多維度疲乏量表，其中單維度疲乏量表僅能測量疲乏的嚴重程度，而多維度疲乏量表在評估范圍方面更有優(yōu)勢。量表選擇時，需要根據(jù)研究目的、量表維度、心理測量屬性、適用人群及完成情況綜合考慮[9]。根據(jù)量表評價結果進一步對中重度疲乏病人進行全面評估。

2.2CRF病人的評估疲勞作為一種主觀癥狀，對其進行評估相對比較困難。因此，在評估的時候首先要通過訪談、觀察、問卷、體檢等方式充分收集腫瘤病人的詳細資料[10]。①疲勞情況：疲勞發(fā)生、持續(xù)時間、嚴重程度、減輕或加重的因素；②疾病狀況：通過疾病診斷、分期、病理類型、治療史及體檢結果判斷病人有無復發(fā)的危險因素；③可治療的CRF誘因：合并癥(心、肺、腎功能障礙，內分泌功能失調，疼痛，貧血，睡眠障礙，抑郁，關節(jié)炎)、藥物不良反應(鎮(zhèn)靜藥、止吐藥、抗抑郁藥、抗組胺藥)、活動水平下降；④營養(yǎng)狀況：食欲降低、胃腸道癥狀、體重下降、低蛋白血癥[7]。研究顯示，對疲乏相關癥狀(抑郁、疼痛、認知障礙)進行干預能明顯緩解疲乏水平[11-12]。通過對病人的篩選及評估既能判斷病人疲乏的程度，又能分析病人目前癌因性疲乏的主要原因，從而更有利于對病人實施針對性干預。

3　藥物干預

3.1中樞興奮劑多種中樞興奮劑被用來治療CRF，其中研究最廣泛的為哌甲酯。哌甲酯是一種較緩和的大腦皮質興奮劑，通過促進多巴胺和去甲腎上腺素的釋放，并抑制其回收，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的覺醒水平，改善精神活動，緩解抑郁狀態(tài)，消除睡意，減輕疲勞，臨床主要用于治療注意缺陷障礙[13]。研究表明：哌甲酯對晚期伴有中重度疲乏的病人具有較好的治療效果[14-16]。Moraska等[16]采用隨機雙盲法將148例癌癥病人分為哌甲酯治療組(54 mg/d)和安慰劑治療組，治療時間為4周。結果顯示：用藥后兩組疲乏水平差異無統(tǒng)計學意義。但亞組分析顯示：晚期中重度疲乏病人經(jīng)過哌甲酯治療，疲乏水平明顯改善。而Escalante等[17]采用自身交叉對照試驗設計，隨機將33例癌癥病人分為哌甲酯-安慰劑治療組和安慰劑-哌甲酯治療組，治療時間為4周。結果顯示，經(jīng)過2周治療，兩組之間疲乏水平差異無統(tǒng)計學意義。但治療完成后，哌甲酯治療組病人工作時間延長且認知功能得到明顯改善。在用藥安全性方面，兩組藥物不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，但前者眩暈、焦慮、厭食、惡心等不良反應的發(fā)生次數(shù)要高于后者，但短期使用哌甲酯不良反應發(fā)生率極小[18]。另外一種常用于治療CRF的中樞興奮藥物為莫達非尼，是一種新型中樞神經(jīng)腎上腺素能激動劑，主要用于發(fā)作性睡眠的治療。癌癥化療病人的一個大型多中心實驗結果顯示：莫達非尼對重度疲乏病人具有較好的治療效果[19]。Spathis等將160例晚期非小細胞型肺癌隨機分為莫達非尼治療組(100 mg/d ～200 mg/d)和安慰劑治療組。結果顯示：兩組疲乏水平均明顯改善，但兩組之間疲乏水平差異無統(tǒng)計學意義[20]。當前中樞興奮劑治療CRF的療效尚存在爭議， 研究結果的不一致性可能與藥物劑量、用藥療程、疾病種類、量表選擇有關。研究顯示：用藥療程越長(>4周)，療效越好，同時長療程帶來的不良反應不容忽視，因此仍需進一步臨床實驗研究[21]。2014版NCCN指南提出：建議晚期或正在進行治療的癌癥病人采用中樞興奮劑進行疲乏管理，而不建議癌癥生存病人使用[22]。

3.2糖皮質激素糖皮質激素是由腎上腺皮質分泌的一類甾體激素，進入細胞后，與胞質特異受體結合并激活受體，進入胞核，阻礙炎癥因子轉錄，具有抗感染作用。在晚期癌癥病人中常用于緩解疼痛、惡心、惡病質等癥狀[20]。Sriram等采用隨機雙盲法對84例晚期癌癥病人分別給予地塞米松(4 mg/d)和安慰劑治療，治療時間為2周，結果顯示地塞米松治療組疲乏水平、生活質量及惡病質得到明顯改善，并且兩組之間不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義[23]。Paulsen等[24]對592例伴有疼痛的腫瘤病人進行長達1周的甲潑尼龍治療(每次16 mg，每日2次)，結果顯示病人疼痛程度沒有減輕，而疲乏、食欲狀況及病人滿意度得到明顯的改善。未來研究應進一步探索在晚期癌癥病人中類固醇治療疲乏的作用機制、有效且不良反應最小的激素種類和劑量。2014版NCCN指南提出：由于不良反應，糖皮質激素只可短期用于CRF治療[7]。

3.3抗細胞因子藥物大量實證研究表明：細胞因子調節(jié)異常(尤其是促炎因子)在CRF產(chǎn)生的過程中，起著關鍵的作用。在動物研究模型中關于神經(jīng)-免疫信號的基礎研究發(fā)現(xiàn)：促炎因子可激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)，改變神經(jīng)傳導過程，從而導致疲乏癥狀的產(chǎn)生以及行為癥狀的改變[25]。因此，有學者提出將抗細胞因子藥物用于治療晚期腫瘤相關性疲乏。Monk等[26]研究對晚期腫瘤病人分別采用依那西普(腫瘤壞死因子拮抗劑)和英利昔單抗(腫瘤壞死因子單克隆抗體)，結果發(fā)現(xiàn)病人疲乏水平明顯得到改善。Tyring等[27]對中重度銀屑病病人研究表明：依那西普能夠明顯改善病人疲乏和抑郁水平。由于研究存在一定的局限性，未來研究應該進行更多的大樣本、隨機對照實驗來證實并探索更多抗細胞因子藥物的療效。

3.4造血藥物歐洲癌癥貧血調查結果顯示：約67%的腫瘤病人伴有血紅蛋白偏低，即不同程度的貧血。與此同時，血紅蛋白低下與機體功能降低存在明顯關系[28]。2013版中國臨床腫瘤協(xié)會指出引起癌性貧血產(chǎn)生的原因主要包括瘤體本身(如骨髓受侵犯、失血、溶血)和抗腫瘤治療(如放療、化療導致骨髓移植、營養(yǎng)不良等)兩個方面。臨床上運用促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)如依泊亭、阿法達貝泊汀刺激紅系干細胞增殖分化，使紅細胞增多，血紅蛋白含量增加，改善貧血狀態(tài)。Meta分析結果表明：EPO能夠不同程度地改善病人疲乏狀況[29]。但多個研究顯示：EPO具有增加血栓形成、促進腫瘤生長、降低病人生存率等不良反應[30-31]。因此，美國食品藥物管理局及臨床腫瘤學會建議只對接受化療的癌性貧血病人進行EPO治療，當血紅蛋白達到120 g/L，即停止用藥，并不建議采用EPO進行CRF管理。

3.5抗抑郁藥研究顯示：CRF和抑郁密切相關，但二者關系復雜，疲勞可以是抑郁的原因，也可以是抑郁的結果。因此，有學者提出采用抗抑郁藥治療CRF，但研究結果顯示抗抑郁藥舍曲林、帕羅西丁雖然能夠明顯減輕病人抑郁癥狀，但對CRF并無改善作用[29,32]，表明抑郁和CRF的發(fā)病機制可能不同。

3.6中藥中醫(yī)學認為，CRF可歸屬于“虛勞”范疇，因腫瘤治療過程中引起的體內氣血陰陽失調，臟腑元氣虧虛而成，日久因虛致實。因此，中醫(yī)治療CRF的關鍵在于扶正祛邪，調整臟腑功能，同時補益氣血，促使病人康復[33]。目前，治療CRF的中藥主要由稀有的中藥材研制而成。如提取刺五加等藥材中的精華部分，制成刺五加注射液；提取參芪、生脈等藥材中的精華，制成生脈、參芪注射液；提取人參中的皂苷等。研究表明：刺五加有助于脫氧核糖核酸-核糖核酸(DNA-RNA)與蛋白質的生成，對抵抗疲勞具有重要的作用。生脈注射液中含有的五味子、黨參、麥冬等可滋陰，恢復脈象，黨參可以在一定程度上補益中氣，調和人體的脾胃，而五味子對人體的中樞神經(jīng)具有興奮作用，在一定程度上改善人體的耐力與智力。參芪扶正注射液含有黃芪、黨參等名貴藥材，具有增強人體耐力與抵抗力的作用[34]。同時，國外學者對人參治療CRF效果也進行了研究，如 Barton等[35]進行的隨機、對照、雙盲實驗，將癌癥病人分為西洋參治療組(2 000 mg/d)和安慰劑治療組，治療8周后，發(fā)現(xiàn)西洋參治療組病人CRF水平明顯降低。

4　小結

中樞興奮劑、糖皮質激素、抗細胞因子藥物及中藥對改善CRF具有一定的療效。但由于研究的局限性，上述藥物治療CRF的結果尚存在爭議。因此，未來需要更多的大樣本、多中心隨機對照實驗來驗證藥物治療CRF的療效及安全性，從而為藥物治療CRF提供臨床證據(jù)。由于CRF主觀多維性、病因機制復雜且影響因素較多，目前尚無明確有效的治療手段。因此，在臨床工作中，醫(yī)護人員應在對病人CRF全面評估的基礎上，辨析原因，將藥物干預和非藥物干預相結合，為病人制定個體化、系統(tǒng)化的干預措施，對CRF管理具有重要的意義。

參考文獻:

[1]Gupta D，Lis CG，Grutsch JF.The relationship between cancer-related fatigue and patient satisfaction with quality of life in cancer[J].J Pain Symptom Manage，2007，34(1):40-47.

[2]Lawrence DP，Kupelnick B，Miller K，etal.Evidence report on the occurrence,assessment,and treatment of fatigue in cancer patients[J].J Natl Cancer Inst Monogr，2004(32):40-50.

[3]Wang XS，Zhao F，F(xiàn)isch MJ，etal.Prevalence and characteristics of moderate to severe fatigue:a multicenter study in cancer patients and survivors[J].Cancer，2014，120(3):425-432.

[4]Bower JE，Ganz PA，Desmond KA，etal.Fatigue in breast cancer survivors：occurrence,correlates,and impact on quality of life[J].J Clin Oncol，2000，18(4):743-753.

[5]Bower JE.Cancer-related fatigue-mechanisms,risk factors,and treatments[J].Nat Rev Clin Oncol，2014，11(10):597-609.

[6]Morrow GR，Shelke AR，Roscoe JA，etal.Management of cancer-related fatigue[J].Cancer Invest，2005，23(3):229-239.

[7]Bower JE，Bak K，Berger A，etal.Screening,assessment,and management of fatigue in adult survivors of cancer:an American society of clinical oncology clinical practice guideline adaptation[J].J Clin Oncol，2014，32(17):1840-1850.

[8]Berger AM，Mitchell SA，Jacobsen PB，etal.Screening,evaluation,and management of cancer-related fatigue:ready for implementation to practice?[J].CA Cancer J Clin，2015，65(3):190-211.

[9]薛秀娟，許翠萍，楊雪瑩，等.癌因性疲乏測評工具及評價指標的研究進展[J].中華護理雜志， 2012，47(9):859-861.

[10]譚為，趙優(yōu)雅，王昌俊.腫瘤相關性疲勞的研究進展[J].中國中西醫(yī)結合雜志，2015，35(5):636-640.

[11]Yennurajalingam S，Urbauer DL，Casper KL，etal.Impact of a palliative care consultation team on cancer-related symptoms in advanced cancer patients referred to an outpatient supportive care clinic[J].J Pain Symptom Manage，2011，41(1):49-56.

[12]de Raaf PJ，de Klerk C，Timman R，etal.Systematic monitoring and treatment of physical symptoms to alleviate fatigue in patients with advanced cancer:a randomized controlled trial[J].J Clin Oncol，2013，31(6):716-723.

[13]Breitbart W，Alici-Evcimen Y.Update on psychotropic medications for cancer-related fatigue[J].J Natl Compr Canc Netw，2007，5(10):1081-1091.

[14]Kerr CW，Drake J，Milch RA，etal.Effects of methylphenidate on fatigue and depression:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial[J].J Pain Symptom Manage，2012，43(1):68-77.

[15]Bruera E，Yennurajalingam S，Palmer JL，etal.Methylphenidate and/or a nursing telephone intervention for fatigue in patients with advanced cancer:a randomized,placebo-controlled,phase II trial[J].J Clin Oncol，2013，31(19):2421-2427.

[16]Moraska AR，Sood A，Dakhil SR，etal.Phase III,randomized,double-blind,placebo-controlled study of long-acting methylphenidate for cancer-related fatigue:north central cancer treatment group NCCTG-N05C7 trial[J].Journal of Clinical Oncology，2010，28(23):3673-3679.

[17]Escalante CP，Meyers C，Reuben JM，etal.A randomized,double-blind,2-period,placebo-controlled crossover trial of a sustained-release methylphenidate in the treatment of fatigue in cancer patients[J].Cancer J，2014，20(1):8-14.

[18]Godfrey J.Safety of therapeutic methylphenidate in adults：a systematic review of the evidence[J].J Psychopharmacol，2009，23(2):194-205.

[19]Jean-Pierre P，Morrow GR，Roscoe J A，etal.A phase 3 randomized,placebo-controlled,double-blind,clinical trial of the effect of modafinil on cancer-related fatigue among 631 patients receiving chemotherapy[J].Cancer，2010，116(14):3513-3520.

[20]Saligan LN，Olson K，F(xiàn)iller K，etal.The biology of cancer-related fatigue:a review of the literature[J].Supportive Care in Cancer，2015，23(8):2461-2478.

[21]Qu D，Zhang Z，Yu X，etal.Psychotropic drugs for the management of cancer-related fatigue:a systematic review and meta-analysis[J].Eur J Cancer Care (Engl)，2015，10：21.doi:10.1111/ecc.12397.

[22]Bower JE，Bak K，Berger A，etal.Screening,assessment,and management of fatigue in adult survivors of cancer:an american society of clinical oncology clinical practice guideline adaptation[J].Journal of Clinical Oncology，2014，32(17):1840-1850.

[23]Yennurajalingam S，F(xiàn)risbee-Hume S，Palmer JL，etal.Reduction of cancer-related fatigue with dexamethasone:a double-blind,randomized,placebo-controlled trial in patients with advanced cancer[J].J Clin Oncol，2013，31(25):3076-3082.

[24]Paulsen O，Klepstad P，Rosland JH，etal.Efficacy of methylprednisolone on pain,fatigue,and appetite loss in patients with advanced cancer using opioids:a randomized,placebo-controlled,double-blind trial[J].J Clin Oncol，2014，32(29):3221-3228.

[25]Wood LJ，Weymann K.Inflammation and neural signaling:etiologic mechanisms of the cancer treatment-related symptom cluster[J].Curr Opin Support Palliat Care，2013，7(1):54-59.

[26]Monk JP，Phillips G，Waite R，etal.Assessment of tumor necrosis factor alpha blockade as an intervention to improve tolerability of dose-intensive chemotherapy in cancer patients[J].J Clin Oncol，2006，24(12):1852-1859.

[27]Tyring S，Gottlieb A，Papp K，etal.Etanercept and clinical outcomes,fatigue,and depression in psoriasis:double-blind placebo-controlled randomised phase III trial[J].Lancet，2006，367(9504):29-35.

[28]Ludwig H，Van Belle S，Barrett-Lee P，etal.The European Cancer Anaemia Survey(ECAS):a large,multinational,prospective survey defining the prevalence,incidence,and treatment of anaemia in cancer patients[J].European Journal of Cancer，2004，40(15):2293-2306.

[29]Mucke M，Cuhls H，Peuckmann-Post V，etal.Pharmacological treatments for fatigue associated with palliative care[J].Cochrane Database Syst Rev，2015，5:D6788.

[30]Bohlius J，Tonia T，Nüesch E，etal.Effects of erythropoiesis-stimulating agents on fatigue- and anaemia-related symptoms in cancer patients:systematic review and meta-analyses of published and unpublished data[J].British Journal of Cancer，2014，111(1):33-45.

[31]Kelada O，Marignol L.Erythropoietin-stimulating agents and clinical outcomes in metastatic breast cancer patients with chemotherapy-induced anemia:a closed debate?[J].Tumor Biology， 2014，35(6):5095-5100.

[32]Stockler MR，O’Connell R，Nowak AK，etal.Effect of sertraline on symptoms and survival in patients with advanced cancer,but without major depression:a placebo-controlled double-blind randomised trial[J].Lancet Oncol，2007，8(7):603-612.

[33]李琛，王笑民.癌因性疲乏治療研究進展[J].中華中醫(yī)藥雜志，2015,30(4)：1177-1180.

[34]王海明，李柏.癌因性疲乏的診斷及治療新進展[J].中國腫瘤臨床與康復，2014,21(10)：1274-1276.

[35]Barton DL，Liu H，Dakhil SR，etal.Wisconsin ginseng(panax quinquefolius) to improve cancer-related fatigue:a randomized,double-blind trial,N07C2[J].JNCI Journal of the National Cancer Institute，2013，105(16):1230-1238.

(本文編輯張建華)

基金項目山東省自然科學基金項目，編號：ZR2015HM049。

作者簡介姬艷博，護士，碩士研究生在讀，單位：250012，山東大學護理學院；許翠萍(通訊作者)、孫菲菲單位,250014，山東省千佛山醫(yī)院；高廣超單位,271000，泰山醫(yī)學院護理學院；于曉霞、薄純露、蘇蔚單位：250012，山東大學護理學院；丁凱雯單位,250355，山東中醫(yī)藥大學護理學院。

中圖分類號：R473.73

文獻標識碼：A

doi:10.3969/j.issn.1009-6493.2016.23.001

文章編號：1009-6493(2016)08B-2817-04

(收稿日期：2015-12-28；修回日期：2016-07-10)

Research progress on drug intervention in management of cancer related fatigue

Ji Yanbo,Xu Cuiping,Sun Feifei,et al

(Nursing College of Shandong University,Shandong 250012 China)

AbstractCancer related fatigue(CRF) was one of the most common symptoms of cancer patients,which seriously affected the quality of life of patients and treatment outcome.There was still a lack of uniform and effective intervention measures due to complexity of etiology and mechanism of CRF.As one of the effective methods for the treatment of CRF,the drug has been confirmed by many studies.It summarized the research progress on CRF drug intervention,so as to provide the basis for the effective management of clinical CRF.

Key wordscancer related fatigue CRF;drug intervention;screening;evaluation