房曉燕 丘一諾 李萌萌(審校)

（1.解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院麻醉科,北京 100048；2.錦州醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧 錦州 121001；3.濱州醫(yī)學(xué)院煙臺校區(qū)，山東 煙臺 264000）

運動對發(fā)育期大腦認(rèn)知功能的影響

房曉燕1,2丘一諾3李萌萌1(審校)

（1.解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院麻醉科,北京 100048；2.錦州醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧 錦州 121001；3.濱州醫(yī)學(xué)院煙臺校區(qū)，山東 煙臺 264000）

隨著醫(yī)療水平的提高，嬰幼兒手術(shù)逐年增加，傷害性刺激及麻醉等因素均可能影響其隨后的神經(jīng)功能,使成年后感覺或認(rèn)知行為發(fā)生改變[1]。生后發(fā)育期大腦具有強大的神經(jīng)可塑性潛能，過去數(shù)十年的研究證實，運動作為外界環(huán)境刺激的一部分，尤其在兒童及青春期是認(rèn)知功能快速發(fā)展的重要階段，其運動形式的變化和時長對腦部結(jié)構(gòu)和功能的影響會從運動區(qū)域延伸到與學(xué)習(xí)、記憶等相關(guān)大腦區(qū)域，運動可提高認(rèn)知能力，促進受損大腦功能的恢復(fù)[2]。本文就運動對于發(fā)育期大腦認(rèn)知功能的影響及可能的機制綜述如下。

1 運動促進人類大腦及認(rèn)知功能發(fā)育的臨床研究

研究表明，運動參與人類各年齡段認(rèn)知過程的形成，尤其在兒童時期。出生后至青春期是大腦結(jié)構(gòu)和功能發(fā)育的重要時期，該階段運動對大腦發(fā)育和成熟有明顯的積極作用[3]。盡管具體機制尚不清楚，但至少有3條通路通過有氧運動促進認(rèn)知功能[4]：目標(biāo)導(dǎo)向性鍛煉提高急性認(rèn)知能力,執(zhí)行復(fù)雜運動及有氧運動，引起大腦中短期和長期的生理變化[5]。運動對發(fā)育期不同年齡段的影響有差異。對4～18歲人群的44項觀察指標(biāo)的Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，被試者在智商測試、數(shù)學(xué)、語言表達及學(xué)習(xí)成績等方面的認(rèn)知改善與運動具有明顯相關(guān)性，所有年齡組均能在運動中獲益，但相比8～10和14～18歲組，運動對認(rèn)知能力的提高在4～7和11～13歲組更為顯著，7～12歲接受規(guī)律運動訓(xùn)練的兒童在注意力方面明顯強于非運動組[6]。另外，Hillman等[8]對200名7～9歲兒童進行為期9個月的課外運動干預(yù)實驗，通過測定事件相關(guān)電位（event-related bain potentials，ERPs）中P3的振幅及潛伏期，評價受試者的腦電活動。P3是與注意力和工作記憶相關(guān)的大腦神經(jīng)電活動，其振幅越大代表注意力資源分配越多，潛伏期越短提示認(rèn)知處理速度越快[7]。研究結(jié)果顯示,相比其他各組，中等運動強度組兒童P3振幅、任務(wù)反應(yīng)準(zhǔn)確性及正確率明顯提高，執(zhí)行力增強，為運動改善兒童認(rèn)知能力及腦部功能提供了電生理學(xué)證據(jù)[8]。

另外，還可以運用功能磁共振成像（fMRI）測定兒童在執(zhí)行任務(wù)時大腦功能區(qū)活躍度。將171名7～11歲缺乏活動肥胖兒童隨機分為運動組（20 或40 min/day）和對照組，實驗進行13周，標(biāo)準(zhǔn)化評估兒童認(rèn)知及學(xué)業(yè)成績等項目,結(jié)果顯示，執(zhí)行任務(wù)及數(shù)學(xué)運算能力與運動量呈正相關(guān)；同時，運動明顯增強相關(guān)認(rèn)知的大腦區(qū)域-雙側(cè)前額葉皮質(zhì)活躍度，而降低后頂葉皮質(zhì)活躍度，為運動影響認(rèn)知功能提供了重要的影像學(xué)依據(jù)[9]。

2 運動改善認(rèn)知功能的相關(guān)基礎(chǔ)研究

運動與認(rèn)知功能改善具有相關(guān)性，這一結(jié)論同樣在基礎(chǔ)研究中得到證實。對發(fā)育期、成年及老年嚙齒類動物研究，輪轉(zhuǎn)式跑步訓(xùn)練可以提高實驗動物完成空間記憶測試任務(wù)的能力，如水迷宮中的表現(xiàn)[10]。發(fā)育期動物跑步機鍛煉（forced exercise，受迫運動）明顯促進海馬神經(jīng)元發(fā)育，提高成年后空間學(xué)習(xí)和記憶能力（生后60～65 d水迷宮測試），并增強記憶的喚起能力（生后96 d水迷宮測試）[11]。動物自愿運動（voluntary exercise）也明顯改善其認(rèn)知能力。采用自由接觸轉(zhuǎn)輪的運動方式，監(jiān)測運動速度及里程，并應(yīng)用物體識別實驗，評估大鼠非空間記憶能力（辨識記憶），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與非運動組相比，青春期接受運動訓(xùn)練的大鼠辨識記憶明顯增高，且這種增強效應(yīng)可持續(xù)到訓(xùn)練結(jié)束后2～4周；而成年運動組大鼠辨別記憶的增強效應(yīng)是短暫的，運動結(jié)束后與對照組相比無明顯差異。該結(jié)果與人類研究結(jié)果相似：運動促進認(rèn)知，但對于不同年齡段產(chǎn)生的影響有差異[12]。

3 運動影響發(fā)育期認(rèn)知功能的機制

既往研究證實，運動對成年動物神經(jīng)系統(tǒng)影響的相關(guān)機制包括細胞水平上的變化，如突觸發(fā)生、血管及神經(jīng)形成[13]，以及分子水平上特異性生長因子的上調(diào)與結(jié)構(gòu)變化，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的作用等[14]。但有關(guān)運動對于發(fā)育期大腦神經(jīng)系統(tǒng)的影響并未見到系統(tǒng)的文獻回顧，其可能的機制有以下幾方面。

3.1 運動促進發(fā)育期大腦海馬神經(jīng)細胞增殖 對生后29 d大鼠進行1周的跑步機鍛煉，與非運動組相比，運動組大鼠海馬齒狀回中細胞增殖標(biāo)記物BrdU+細胞數(shù)量明顯升高，且不同運動強度對神經(jīng)形成的影響也不盡相同，相比高強度運動組，低強度組成年小鼠BrdU+細胞數(shù)量升高明顯，證實運動促進大腦海馬神經(jīng)形成，且與運動強度相關(guān)[15-16]。與行為學(xué)研究相一致的是，相比中、高強度，低強度運動對海馬齒狀回神經(jīng)形成影響最大，新生神經(jīng)細胞具有融入齒狀回顆粒細胞的趨勢且具有功能性，明顯改善未成年大鼠認(rèn)知功能[17]。如果應(yīng)用γ射線照射運動后動物大腦海馬區(qū)，其在隨后的水迷宮測試中表現(xiàn)明顯下降，提示，抑制海馬神經(jīng)形成可減弱運動對空間記憶能力的提高，從而證實，運動促進空間記憶能力的基礎(chǔ)可能在于促進海馬神經(jīng)細胞形成[18]。更為有趣的是，針對不同發(fā)育階段大鼠進行不同強度運動，用Ki67標(biāo)記增殖海馬神經(jīng)細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，生后1～30 d，低強度運動組被Ki67標(biāo)記的細胞增殖數(shù)量明顯高于其他各組；而生后31～40 d，高強度運動組（18 m/min）的增殖細胞數(shù)卻明顯增高；而其他各階段，細胞增殖數(shù)無顯著差異；這進一步從機制上證實，運動促進發(fā)育期大鼠海馬齒狀回神經(jīng)細胞增殖，且運動強度與發(fā)育階段都是重要的影響因素[19]。

3.2 運動影響發(fā)育期海馬齒狀回顆粒細胞形態(tài) 加拿大研究人員使用改良Golgi-Cox染色法標(biāo)記自愿運動大鼠海馬齒狀回神經(jīng)細胞，發(fā)現(xiàn)，其顆粒細胞樹突總長度及復(fù)雜性在實驗動物完成自愿運動后升高，樹突上棘突密度增加，呈現(xiàn)更多偽足狀，考慮是齒狀回顆粒細胞下層新生細胞部分遷移到顆粒細胞層，分化為顆粒細胞，產(chǎn)生樹突、軸突，形成突觸聯(lián)系。這一形態(tài)學(xué)改變可有效改善神經(jīng)細胞處理和加工信息的能力，整合到海馬功能的神經(jīng)環(huán)路中，參與學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能，是自愿運動增強大腦海馬齒狀回神經(jīng)可塑性的形態(tài)學(xué)證據(jù)[20]。

3.3 運動影響發(fā)育期大腦海馬體積 Herting等[21]對34名15～18歲男性進行研究，探究有氧運動與海馬體積的相關(guān)性。發(fā)現(xiàn)，有氧運動與青少年雙側(cè)海馬體積增大有關(guān)。運動增強海馬的神經(jīng)形成，尤其是有氧運動促進海馬齒狀回中細胞增殖和生存。盡管MRI技術(shù)尚未在細胞水平上提供有力證據(jù)解釋這些改變，但神經(jīng)形成的增加、存在于齒狀回外的錐體細胞樹突棘和樹突狀分枝增殖都可能是海馬體積增大的原因[22]。雖然海馬體積增大的具體神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)尚未明確，但人類研究已證實，有氧運動影響海馬體積發(fā)生在整個人類生命各個階段中[23]。

3.4 運動促進BDNF蛋白及mRNA表達增高 BDNF是腦內(nèi)合成的一種蛋白質(zhì)，大量表達于海馬，并廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，參與神經(jīng)元的存活、分化、生長發(fā)育等,具有防止神經(jīng)元損傷、死亡，改善神經(jīng)元的病理狀態(tài)，促進受損傷神經(jīng)元再生及分化等生物學(xué)效應(yīng)[24]。Hopkins等[12]和Akhavan 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，運動組大鼠腦中BDNF水平明顯升高，而阻斷TrkB介導(dǎo)的BDNF通路后，運動相關(guān)的認(rèn)知改善也隨之消失。提示，運動改善認(rèn)知能力與BDNF水平升高相關(guān)。未成年小鼠（生后6～53 d）自由接觸轉(zhuǎn)輪超過1周后，運動組小鼠海馬內(nèi)BDNF mRNA的表達明顯升高，為非運動組的128%；邊緣皮質(zhì)區(qū)BDNF水平也相應(yīng)升高；同時還發(fā)現(xiàn)，發(fā)育期接受運動訓(xùn)練的大鼠腦內(nèi)BDNF水平不會立即升高，而是在訓(xùn)練結(jié)束后2～4周，且運動組邊緣皮質(zhì)區(qū)BDNF水平高于海馬區(qū)的水平[19]。還有大量研究證實，運動影響海馬以外區(qū)域的BDNF水平，增強非空間記憶和學(xué)習(xí)能力[24]。

3.5 運動影響海馬小清蛋白（parvalbumin）的表達 小清蛋白常作為運動引起海馬神經(jīng)元改變的標(biāo)志物[26]，發(fā)育期接受有氧訓(xùn)練的大鼠海馬CA1、CA2和CA3區(qū)小清蛋白陽性神經(jīng)元數(shù)量及蛋白水平明顯升高[27]。盡管小清蛋白在細胞水平上的生理作用尚不明確，但它是腦組織中最為豐富的鈣結(jié)合蛋白之一。大量研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生物學(xué)過程均通過與細胞內(nèi)鈣結(jié)合蛋白相互作用來實現(xiàn)，以此作為鈣離子緩沖劑，防止鈣超載，使神經(jīng)細胞更好地耐受神經(jīng)興奮性毒性[28]。同時，鈣結(jié)合蛋白（如鈣調(diào)蛋白、鈣視網(wǎng)膜蛋白、鈣蛋白酶、小清蛋白等）也與很多腦部疾病有關(guān)[29]，如在戊四唑引發(fā)的癲癇模型中，神經(jīng)元中小清蛋白的缺失降低癲癇發(fā)作閾值，加重癲癇發(fā)作[30]。在皮質(zhì)中間神經(jīng)元發(fā)育基因缺陷的小鼠中，也發(fā)現(xiàn)中間神經(jīng)元小清蛋白含量降低，癲癇敏感性升高，小清蛋白神經(jīng)元表達的下調(diào)與腦部疾病如癲癇的發(fā)展相關(guān)[31]。生后16 d癲癇模型大鼠在成年期有明顯的物體識別記憶損傷，而運動鍛煉逆轉(zhuǎn)了其動物行為學(xué)損害[26,32]。在納入1 173 079名瑞典男性、歷時40年的心血管適能（cardiovascular fitness）與癲癇發(fā)生的隊列研究中發(fā)現(xiàn)，早期低心血管適能與癲癇風(fēng)險增高相關(guān)，早期運動明顯提高心血管適能，較好地預(yù)防癲癇進一步發(fā)展[33]。以上研究僅從行為學(xué)方面探索早期運動對于癲癇的影響，其機制是否與腦中小清蛋白表達增加相關(guān)尚需進一步研究。

3.6 發(fā)育期運動影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平 在運動對空間記憶影響的機制研究中發(fā)現(xiàn)，除大腦海馬區(qū)所發(fā)生的神經(jīng)解剖學(xué)變化外，神經(jīng)遞質(zhì)水平，尤其是與學(xué)習(xí)／記憶相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，如多巴胺和乙酰膽堿也與發(fā)育期運動呈正相關(guān)[21,34]。運動激活投射到海馬的幾條神經(jīng)通路，如去甲腎上腺素、5-羥色胺、乙酰膽堿及γ-氨基丁酸（GABA）通路，還有β受體介導(dǎo)的去甲腎上腺素能神經(jīng)促使BDNF表達增強和神經(jīng)元發(fā)生的增強。上述過程可能的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制主要涉及G-蛋白偶聯(lián)受體-促分裂原活化蛋白激酶-磷脂酰肌醇(-3)激酶（GPCR-MAPK-PI-3K）等細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的交互及正反饋調(diào)控[35]。其次，運動增強大腦新陳代謝及皮質(zhì)功能，增加腦電頻率及無氧代謝，運動后視覺皮質(zhì)谷氨酸及GABA表達明顯增加；甚至于1周前運動也增加谷氨酸水平[36]。還有許多研究證實運動通過增加腦內(nèi)BDNF水平產(chǎn)生抗抑郁作用，當(dāng)運動強度提高時，紋狀體多巴胺釋放增加[37]。

綜上所述，基礎(chǔ)研究證實運動促進神經(jīng)營養(yǎng)因子表達及神經(jīng)形成，提高發(fā)育期大鼠的認(rèn)知表現(xiàn)，有利于形成更為復(fù)雜的神經(jīng)回路，降低或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)損傷帶來的認(rèn)知障礙[10,12]。就目前人類研究文獻系統(tǒng)性的評價，發(fā)育期運動對于大腦發(fā)育具有促進作用，并對認(rèn)知、學(xué)習(xí)、執(zhí)行能力和閱讀能力等方面具有積極的影響。但由于各研究采用的運動類型、頻率等形式多樣，認(rèn)知評價、考評指標(biāo)紛雜，而致研究結(jié)果并不完全一致，但并沒有文獻顯示運動會帶來負(fù)面影響[38]。因此，該領(lǐng)域還需更多的研究以闡明具體發(fā)育階段、運動形式，包括強度和時長，以及其內(nèi)在的神經(jīng)機制。研究結(jié)果也將為臨床中可能的發(fā)育期神經(jīng)損害，如嬰幼兒傷害性刺激、麻醉藥物的應(yīng)用及發(fā)育期癲癇發(fā)作等，提供可行的預(yù)防和治療策略。

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2016-05-25)

10. 3969/j. issn. 1672-8521. 2016. 03. 019

國家自然科學(xué)基金項目（81272030）；吳階平醫(yī)學(xué)基金會臨床科研專項資助基金 （320.6750.13220）

李萌萌，副主任醫(yī)師（E-mail: mmli304@163.com）