劉雅娟 曹譯丹 劉 鑫

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部 吉林 長(zhǎng)春 130021）

癌性疼痛是癌癥患者在其病情的進(jìn)展期及其腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移期常見(jiàn)的臨床癥狀。國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)果表明，在癌癥晚期患者中，大約有75%的患者存在慢性癌性疼痛[1]。在這些慢性癌性疼痛患者中，有40%～50%的患者存在中度疼痛，有25%～30%的患者存在重度疼痛。與采用非藥物療法相比，臨床上使用藥物療法對(duì)慢性中、重度癌性疼痛患者進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療的效果更好。目前，臨床上多使用阿片類藥物對(duì)慢性中、重度癌性疼痛患者進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療。本文參考國(guó)內(nèi)外的相關(guān)資料并結(jié)合個(gè)人的臨床實(shí)踐，對(duì)阿片類藥物的作用機(jī)制及使用此類藥物治療慢性中、重度癌性疼痛的現(xiàn)狀進(jìn)行分析和闡述。

1 阿片類藥物的作用機(jī)制

阿片類藥物屬于麻醉性鎮(zhèn)痛藥物(narcotic analgesics，NA)，其作用機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面[2]：①可作用于大腦和腦干的疼痛中樞，且可阻滯傳導(dǎo)疼痛的通路。②可與感覺(jué)神經(jīng)元上的阿片受體相結(jié)合，從而抑制興奮性遞質(zhì)的釋放。③通過(guò)與外周阿片受體結(jié)合，對(duì)外周感覺(jué)神經(jīng)元起到止痛的作用。有研究證實(shí)，使用此類藥物對(duì)患者進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，對(duì)降低其疼痛的程度、緩解其因疼痛而出現(xiàn)的不良情緒具有重要的意義。

2 阿片類藥物的種類

臨床上根據(jù)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果可分為弱阿片藥和強(qiáng)阿片藥。雙氫可待因、可待因都是弱阿片藥。哌替啶、雷米芬太尼、舒芬太尼、芬太尼和嗎啡均為強(qiáng)阿片藥。阿片類藥物按照其藥理作用又可分為拮抗藥（如：納洛酮）、激動(dòng)藥（如：哌替啶、芬太尼、嗎啡）、部分激動(dòng)藥（如：丁丙諾啡）和激動(dòng)-拮抗藥（如：納布啡、噴他佐辛等）。阿片類藥物具有鎮(zhèn)痛效果好、無(wú)最高使用劑量限制的優(yōu)點(diǎn)。此類藥物的鎮(zhèn)痛效果可隨其使用劑量的增加而增強(qiáng)，且不存在最大或最佳使用劑量的情況。需要注意的，對(duì)于使用純激動(dòng)藥進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療的患者，不可將純激動(dòng)藥直接換成部分激動(dòng)藥或激動(dòng)-拮抗藥繼續(xù)進(jìn)行治療，以免其發(fā)生戒斷反應(yīng)。但是對(duì)于使用部分激動(dòng)藥或激動(dòng)-拮抗藥進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療的患者，則可直接將部分激動(dòng)藥或激動(dòng)-拮抗藥換成純激動(dòng)藥繼續(xù)進(jìn)行治療，且不會(huì)使其發(fā)生戒斷反應(yīng)，故安全性較高。

3 阿片類藥物在治療癌性疼痛方面的臨床意義

Joranson等人[3]的研究結(jié)果顯示，癌癥患者若存在慢性中、重度癌性疼痛，其睡眠質(zhì)量、社交及工作均會(huì)受到影響。臨床實(shí)踐證實(shí)，使用阿片類藥物對(duì)癌性疼痛患者進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，可有效地降低其疼痛的程度，緩解其不良情緒，改善其生活質(zhì)量，延長(zhǎng)其生存期。可見(jiàn)，臨床上使用阿片類藥物對(duì)癌性疼痛患者進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，對(duì)提高其生存質(zhì)量、延長(zhǎng)其生存期具有重要的意義。

4 用阿片類藥物治療慢性中、重度癌性疼痛的現(xiàn)狀

4.1 阿片類藥物的給藥途徑

阿片類藥物的給藥途徑包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、透皮外貼和口服。臨床上常用的非注射阿片類藥物有嗎啡緩釋片、嗎啡控釋片和芬太尼透皮貼劑。嗎啡控釋片經(jīng)口服進(jìn)入到疼痛患者的體內(nèi)后，可在8～12h內(nèi)緩慢地釋放，使其癌性疼痛得到控制。CarterNJ[4]等人的研究結(jié)果顯示，使用硫酸嗎啡控釋片對(duì)慢性中、重度癌性疼痛患者進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，可明顯地降低其疼痛的程度，其接受鎮(zhèn)痛治療的總有效率為91.6%。筆者的研究結(jié)果顯示，部分慢性中、重度癌性疼痛患者在服用一個(gè)療程的嗎啡控釋片后，其鎮(zhèn)痛的療效穩(wěn)定，且其接受鎮(zhèn)痛治療的效果與其疼痛的類型、癌癥的種類、年齡、性別等因素均無(wú)關(guān)，這與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的使用硫酸嗎啡控釋片治療慢性中、重度癌性疼痛的療效相似。有實(shí)驗(yàn)表明，使用芬太尼透皮貼劑對(duì)慢性中、重度癌性疼痛患者進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療時(shí)，在將貼劑直接貼在患者的皮膚表面后，其血藥的濃度明顯上升且其藥效保持穩(wěn)定持續(xù)的時(shí)間為72h。與采用口服給藥的方式相比，使用阿片類藥物的透皮貼劑對(duì)慢性中、重度癌性疼痛患者進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，具有操作簡(jiǎn)單、鎮(zhèn)痛效果穩(wěn)定持久、患者便秘的發(fā)生率低、不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)。因此，容易被用藥依從性較差或無(wú)法進(jìn)行主動(dòng)吞咽的癌性疼痛患者所接受。不過(guò)國(guó)外的報(bào)道還指出，部分慢性中、重度癌性疼痛患者在貼敷芬太尼透皮貼劑后出現(xiàn)死亡的情況。因此，國(guó)家藥品不良反應(yīng)檢測(cè)中心提醒慢性中、重度癌性疼痛患者應(yīng)慎重、合理地使用芬太尼透皮貼劑[5]，以免其發(fā)生不良事件。使用無(wú)創(chuàng)療法進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療無(wú)效的慢性中、重度癌性疼痛患者，采取單次或持續(xù)的硬膜外給藥和靜脈給藥的方式進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，可取得較好的效果。

4.2 為慢性中、重度癌性疼痛患者使用阿片類藥物進(jìn)行治療時(shí)用藥劑量的問(wèn)題

在為慢性中、重度癌性疼痛患者使用阿片類藥物進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療時(shí)，應(yīng)根據(jù)其對(duì)藥物的耐受性及其發(fā)生不良反應(yīng)的情況為其選擇合理的使用劑量。例如：①使用嗎啡控釋片對(duì)慢性中、重度癌性疼痛患者進(jìn)行治療的方法是：在進(jìn)行治療的第1天，10～30 mg/次,每12個(gè)小時(shí)用藥1次。次日患者疼痛程度下降的幅度若較小或其疼痛的癥狀未緩解,則應(yīng)逐漸增加使用的劑量，增加的劑量應(yīng)為前一次使用劑量的30%～50%，直至其癌性疼痛程度的分級(jí)下降至2級(jí)以下或其疼痛的癥狀消失。②使用嗎啡即釋片對(duì)慢性中、重度癌性疼痛患者進(jìn)行治療的方法是：在進(jìn)行治療的第1天，5～10mg/次，每4個(gè)小時(shí)用藥1次?；颊咛弁吹陌Y狀若未緩解，可在兩次用藥之間按照解救量（2.5～5mg/次）對(duì)其進(jìn)行治療，每4個(gè)小時(shí)用藥1次。從次日起，將患者前一日的總使用劑量作為次日的總固定使用劑量，分6次口服。根據(jù)患者疼痛的程度為其酌情調(diào)整此藥的使用劑量。當(dāng)患者疼痛的癥狀消失或其疼痛程度的分級(jí)在2級(jí)以下時(shí)，可讓其服用嗎啡控釋片繼續(xù)進(jìn)行治療。③將嗎啡轉(zhuǎn)換成多瑞吉對(duì)慢性中、重度癌性疼痛患者進(jìn)行治療的方法是：在使用嗎啡對(duì)患者進(jìn)行治療時(shí)，當(dāng)嗎啡每日的使用劑量達(dá)到恒定后,可用多瑞吉貼劑代替嗎啡對(duì)其進(jìn)行治療。多瑞吉貼劑使用方法是： 每72h用藥1次，劑量是嗎啡每日恒定劑量的1/2。

5 對(duì)慢性中、重度癌性疼痛患者使用阿片類藥物進(jìn)行治療后其發(fā)生不良反應(yīng)情況的分析

5.1 對(duì)慢性中、重度癌性疼痛患者使用阿片類藥物進(jìn)行治療后其對(duì)藥物耐受性的分析

對(duì)藥物的耐受性是指人體對(duì)藥物反應(yīng)性降低的一種狀態(tài)?；颊咴陂L(zhǎng)期使用阿片類藥物進(jìn)行治療后其鎮(zhèn)痛的效果明顯降低，故必須通過(guò)增加用藥次數(shù)或用藥劑量來(lái)達(dá)到更佳的鎮(zhèn)痛效果。臨床實(shí)踐證實(shí)，慢性中、重度癌性疼痛患者對(duì)阿片類藥物產(chǎn)生耐受性的原因可能與其病情的加重及其疼痛程度的上升有關(guān)。zen[7]認(rèn)為，用藥不合理是患者對(duì)阿片類藥物產(chǎn)生耐受性的主要原因之一。例如，患者疼痛反復(fù)發(fā)作或用藥的間隔時(shí)間不固定，需增加阿片類藥物的使用劑量以提高其鎮(zhèn)痛的效果，這就會(huì)使其對(duì)藥物產(chǎn)生耐受性。近年來(lái)，大量的研究結(jié)果表明，癌性疼痛患者的機(jī)體對(duì)阿片類藥物耐受性的形成與其體內(nèi)興奮性氨基酸水平的升高有關(guān)。因此，臨床上應(yīng)根據(jù)患者對(duì)阿片類藥物的耐受力為其制定鎮(zhèn)痛治療的方案。

5.2 對(duì)慢性中、重度癌性患者使用阿片類藥物進(jìn)行治療后其出現(xiàn)藥物成癮性的分析

有學(xué)者認(rèn)為，慢性中、重度癌性癌性疼痛患者若增加阿片類藥物的使用劑量，就會(huì)出現(xiàn)藥物成癮的情況。實(shí)際上，患者長(zhǎng)期合理地使用阿片類藥物進(jìn)行治療其機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生的依賴性在藥理學(xué)中屬于正?，F(xiàn)象，不同于其濫用阿片類藥物而產(chǎn)生的精神依賴成癮性。因此，根據(jù)患者的實(shí)際情況為其酌情選擇透皮貼劑、緩釋片、控釋片等劑型進(jìn)行治療或?yàn)槠涠〞r(shí)服藥，均可避免其血藥的濃度過(guò)高，同時(shí)可使其血液中藥物的活性保持恒定，從而降低其藥物成癮的發(fā)生率[6]。

5.3 對(duì)慢性中、重度患者使用阿片類藥物進(jìn)行治療后其發(fā)生中樞神經(jīng)毒性反應(yīng)情況的分析

有研究證實(shí)，使用哌替啶對(duì)慢性中、重度癌性疼痛患者進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，部分患者可出現(xiàn)驚厥、激動(dòng)和肌痙攣的戒斷癥狀。有的患者還可發(fā)生哮喘及心律失常。與硫酸嗎啡相比，哌替啶鎮(zhèn)痛的效力較低，且其藥效持續(xù)的時(shí)間僅為2～4h?；颊呷糸L(zhǎng)期服用該藥就會(huì)因體內(nèi)蓄積藥物而發(fā)生中樞神經(jīng)毒性反應(yīng)。因此，臨床上應(yīng)為慢性中、重度癌性疼痛患者慎重地使用哌替啶進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療。

6 結(jié)束語(yǔ)

阿片類藥物在治療慢性中、重度癌性疼痛方面具有非常重要的臨床價(jià)值，是此病患者接受鎮(zhèn)痛治療的優(yōu)選藥物。因此，臨床上為慢性中、重度癌性疼痛患者合理地使用阿片類藥物進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，對(duì)緩解其疼痛的程度、延長(zhǎng)其生存期、提高其生活質(zhì)量具有重要的意義。

[1]王楠婭,劉玉梅,趙恒軍,何華,李薇. 影響慢性中重度癌痛患者疼痛治療效果的相關(guān)因素分析[J]. 中國(guó)腫瘤臨床,2014,10:655-658.

[2]侯睿,林進(jìn). 阿片類藥物為主聯(lián)合治療慢性骨癌痛的臨床進(jìn)展[J]. 中國(guó)臨床醫(yī)生雜志,2015,08:23-25.

[3]Joranson DE,Ryan KM,Glison AM,et al.Trends in medical use and abuse of opioid ahalgesics[J].JAMA,2000,283(13):1710.

[4]CarterNJ, Keating GM. OROS hydromorphone prolonged release:a review of its use in the management of chronic,moderate to severe pain.CNSDrugs, 2010, 24:337～ 361.

[5]李玲,鄭玲,胡敬國(guó). 芬太尼透皮貼劑在癌性疼痛治療的研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué),2012,04:243-246.

[6]王劍,潘宏銘,王凱峰. 阿片類藥物滴定在癌癥疼痛治療中的研究進(jìn)展[J]. 全科醫(yī)學(xué)臨床與教育,2013,01:52-55.

[7]ZenzM.Morphinemyths:sedation,tolerance,addiction[J].Post gradMedJ,1991,67(Suppl2):S100-S1