吳紅英，鮑宗必，張治國，任其龍，邢華斌，楊亦文（浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院，生物質(zhì)化工教育部重點實驗室，浙江 杭州 310027）

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甜味劑三氯蔗糖合成法的最新進展

吳紅英，鮑宗必，張治國，任其龍，邢華斌，楊亦文
（浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院，生物質(zhì)化工教育部重點實驗室，浙江 杭州 310027）

摘要：隨著生活質(zhì)量的提高，人們對于高質(zhì)量且高安全的食品添加劑的需求日益增長，三氯蔗糖是最理想的人工甜味劑，具有非營養(yǎng)、低熱量、高甜度、高安全性和風(fēng)味好等特點，所以三氯蔗糖合成法的研究十分必要。本文主要介紹了三氯蔗糖各合成法的國內(nèi)外最新研究進展，并綜合評價了各合成法，認為全基團保護法合成步驟太過繁鎖；單基團保護法中的乙酸酐法和原乙酸三甲酯法仍存在一定缺陷，但有機錫法合成步驟少，有機錫可回收再利用，是目前最適宜于工業(yè)化的合成方法；而酶法，特別是蔗糖法，由于其環(huán)保和高選擇性而被認為是未來最有潛力的合成法；同時一些新的合成法，如三氯蔗糖-6-酯的酶水解等，均值得進一步的研究。本文最后展望了未來的研究趨勢并提出發(fā)展建議。

關(guān)鍵詞：三氯蔗糖；甜味劑；全基團保護法；單基團保護法；酶-化學(xué)聯(lián)合法

第一作者：吳紅英（1989—），女，碩士研究生。聯(lián)系人：楊亦文，教授，研究方向為天然產(chǎn)物的分離與生產(chǎn)。E-mail ceywyang@zju.edu. cn。

甜味劑是指賦予食品或飼料以甜味的食品添加劑，根據(jù)它們的來源，可以分為天然甜味劑和人工甜味劑兩類。天然甜味劑，如蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖和D-木糖等，風(fēng)味好，但其低甜度和高熱值帶給消費者罹患糖尿病、心血管疾病、肥胖和齲齒等疾病的風(fēng)險。人工甜味劑，如糖精、甜蜜素、阿力甜-K、甜菊糖和阿斯巴甜等，甜度高，但安全性低、風(fēng)味不好以及使用范圍受限。此外，消費趨勢顯示，消費者對高安全性和高質(zhì)量食品添加劑的需求量日益增加。因此，人工甜味劑，特別是低熱值、非營養(yǎng)性和高甜度的人工甜味劑的開發(fā)顯得尤為重要。三氯蔗糖是人工甜味劑中最完美和最具競爭力的甜味劑，它具有高甜度、風(fēng)味好、非營養(yǎng)性、貯存期長、低熱值以及安全性高等優(yōu)良性能。三氯蔗糖由蔗糖4-，1′-和6′-位羥基被氯代而來，由英國倫敦大學(xué)教授Leslie Hough和Tate & Lyle公司在1976年合作研發(fā)成功[1]，于1988年投入市場。到目前為止，已經(jīng)有80多個國家批準使用三氯蔗糖。三氯蔗糖已成為高甜度甜味劑最高水平和發(fā)展方向的代表。

1　三氯蔗糖基本性質(zhì)

1.1三氯蔗糖結(jié)構(gòu)

三氯蔗糖，一種取代二糖，化學(xué)名為4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脫氧半乳蔗糖（圖1），是一種強力食品甜味劑，商品名Splenda，簡稱TGS。

圖1　三氯蔗糖結(jié)構(gòu)式[1]

1.2三氯蔗糖應(yīng)用特點

物化性質(zhì)：三氯蔗糖易溶于水、甲醇和乙醇，而其他人工甜味劑如阿斯巴甜、糖精和阿力甜-K則微溶于甲醇或乙醇，這就意味著三氯蔗糖既可用于水性食品和飲料，也可用于酒精飲料。三氯蔗糖溶液的表面張力小，因而添加三氯蔗糖于碳酸飲料中不會形成過多泡沫。

功能特點：作為強力甜味劑，其單位質(zhì)量甜度為蔗糖的600～800倍。且三氯蔗糖相對于蔗糖、糖精、阿力甜-K和阿斯巴甜的感官特性，在苦后味、酸味、甜味、體積感、甜后味和非甜后味方面，三氯蔗糖是最接近蔗糖的口感和風(fēng)味的甜味劑。此外，三氯蔗糖除了與食品和飲料具有高度兼容性外，與其他甜味劑也具兼容性。

穩(wěn)定性：三氯蔗糖在寬pH值和高溫下均具有高穩(wěn)定性。HUTCHINSON等[2]研究發(fā)現(xiàn)，分別在pH值 3、5、7，溫度100℃條件下放置1h，三氯蔗糖含量都仍高達98%。同時，三氯蔗糖不會與任何食品和飲料中的佐料反應(yīng)。三氯蔗糖在180℃下烘烤25min，其放射性圖譜顯示烘烤后的分布和含量與烘烤前一致，進一步證明了三氯蔗糖在受熱條件下基本無降解和反應(yīng)發(fā)生。

生物特性：采用放射性標記法追蹤三氯蔗糖的代謝路徑，研究表明，三氯蔗糖并無生物積累性[3]，大部分的三氯蔗糖（接近85%）是不被人體所吸收的，以糞便的形式排出，所以，三氯蔗糖在人體內(nèi)基本上是生物惰性的[4]。另外，三氯蔗糖不為齲齒細菌所利用，從而無導(dǎo)致齲齒的潛在風(fēng)險[5]。

然而，一些近期的研究發(fā)現(xiàn)，三氯蔗糖并非完全的生物惰性。它可能改變控制藥物生物利用度的代謝酶的表達[6]，且可能打破胃腸內(nèi)有益菌和有害菌的平衡。除了85%的三氯蔗糖以糞便形式保持不變地被排出外，另外15%的蹤跡仍未被人們所知[7]。

安全性：基于大量的安全性研究，三氯蔗糖的安全性已被世界各地的公共衛(wèi)生組織所認可。然而，絕對的安全并不能保證，這是因為三氯蔗糖被發(fā)現(xiàn)對DNA有潛在的損害性[8]，且在烘烤過程中會產(chǎn)生氯丙醇[9]——一種潛在的有毒化合物[7]。

2　三氯蔗糖合成方法

合成三氯蔗糖的大體過程包括?；⒙却?、脫?；图兓炔襟E。氯代蔗糖涉及選擇性地氯代蔗糖的4-,1′-和6′-位羥基而不氯代其他位置的羥基，同時伴隨著4-位羥基的翻轉(zhuǎn)，即從葡萄糖基變成半乳糖基（圖1）。蔗糖分子包含3個伯羥基和5個仲羥基，其氯代活性大致為6＞6′＞4＞1′＞2＞3＞3′＞4′，這就給選擇性地僅氯代4-,1′-和6′-位羥基帶來困難。而且4-羥基被取代，同時保持6-羥基不受影響就更是棘手。

因此，一個合理的方式即僅?；Ｗo6-羥基，進而選擇性氯代4-,1′-,6′- 羥基以合成三氯蔗糖，這就是所謂的單基團保護法[10]。另一個途徑是通過氯代只有4-,1′-,6′-羥基暴露，而2-,3-,6-,3′-,4′-位羥基均被保護的蔗糖衍生物以合成三氯蔗糖，這就是所謂的全基團保護法。酶-化學(xué)聯(lián)合法則是利用酶的特定選擇性來進行三氯蔗糖的合成。總之，三氯蔗糖的制備方法主要分為全基團保護法、單基團保護法、酶-化學(xué)聯(lián)合法以及其他方法。

2.1全基團保護法

全基團保護法是最早的三氯蔗糖合成法，其合成步驟如下：①利用三苯基氯甲烷的空間位阻，將蔗糖的3個伯羥基(6-,1′-,6′-位)三苯甲基化；②?；Ｓ?個仲羥基得到6,1′,6′-三-O-三苯甲基五乙?；崽牵═RISPA）；③脫去三苯甲基生成2,3,4,3′,4′-五-O-乙酰蔗糖(4-PAS)，接著乙酰基遷移生成2,3,6,3′,4′-五-O-乙酰蔗糖(6-PAS)；④氯代4-,1′-,6′-羥基得到4,1′,6′ –三氯-4,1′,6′-三脫氧半乳糖基五乙?；崽?TOSPA)，進一步的氯代總結(jié)見表1，脫?；萌日崽牵话愫铣刹襟E見圖2。

表1　6-PAS的氯代試劑對比

圖2　全基團保護法的一般合成步驟[1]

HOUGH等[1]率先提出全基團保護法并取得14.6%的總收率。雖然該法收率相當?shù)停@一發(fā)現(xiàn)使人工合成三氯蔗糖成為可能。在此路線的基礎(chǔ)上，對反應(yīng)步驟或反應(yīng)條件進行改進，使得該方法的收率得到了提高。其中脫三苯甲基和乙?；w移分成兩步進行，結(jié)合氯代條件的優(yōu)化，使用過量的氯代試劑和較高的反應(yīng)溫度，是早期提高總收率的普遍方法。后來TULLY等[13]發(fā)現(xiàn)，在乙?；w移過程中改用弱堿性催化劑，接著無需純化直接進行氯代，可大大簡化反應(yīng)步驟并減少酯類副產(chǎn)物的產(chǎn)生，乙?；w移收率可達85.4%，總收率為23.9%。最近研究發(fā)現(xiàn)，乙?；w移步驟甚至可被省去[19]，合成方法見圖3。此反應(yīng)的原料為蔗糖烷基4,6-原酸酯，此化合物可特異性地?；?-位羥基，從而無需乙?；w移就可制得高收率的蔗糖-6-酯。這一方法的總收率可達71.78%，每一小步的收率分別為＞95%，＞95%，＞95%，91% 和92%。這是全基團保護法中收率最高的。遺憾的是，原料蔗糖烷基4,6-原酸酯并未工業(yè)化生產(chǎn)，且該實驗的重現(xiàn)性也未得到證實。

圖3　全基團保護法合成步驟[12]

SANKEY等[20]采用催化氫化法脫三苯甲基，催化劑為鉑或鈀，在中性、室溫和常壓條件下即可實現(xiàn)催化氫化反應(yīng)，而收率卻高達95%，并減少了目標產(chǎn)物的分解和副產(chǎn)物的生成。然而，此法中三苯甲基氯在催化氫化過程中生成的三苯甲烷未能實現(xiàn)回收再利用，且鉑或鈀催化劑相當昂貴，從而限制了其工業(yè)化。2008年，SUNG等[18]改進了全基團保護法中的多個步驟。首先，他們將三苯甲基化和乙?；喜橐徊?，這樣只需使用單一溶劑吡啶，無需中間過程的處理。第二，通入等物質(zhì)的量的氯化氫氣體用于脫三苯甲基，從而降低了溶液中殘留的鹽酸量。另外，作者使用低沸點溶劑叔丁胺進行乙?；w移，將反應(yīng)溫度降至室溫。最后，氯代過程采用三苯基氯化銨（BETAC）為催化劑以減少反應(yīng)副產(chǎn)物，氯代收率達74%。經(jīng)過以上改進，此合成法的實驗條件更簡單可控，也更易于工業(yè)放大，并能保證34%的總收率。

全基團保護法經(jīng)過不斷的創(chuàng)新與改進，有了一定突破，但其合成步驟太過冗長，因而必須尋找更為簡化而有效的合成方法。

2.2單基團保護法

單基團保護法（圖4）是僅將蔗糖的6-位羥基選擇性?；ú襟E I），緊接著氯代（步驟 II）和脫酰基（步驟 III）合成三氯蔗糖的方法，進一步的氯代總結(jié)見表2。此法最先由KHAN等[38]提出，因為單基團保護法僅保護6-羥基，三步即可完成合成，與全基團保護法相比大大簡化了合成步驟和操作過程，因此，此法一被提出便很快成為研究熱點。按照所用?；噭┑姆N類，單基團保護法可以分為乙酸酐法、原乙酸三甲酯法、有機錫法和其他。

圖4　單基團保護法的一般合成步驟[15]

2.2.1乙酸酐法

乙酸酐法由KHAN等[38]首次提出，該法將蔗糖和乙酸酐在?20℃的吡啶溶液中直接反應(yīng)得蔗糖-6-酯，接著氯代和脫乙?；扇日崽恰＿@一新的合成工藝僅需三步，與全基團保護法相比，過程大大簡化。但酯化溫度為?20℃，不利于實驗的操作和條件的控制。由于乙酸酐的低選擇性，合成過程中將產(chǎn)生多種結(jié)構(gòu)和性質(zhì)均十分相近的蔗糖酯衍生物，需使用色譜才能有效分離目標產(chǎn)物。同時，該法的總收率遠遠未能令人滿意，僅7%。

所以，提高?；噭┑倪x擇性成為乙酸酐法的迫切任務(wù)，近期的很多研究均針對此目標，主要在催化劑和溶劑方面取得一定突破[10，39-40]。

固體超強酸催化劑SO42?-TiO2/Al2O3或SO42?-TiO2和一種有機復(fù)合堿金屬鹽催化劑，乙酸鈉，均被證實對蔗糖的6-位羥基具有高選擇性[10，39]。雖然固體超強酸催化劑SO42?-TiO2/Al2O3或SO42?-TiO2實現(xiàn)了79%的酯化率，以固體光氣（BTC）為氯代試劑，總收率可達34.6%，然而，由于固體超強酸催化劑壽命短且為粉末狀，并不適合工業(yè)應(yīng)用。乙酸鈉作為?；崽沁^程中的催化劑正好解決了這一問題，它與?；噭┮宜狒腿軇?-二甲基氨基吡啶（DMAP）結(jié)合進行酰化反應(yīng)。此催化劑在反應(yīng)過程中表現(xiàn)出穩(wěn)定性好、?；矢叩忍攸c，在20℃的反應(yīng)溫度下，?；章矢哌_90.8%。接著使用亞硫酰氯和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）氯代，然后以叔丁胺為催化劑，在無水乙醇中脫乙?；图兓偸章蕿?3%。

表2　蔗糖-6-酯的氯代試劑對比

離子液體為溶劑用于提高酰化選擇性是十分新穎的方法。2012年，俞陸軍等[40]首次將其應(yīng)用于蔗糖的酰化和氯代反應(yīng)，將?；章侍岣叩搅?3.8%，氯代收率提高到了69.1%。這種環(huán)境友好型溶劑降低了氯代副產(chǎn)物的生成，提高了氯代速率和收率，減少了揮發(fā)性溶劑的使用，總收率可達58.9%，但離子液體的高成本限制了該法的工業(yè)化應(yīng)用。

2.2.2原乙酸三甲酯法

原乙酸三甲酯法首次由SIMPSON[41]提出，其一般步驟見圖5，以對甲苯磺酸為催化劑，室溫條件下將蔗糖與原乙酸三甲酯溶于DMF中反應(yīng)得蔗糖4,6-原乙酸酯；接著4,6-原乙酸酯水解開環(huán)生成蔗糖-4-酯和蔗糖-6-酯；該蔗糖酯混合物在叔丁胺中轉(zhuǎn)化為蔗糖-6-酯，進一步氯化、全乙?；兔擋；萌日崽?，總收率接近19.2%。

2013年，萬屹東等[42]采用固體光氣氯代原乙酸三甲酯法制得蔗糖-6-乙酸酯，取得了37.3%的總收率。在此研究基礎(chǔ)上，他們創(chuàng)新性地引入相轉(zhuǎn)移催化劑和抗氧化劑輔助氯代[43]，以亞硫酰氯和DMF為氯代試劑，分階段氯代。當以四丁基氯化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，叔丁基對苯二酚為抗氧化劑時，三氯蔗糖總收率為34.7%。新催化劑和抗氧化劑的引入較有效地避免了過度氯化，提高了反應(yīng)收率，但亞硫酰氯將產(chǎn)生二氧化硫，限制了該法的發(fā)展，需進一步改進以適應(yīng)工業(yè)化需求。

圖5　原乙酸三甲酯法的一般合成步驟[41]

2015年，李卓才等[44]創(chuàng)新性地采用磺化籠型介孔碳催化蔗糖和原乙酸三甲酯，進行蔗糖的C-6位羥基保護反應(yīng)，從而提高了酰化劑的選擇性。其氯代步驟最初采用Vilsmeier試劑，三氯蔗糖-6-乙酸酯收率50.75%，但鑒于該試劑不夠環(huán)保，后改用新型氯代試劑鄰苯二甲酸酯基陽離子雙子表面活性劑進行氯化反應(yīng)[45]，氯代溫度90℃，反應(yīng)完畢后用乙酸乙酯萃取，活性炭脫色，濃縮結(jié)晶得到三氯蔗糖-6-乙酸酯產(chǎn)物，收率57%。該方法與傳統(tǒng)方法相比，氯代過程不會產(chǎn)生二氧化硫氣體，且氯代溫度低，減少了產(chǎn)物的碳化。該法屬于多組分串聯(lián)式反應(yīng)，簡化了反應(yīng)步驟，省去了復(fù)雜的分離步驟，與傳統(tǒng)方式相比，優(yōu)勢明顯。

2.2.3有機錫法

有機錫法如圖6所示，是一種利用有機錫類?；鷦┻x擇性地?；?-位羥基，其中乙酸酐或苯甲酸酐作為酰化劑，接著氯代和脫?；玫饺日崽堑姆椒āW(xué)者們先后提出了4種關(guān)于有機錫的機理。

圖6　有機錫法的一般合成步驟[46]

第一種機理由NAVIA[46]提出，他使用低級醇作為載體，與二烴基氧化錫水合物生成1,3-二烴氧基- l,l,3,3-四烴基二錫氧烷，接著與蔗糖反應(yīng)得1,3-二-(6-O-蔗糖) -l,1,3,3-四烴基二錫氧烷，然后酰化生成蔗糖-6-酯和1,3-二酰氧基- l,l,3,3-四烴基二錫氧烷（DSDE，可以為二錫氧烷二乙酸酯DSDA或二錫氧烷二苯酸酯DSDB），?；蕿?8%～96%，機理如圖7。但DBDS易受潮，遇水迅速變成固體聚合物，因而很難回收再利用。這些缺點導(dǎo)致此法難于商業(yè)化生產(chǎn)。

第二種機理是NEIDITCH等[47]在NAVIA的研究基礎(chǔ)上，直接將二丁基氧化錫水合物與蔗糖反應(yīng)生成DBSS（圖8），從而避免了低級醇的使用，也避免了易受潮的DBDS中間體的生成，蔗糖-6-酯的最好收率上升為95.9%，遠遠高于先前的研究成果。

VERNON和WALKUP[48]主要解決了有機錫終產(chǎn)物DSDE的回收再利用問題，過程①為DSDE與一種烴類堿金屬鹽反應(yīng)生成DBDS?H2O，用于NAVIA過程；過程②為DSDE與堿金屬氫氧化物生成DBTO·1/2H2O，用于Neiditch過程，見圖9 （KOBu和NaOH作為示例）。

圖7　第一種有機錫法機理[46]

圖8　第二種有機錫法機理[47]

圖9　DSDE的回收再利用法[48]

第三種機理由WALKUP等[49]提出，他們用二丁基氧化錫與二元醇或烷醇胺或烯醇化的α-羥基酮反應(yīng)制備有機錫類?；鷦又c蔗糖反應(yīng)制得6-O-[二烴基（羥基-或氨基-或含氧烴基）氧化錫]蔗糖，見圖10（二丁基氧化錫和乙二醇作為示例）。蔗糖-6-酯在所有酯中所占比例為98.8%～99.4%。但乙二醇為高沸點化合物，需高真空度下才能脫除干凈，為工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)帶來不便。該過程也增加了?；噭┑南牧?，需2mol當量的酰化試劑才能得到目標產(chǎn)物，而不是之前機理中的1mol，這是因為中間體上的羥基會消耗1mol的?；噭?。

圖10　第三種有機錫法機理[49]

圖11　第四種有機錫法機理[50]

接著，VERNON等[50]無意間發(fā)現(xiàn)DSDE（DSDA 或DSDB）本身可以作為?；呋瘎?，該催化劑無需處理即可回收再利用，又進一步簡化了有機錫催化劑的回收再利用，機理如圖11，方程式①以DSDA·H2O為催化劑，方程式②以DSDA為催化劑。近幾年關(guān)于有機錫的研究均基于第四種機理，主要涉及該過程中除水方式的改進。VERNON等[50]通過加入共溶劑進行共沸蒸餾除水。WHITE等[51]在VERNON等[50]的基礎(chǔ)上，通入具有除水能力的混合溶劑蒸汽除水，該法降低了碳水化合物的降解度，蒸汽的較高溫度縮短了反應(yīng)時間，且通入蒸汽也在一定程度上提高了產(chǎn)品質(zhì)量和反應(yīng)選擇性。CLARK 等[52]仍使用共沸蒸餾除水，但采用連續(xù)性加入非極性共溶劑的方式除水，共沸蒸餾過程的溶劑可通過冷凝回收再利用。該過程中的優(yōu)選溫度為97℃，優(yōu)選壓力為50kPa，該減壓條件減少了副產(chǎn)物。但該過程需加入大量非極性共溶劑，從而造成蔗糖的析出，也限制了蔗糖達到最高濃度。2008年，BOUTZALE等[53]以連續(xù)逆流方式通入氣體或溶劑蒸汽至溶液中除水，與WHITE和ATHENS相比，反應(yīng)時間由60min縮短至20min。2011年，MICINSKI等[54]發(fā)現(xiàn)，通入氣體或溶劑蒸汽也沒必要，他們使用轉(zhuǎn)膜蒸發(fā)器蒸餾除水，轉(zhuǎn)膜蒸發(fā)器的使用避免了非極性共溶劑、氣體或溶劑蒸汽的使用，從而簡化了實驗過程。在50～70℃溫度、20～40mmHg的真空度下，該轉(zhuǎn)膜蒸發(fā)器提供1577～78865W/m2的熱通量用以除水，如此高的熱通量大大縮短了反應(yīng)時間，也減少了產(chǎn)品流股中的副產(chǎn)物。此外，與共沸蒸餾相比，較低的反應(yīng)溫度也減弱了碳水化合物的降解，?；章士蛇_86.60%。

2.2.4其他單基團合成法

乙酸或苯甲酸也可作為蔗糖單基團保護法中有效的酰化試劑，以偶氮二甲酸二乙酯或N,N-二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）作為催化劑。研究表明，該法的?；x擇性極高，蔗糖的轉(zhuǎn)化率高達95%以上，除6-位羥基以外的?；蕵O低[55]。氯代過程采用三氯乙腈（TCA）為催化劑，脫?；诩状?KOH中進行，因為反應(yīng)的高選擇性，在脫?；翱墒∪トセ倪^程[38]，三氯蔗糖總收率為21.5%。這一方法雖?；噭?-位羥基具有高選擇性，反應(yīng)條件溫和，已經(jīng)實現(xiàn)了年產(chǎn)量15噸/年的工業(yè)化生產(chǎn)驗證[55]，但收率低，生產(chǎn)成本高，且偶氮二甲酸二乙酯耗量大是迫切要解決的問題。氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯也可作為?；噭；崽堑谜崽?6-酯，然后分段通入氯氣進行氯代，其中氯化溫度范圍為?20～20℃，三氯蔗糖收率最高33.7%[56]。此方法無論是?；噭┻€是氯代試劑均很新穎，且氯代溫度低，能耗低，工藝流程短而簡單，但最低氯化溫度達?20℃，為實驗條件的實現(xiàn)帶來了一定困難。

鑒于原乙酸三甲酯法合成蔗糖-6-酯需進行蔗糖-4-酯到蔗糖-6-酯的轉(zhuǎn)化，且該轉(zhuǎn)化的理論收率僅為75%。因而KHAN等[57]和戚聿新等[58]分別提出1,1-乙二醇二甲醚和硼酸酐作為?；噭┮蕴岣哌x擇性。1,1-乙二醇二甲醚的分子量比原乙酸三甲酯低，從而在質(zhì)量上減少了反應(yīng)物的投入量，反應(yīng)過程中僅釋放1mol的甲醇，而不像原乙酸三甲酯法將釋放2mol甲醇，其酰化收率高達85%。硼酸酐可選擇性地與蔗糖6-位羥基結(jié)合生成中間體，然后氯代，在飽和無機鹽水溶液中脫?；苯又频萌日崽?，該反應(yīng)采用的是所謂的一步合成法，具有操作簡單、溫和的反應(yīng)條件、83.3%的總收率以及良好的工業(yè)適用性等優(yōu)點。

2.3酶-化學(xué)聯(lián)合法

傳統(tǒng)的化學(xué)法合成蔗糖-6-酯均伴隨著蔗糖-4-酯或蔗糖雙酯的存在，需進一步分離純化。而酶法的高選擇性在一定程度上解決了上述問題，這也是酶-化學(xué)聯(lián)合法如此吸引人的原因所在。

酶-化學(xué)聯(lián)合法是利用酶的區(qū)域選擇性催化合成三氯蔗糖的方法。糖分子的酯化實際上是糖分子和酰基供體間的酯交換，對糖分子具有酰化選擇性的酶主要為：脂肪酶和蛋白酶等，其中，蛋白酶如來自枯草桿菌的枯草桿菌蛋白酶，脂肪酶如Lipozyme TLIM、Lipozyme TL 100L和假絲酵母脂肪酶，它們的?；瘷C理均類似。根據(jù)反應(yīng)原料的類型，酶-化學(xué)聯(lián)合法可分為3種類型，即葡萄糖法、蔗糖法和棉籽糖法。

2.3.1葡萄糖法

傳統(tǒng)的葡萄糖法是通過巨大芽胞桿菌將葡萄糖發(fā)酵為葡萄糖-6-乙酯，接著與蔗糖混合，在來源于枯草桿菌的β-果糖基轉(zhuǎn)移酶催化下，生成蔗糖-6-乙酯，蔗糖-6-乙酯的收率約50%，總收率為17.16%。在此過程中，需采用色譜手段分離純化葡萄糖-6-乙酯和蔗糖-6-乙酯，發(fā)酵設(shè)備和酶反應(yīng)器成本投入高，且該反應(yīng)步驟繁瑣[59]。因此，分離手段的改進以及反應(yīng)步驟的簡化是葡萄糖法亟待解決的問題。畢賢等[60]于2010年采用固定化酶實現(xiàn)葡萄糖-6-乙酯到蔗糖-6-乙酯的轉(zhuǎn)化，從而簡化了葡萄糖-6-乙酯的分離，見圖12。該法?；章蕿?0%，與傳統(tǒng)葡萄糖法接近。但葡萄糖的6-位羥基用三苯基氯甲烷選擇性保護后生成6-O-三苯甲基葡萄糖，其中葡萄糖的6-位羥基的酯化比蔗糖的6-位羥基選擇性高很多，所以生成副產(chǎn)物少，分離純化簡單。與傳統(tǒng)葡萄糖法相比，使用固定化β-果糖轉(zhuǎn)移酶更易于酶的移除與回收利用，且該法省去了發(fā)酵步驟，生產(chǎn)成本得以大大降低，使葡萄糖法更易于規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)。

2.3.2蔗糖法

蔗糖法直接將蔗糖與乙酸乙烯酯反應(yīng)，脂肪酶為催化劑，只需一步即可合成蔗糖-6-酯，大大簡化了葡萄糖法的步驟。

鄭璞等[61]報道了固定化脂肪酶Lipozyme TLIM為催化劑，DMSO/叔丁醇為非水系介質(zhì)，乙酸乙烯酯為酯基供體合成蔗糖-6-酯的方法，優(yōu)化條件后收率89.3%。然而，因Lipozyme TLIM顆粒在2～3個循環(huán)周期后將被粉碎，造成酶不能被有效回收利用，從而限制了該方法的連續(xù)性操作。2012年，YANG等[62]采用無載體固定化技術(shù)克服催化劑不能有效回收利用的問題。無載體固定化技術(shù)是最新的酶固定化法，能夠?qū)崿F(xiàn)酶的高負載和高穩(wěn)定性，通過無載體固定化技術(shù)得到Lipozyme TL 100L的酶交聯(lián)聚集體（CLEAs），這種聚集體作為催化劑具有更好的機械穩(wěn)定性，即使循環(huán)8個周期，蔗糖-6-酯的收率仍可達49.31%。經(jīng)過優(yōu)化，CLEAs的酶活性為34.64U/g，蔗糖-6-酯的濃度可達49.8g/L，且蔗糖-6-酯的收率仍保持87.46%的較高水平。2014年，ZHONG等[63]提出將假絲酵母脂肪酶涂覆表面活性劑TW80后固定在溶膠-凝膠支架上，作為蔗糖與乙酸乙烯酯在有機共溶劑中反應(yīng)得蔗糖-6-酯的催化劑。這種固定化方式也顯著地提高了酶的負載量以及酶在有機溶劑和高溫下的穩(wěn)定性，優(yōu)化后的?；章蕿?8.68%，在6個循環(huán)周期后仍保持57.81%的高收率。由于該方法的低成本和可連續(xù)操作性，其工業(yè)化前景良好。

圖12　葡萄糖法[60]

除了酶催化劑的優(yōu)化改良，沈彬等[64]于2014年采用微波誘導(dǎo)催化法提高?；章剩朔▽儆谖锢韴鲚o助生物催化技術(shù)。通過酰化條件的優(yōu)化，特別是微波輻射的溫度、功率和頻率的優(yōu)化，沈彬等將蔗糖-6-酯的收率提高到了90.5%。微波誘導(dǎo)催化不僅未改變脂肪酶的選擇性，反而提高了酶活性，加快了反應(yīng)速率，顯示了其明顯優(yōu)勢，值得進一步的深入研究。

2.3.3棉籽糖法

棉籽糖法以棉籽糖為原料，無需基團保護，只需氯代和酶水解兩步即可合成三氯蔗糖，見圖13，其中間體為6,4′,1′6′-四氯-6,4′,1′,6′-四脫氧半乳棉籽糖（TCR），水解酶采用α-半乳糖苷酶。

圖13　棉籽糖法的一般合成步驟[65]

棉籽糖法的相關(guān)研究大部分由Tate & Lyle公司完成，到目前為止，只提出了3種合成路線。RATHBONE等[65]于1987年提出使用亞硫酰氯為氯化劑，三苯基氧化膦和三苯基膦為催化劑，吡啶為溶劑合成TCR，氯代收率僅為32.6%。接著在甲基異丁基酮的預(yù)飽和緩沖溶液中，α-半乳糖苷酶催化水解TCR得三氯蔗糖，其中α-半乳糖苷酶來源于葡酒色被孢霉ATCC 20034，24h的水解收率為61%～74%，總收率約24%。由于三苯基氧化膦和吡啶的使用，為后續(xù)的分離純化帶來很大困難。HOMER等[66]對以上路線進行改進，運用Darzens過程進行棉籽糖的氯代，機理見圖14?；谝韵聶C理，棉籽糖與亞硫酰氯在吡啶溶液中反應(yīng)得亞硫酸鹽（R2SO3）和吡啶鹽酸鹽，除去游離吡啶后，于1,2-二氯乙烷和催化劑三苯基氯化銨（BETAC）中進一步與亞硫酰氯反應(yīng)生成氯代亞硫酸鹽（RSO2Cl），接著吡啶鹽酸鹽催化RSO2Cl得RCl和二氧化硫，氯化收率提高到49%，總收率提高到36%，其中，BETAC為水溶性催化劑，易于分離和回收再利用。隨后，KHAN等[67]采用亞硫酰氯∶吡啶∶棉籽糖的羥基數(shù)接近1∶1∶1的配比，在1,2-二氯乙烷中回流9～12h或1,1,2-三氯乙烷中回流2h進行氯代反應(yīng)，收率上升為60%，由于無需加入催化劑，純化過程得到了簡化。

圖14　Darzens過程[66]

2.3.4其他酶合成法

三氯蔗糖-6-乙酯脫?；扇日崽堑牟襟E一般采用化學(xué)法實現(xiàn)，其中雖有實現(xiàn)高轉(zhuǎn)化率和連續(xù)性脫乙?；姆椒?，但要得到較純的三氯蔗糖，后續(xù)還需進行復(fù)雜的分離純化過程。2007年，RATNAM等[68]率先報道了酶法催化脫?；频萌日崽堑倪^程，最大收率可達95%，其中酶為游離或固定化形式均可。這樣的過程仍需純化和后處理以得到三氯蔗糖純品，所以該過程成本仍較高且較耗時。CHAUBRY等[69]于2013年提出以枯草芽孢桿菌固定化細胞反應(yīng)器催化脫酰，見圖15，實現(xiàn)了單步水解率100%，所以三氯蔗糖無需純化，直接濃縮結(jié)晶即可達100%純度。而且固定化細胞反應(yīng)器連續(xù)使用超過3個周期后生物轉(zhuǎn)化率仍可保持100%，所以該方法大大降低了成本，而且純化過程簡單，設(shè)備連續(xù)性好。

圖15　酶法水解三氯蔗糖-6-酯合成三氯蔗糖[69]

2.4其他合成法

以上介紹的三氯蔗糖合成法在氯代前均涉及羥基的保護，一種新的、無需基團保護的方法在2011年由HAO[70]提出，他將蔗糖直接與亞硫酰氯反應(yīng)生成4,6,1′,6′-四氯-4,6,1′,6′-四脫氧半乳蔗糖，轉(zhuǎn)化率超過94%，接著氯代的蔗糖與乙酸鈉反應(yīng)得三氯蔗糖-6-乙酯，最后在甲醇/甲醇鈉體系中脫?；扇日崽牵偸章?6%或更高，見圖16。這一過程具有成本低、收率較高、步驟少和反應(yīng)條件溫和等特點，但酰化步驟選擇性低，造成分離和純化困難，其工業(yè)化是否可行仍是個問題。

圖16　其他三氯蔗糖合成法[70]

3　綜合評價及展望

全基團保護法由于在氯代前對其余羥基進行了全保護，其產(chǎn)物純度高，反應(yīng)條件溫和，同時對設(shè)備要求低且實驗操作簡單，但合成路線太過復(fù)雜，至少五步才能完成反應(yīng)。即便近幾年對該方法進行了許多改進，如催化劑的改進、步驟或氯代條件的優(yōu)化等，但全基團保護法仍過于復(fù)雜，已經(jīng)逐漸被舍棄。

與全基團保護法相比，單基團保護法的收率較低，這是因為其需選擇性地氯代蔗糖4-,1′-,6′-位羥基，而不像全基團保護法僅暴露4-,1′-,6′-位羥基，所以氯代條件更苛刻，但該法步驟較少，同時具備低成本、原料易得、反應(yīng)物消耗少和適合工業(yè)化生產(chǎn)等特點。單基團保護法包括乙酸酐法、原乙酸三甲酯法、有機錫法及一些其他方法。乙酸酐法是最古老的單基團保護法，此?；ǚ磻?yīng)條件苛刻，對設(shè)備的要求高，因此，該法的相關(guān)報道比較少。雖然乙酸酐法取得了一定突破，新催化劑的采用使收率得到一定提高，也首次將離子液體應(yīng)用于?；吐却^程，實驗過程更加環(huán)保、無污染，但鑒于催化劑使用壽命短、離子液體成本高等原因，該法實現(xiàn)工業(yè)化的道路仍很漫長。相比較于乙酸酐法，原乙酸三甲酯法的反應(yīng)條件更加簡單，對設(shè)備的要求也降低了。然而原乙酸三甲酯法仍屬較麻煩的合成法，因其增加了將蔗糖-4-乙酸酯轉(zhuǎn)化為蔗糖-6-乙酸酯的步驟，而且該轉(zhuǎn)化過程的理論收率僅為75%。所以在單基團保護法中，有機錫法的操作相對簡單，收率較高，且與乙酸酐法相比，反應(yīng)條件更溫和，與原乙酸三甲酯法相比，對6-羥基的選擇性更高且涉及更少的蔗糖-6-酯合成步驟。關(guān)鍵的是，有機錫可以回收再利用，這就減少了制備成本，也更適宜工業(yè)化。近年來，有機錫法的工藝越來越成熟，對其機理的研究已相當透徹，除水工藝也越來越趨于工業(yè)化，盡管仍存在一些不足，就目前而言，有機錫法是單基團保護法中最有前景且最易于工業(yè)化的合成法。但一些新的單基團保護法，以乙酸、苯甲酸、硼酸酐和1,1-乙二醇二甲醚為?；噭?，均取得了較好的收率，所以，這些方法也必須引起足夠重視。

與單基團保護法和全基團保護法等化學(xué)法相比，酶-化學(xué)聯(lián)合法具有反應(yīng)條件溫和、高選擇性、環(huán)保且無需消耗大量化學(xué)試劑等優(yōu)勢。其中，葡萄糖法涉及發(fā)酵合成葡萄糖-6-乙酯，成本相當高，蔗糖-6-乙酯的分離也很困難，必須采用色譜技術(shù)，所以該法不適宜進行工業(yè)化生產(chǎn)。蔗糖法近幾年發(fā)展迅速，其中蔗糖-6-酯的合成被簡化為一步，而且改進后的固定化酶可循環(huán)利用多次，設(shè)備連續(xù)性操作易于實現(xiàn)，雖然該法剛處于發(fā)展初期，但鑒于生物技術(shù)將是未來的一大發(fā)展趨勢，蔗糖酶法的研究勢頭十分強勁，前景也十分樂觀。棉籽糖法只需兩步即可完成三氯蔗糖的合成，且中間體水解所需的α-半乳糖苷酶已商品化，與其他方法相比，優(yōu)勢十分明顯，但遺憾的是棉籽糖的來源問題較難解決，棉籽糖價格一直居高不下。另外，TCR的水解速率十分緩慢，24h的水解率僅為60%～70%，鑒于此，自1995年以來，幾乎沒有關(guān)于棉籽糖法的研究進展。酶法水解三氯蔗糖-6-乙酯是近幾年新提出的水解法，單步水解率可達100%，無需進一步純化即可得到三氯蔗糖純品，所用設(shè)備固定化細胞反應(yīng)器適宜連續(xù)操作，因而值得對其進行更深入的研究。

因此，對今后三氯蔗糖合成法研究提出如下建議。

（1）全基團保護法進行工業(yè)化難度大，可減少這一方法的研究比重。

（2）單基團保護法，特別是有機錫法，其機理研究透徹，工藝條件也比較成熟，就目前而言，是最適合工業(yè)化的合成方法，對該方法進行進一步的工藝改進以使其更易于工業(yè)化將十分有價值 。

（3）一些新的單基團保護法取得了不錯的收率，進一步探索新的?；噭┕烙嫊胁诲e的突破，可在這方面多下功夫。

（4）環(huán)保是大勢所趨，且近幾年生物合成法的發(fā)展勢頭強勁，酶-化學(xué)聯(lián)合法前景十分樂觀，其中的蔗糖法優(yōu)勢尤為突出，不僅實驗步驟少，改進后的固定化酶還可多次循環(huán)使用，對其進行進一步的研究十分必要。

（5）棉籽糖法是所有方法中步驟最為簡單的，若能解決棉籽糖的來源以及TCR的水解速率問題，很可能為三氯蔗糖合成法帶來革命性的進展。

（6）酶法水解三氯蔗糖-6-乙酯合成三氯蔗糖是十分新穎的脫?；?，而且研究成果顯示其水解率高達100%，這方面的研究需引起重視，這將會大大簡化三氯蔗糖的分離純化步驟。

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研究開發(fā)

Progress in synthesis of food sweetener sucralose

WU Hongying，BAO Zongbi，ZHANG Zhiguo，REN Qilong，XING Huabin，YANG Yiwen
（Key Laboratory of Biomass Chemical Engineering of Ministry of Education，College of Chemical and Biological Engineering，Zhejiang University，Hangzhou 310027，Zhejiang，China）

Abstract：With the improvement of life quality，there has been an increasing demand on high quality and high safety food sweeteners. Sucralose is exactly such an ideal artificial sweetener，which has the features of non-nutritive，low-calorie，high sweetness，high safety，and good flavor. Therefore，it is extremely necessary to study the synthetic methods of sucralose. This paper mainly summarizes the recent progress in the synthetic methods of sucralose，and comprehensive evaluation is given. It is concluded that，while the omni-group protection method contains too many synthetic steps and the mono-group protection method of the acetic anhydride method and trimethyl orthoacetate method are still in development, the organotin method has fewer synthetic steps and the organotin can be recycled，therefore it is considered to be the most applicable in industrial production so far. On the other hand，chemical-enzyme synthetic method，especially the sucrose method，is believed to be the most promising one in the future due to its environment friendly and high selectivity aspect. In addition，there are some other synthetic methods，such as enzymatic hydrolysis of sucralose-6-ester，etc.，worthy of further research. Finally，the research trends are also discussed and several development suggestions are proposed.

Key words：sucralose; sweetener; omni-group protection method; mono-group protection method; chemical- enzyme synthetic method

基金項目：國家自然科學(xué)基金（21222601）、教育部新世紀優(yōu)秀人才支持計劃（NCET-13-0524）和浙江省重點科技創(chuàng)新團隊計劃（2011R50002）項目。

收稿日期：2015-05-04；修改日期：2015-06-12。

DOI：10.16085/j.issn.1000-6613.2016.01.031

中圖分類號：TS 264.9；TS 24

文獻標志碼：A

文章編號：1000–6613（2016）01–0227–12