呂傳奇，廉治剛，董 斌，趙永順，白景陽，陳正昊，李 俊

(大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)外科，遼寧 大連 116011)

綜 述 doi:10.11724/jdmu.2016.06.22

無功能垂體大腺瘤診療進展

呂傳奇，廉治剛，董 斌，趙永順，白景陽，陳正昊，李 俊

(大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)外科，遼寧 大連 116011)

垂體無功能腺瘤缺乏典型的臨床癥狀，在臨床中很難及時發(fā)現(xiàn)，往往因為巨大的垂體腺瘤出現(xiàn)壓迫和侵襲癥狀而被臨床醫(yī)生診斷。無功能垂體大腺瘤的治療首選手術治療，根據(jù)腺瘤的解剖部位及影像學檢查結果，選擇最佳的手術方式。由于手術難度大，全切率低，復發(fā)率高，通常需要術后輔助相關藥物和放射治療，以期達到最佳治療效果。本文對無功能垂體大腺瘤的診斷和治療進展進行綜述。

無功能；垂體大腺瘤；診斷；手術治療

垂體瘤屬于顱腦常見的腫瘤之一，隨著科學技術的發(fā)展與應用，醫(yī)學的診斷水平得到了前所未有的提高，人們對于自己的身體健康意識逐年提高，越來越多的垂體瘤患者被發(fā)現(xiàn)，在尸體解剖中約占10%，發(fā)病率占顱腦腫瘤的10%左右。根據(jù)腫瘤是否影響激素的分泌水平分為功能性以及非功能垂體腺瘤。根據(jù)腫瘤的大小分為垂體微腺瘤(腫瘤直徑<1 cm)、垂體大腺瘤(腫瘤直徑位于1～4 cm之間)、垂體巨大腺瘤(直徑≥4 cm)。而侵襲性和非侵襲性是根據(jù)腫瘤的生物學行為進行分類[1-2]。所以，無功能垂體大腺瘤，是指臨床中未表現(xiàn)出激素相關的癥狀，血清中激素水平處于正常或低于正常水平的直徑>1 cm的垂體腺瘤。本文針對臨床中這一類型腫瘤的診斷和治療進行了相關研究和分析，綜述如下。

1 無功能垂體大腺瘤的診斷

1.1 臨床癥狀(占位效應)

由于無功能垂體腺瘤無法體現(xiàn)出激素相關癥候群，缺乏明顯的相關臨床癥狀，當腫瘤繼續(xù)生長為大或巨大垂體瘤時，會壓迫垂體周圍的神經(jīng)組織，引起相關癥狀，如視力視野的改變、垂體功能低下等等。由于垂體的特殊解剖結構，巨大的垂體腺瘤會出現(xiàn)占位效應，產(chǎn)生神經(jīng)功能障礙[3]。(1)垂體大腺瘤的典型視力視野障礙時雙顳側偏盲，原因是視交叉受壓，也會出現(xiàn)其他視力視野的改變，如視力減退、不同象限的偏盲[4]。(2)垂體下丘腦功能低下：下丘腦位于垂體后方約10 mm，當垂體柄和下丘腦受到腫瘤的壓迫后，出現(xiàn)生理功能障礙，功能低下，出現(xiàn)尿崩癥。而精神癥狀通常是由于腫瘤侵襲到周圍的顳葉，也可能出現(xiàn)嗅覺的改變，皮層異常放電可引起癲癇癥狀。(3)頭痛頭暈，主要是由于硬膜及鞍隔受壓引起，嚴重時可侵襲到顱底硬膜和三叉神經(jīng)，引起顳額部及眼眶周圍疼痛，呈間斷性。如果腫瘤向第三腦室擴大生長，堵塞腦室通路，引起腦積水，顱內壓增高，頭部出現(xiàn)劇烈的脹痛感。研究發(fā)現(xiàn)，硬膜會隨著生長激素的大量釋放而增生，形成牽拉，導致顱腦頑固性持續(xù)性疼痛。(4)當腫瘤侵襲到海綿竇的時候，可累及到Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ顱神經(jīng)，出現(xiàn)相應神經(jīng)的麻痹癥狀。壓迫或侵襲包裹顱內動脈，出現(xiàn)腦血管疾病，肢體肌力、感覺異常、語言障礙等等。更大的垂體腺瘤可壓迫腦干等中顱窩神經(jīng)組織，出現(xiàn)交叉性麻痹，昏迷等典型的腦干癥狀。(5)腫瘤卒中：無論垂體大腺瘤還是微腺瘤，都會引起卒中，發(fā)病時出現(xiàn)惡心嘔吐，頭痛頭暈，甚至昏迷。

1.2 影像學診斷

診斷主要依據(jù)CT和MRI，可見鞍區(qū)占位性病變，呈現(xiàn)出延遲均勻的強化病灶，腫瘤位于蝶鞍內呈球形，垂體柄出現(xiàn)偏移，抬高鞍隔，骨質受到壓迫吸收破壞等，如腫瘤出現(xiàn)侵襲，在MRI中主要表現(xiàn)出腫瘤侵及鼻竇鼻腔、額顳葉、海綿竇以及硬膜或蛛網(wǎng)膜下腔。臨床應用中，主要根據(jù)Hardy兩型五級標準對腫瘤進行分級。兩型包括局限性和侵襲性。其中一級(微腺瘤)和零級(直徑<4 cm的腺瘤無法在CT中發(fā)現(xiàn)診斷)屬于局限性，而二級(腫瘤直徑>1 cm且形成擴大不對稱的蝶鞍區(qū))、三級(腫瘤直徑>2 cm且出現(xiàn)被侵蝕的鞍底骨質現(xiàn)象)和四級(腫瘤直徑>4 cm且出現(xiàn)腫瘤彌漫性的侵襲周圍組織)屬于侵襲型。根據(jù)腫瘤相對于海綿竇的位置，采用Knosp標準將垂體瘤分為5級[5-7]。

1.3 分子生物診斷

主要針對于侵襲性無功能大腺瘤：(1)PTTG(垂體腺瘤轉化基因)：PTTG可在具有較高侵襲性腫瘤中高表達，證明對于侵襲腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有相關性，目前基礎研究發(fā)現(xiàn)在消化道、甲狀腺、垂體侵襲性腫瘤中存在。多數(shù)研究者認為，PTTG促進垂體瘤的發(fā)生發(fā)展與微血管的形成有關[8-9]。(2)nm 23基因：屬于抑癌基因，能夠通過阻斷G蛋白介導的生長信號的傳導途徑，抑制腫瘤的生長，降低腫瘤的轉移和侵襲能力，有報道顯示，nm 23基因在非侵襲性垂體腺瘤中表達降低，也可預測腫瘤預后[10]。(3)Survivin基因：通過抑制調亡相關基因caspase-3以及caspase-7的生物學活性產(chǎn)生作用，在侵襲性垂體大腺瘤中高表達[11]。(4)研究發(fā)現(xiàn)Gal-3基因、HMGA、MMp-2等也與垂體大腺瘤的發(fā)生相關[12-14]。總之，因為無功能垂體大腺瘤的侵襲性往往較高，所以分子生物指標可以作為較早期的垂體大腺瘤的篩查依據(jù)。

2 無功能垂體大腺瘤的治療

2.1 手術治療

包括經(jīng)顱手術和經(jīng)蝶入路手術，輔助相關新型設備技術。

2.1.1 經(jīng)顱手術：適用于：(1)大腺瘤因鞍隔形成束腰樣改變，嚴重壓迫視交叉，且腫瘤大部位于鞍上。(2)腫瘤位于顱中窩的部分大于位于鞍內的大小。(3)如果鞍內存在其他腫瘤，需要經(jīng)顱手術單次全切。(4)經(jīng)蝶手術無法實現(xiàn)腫瘤切除的。經(jīng)顱手術包括傳統(tǒng)手術和新型開發(fā)術式兩種。傳統(tǒng)手術方式：(1)顳葉入路：無功能垂體大腺瘤向鞍旁發(fā)展，或者腫瘤向視交叉后方生長，占大部分。(2)額葉入路：傳統(tǒng)手術方式常用，巨大腺瘤主體部分向鞍上生長，嚴重壓迫視交叉產(chǎn)生視力障礙，此入路能夠使臨床醫(yī)師開闊手術視野。(3)蝶骨翼入路：適用于侵襲海綿竇或者視交叉后方發(fā)展的大腺瘤，此術式需要術者具備完善的顱底解剖知識，否側容易出現(xiàn)術后并發(fā)癥，如動靜脈損傷，視神經(jīng)損傷等等。新型手術方式主要是在手術方式和手術入路基礎上進行改良，包括：(1)額下硬膜外入路：適用于巨大垂體腺瘤向鼻竇和斜坡生長，能夠術中暴露顱底的中部區(qū)域。(2)眶額和額蝶聯(lián)合入路：手術中視野開闊，但是如果腫瘤不是巨大型盡量不要進行此種手術，手術創(chuàng)傷極大，術后出現(xiàn)顱內感染、腦脊液漏等并發(fā)癥。(3)海綿竇硬膜外聯(lián)合入路：在經(jīng)額手術切除腫瘤或者經(jīng)蝶入路后，巨大垂體瘤復發(fā)，可采用此術式，Dolenc于1997年首次開展，術中腫瘤確切率高并發(fā)癥出現(xiàn)概率低。(4)改良冠狀開口入路：適用于具有侵襲性的巨大垂體腺瘤。(5)翼點改良入路：相比于經(jīng)額入路，其優(yōu)勢在于距離腫瘤病灶近，術中術野暴露清晰開闊，利于術者操作顯微鏡，可避免嗅神經(jīng)、神交叉的損傷，利于徹底切除腫瘤，適用于視交叉前置型巨大垂體腺瘤。所以，臨床中需要根據(jù)大腺瘤的生長方式與腫瘤侵襲的位置選擇合適的手術路徑，達到事半功倍的效果。

2.1.2 經(jīng)蝶入路垂體大腺瘤切除術[14-15]：相比于傳統(tǒng)的經(jīng)顱手術，創(chuàng)傷小，恢復快，并發(fā)癥少，得到臨床廣泛認可與應用。適用于：(1)雖向鞍上發(fā)展但不成束腰樣的垂體大腺瘤，影像學顯示出腫瘤并未向鞍旁侵襲性生長，且腫瘤的質地可通過影像學術前估計，松軟者最佳。(2)垂體大腺瘤向竇內生長，伴有腦脊液漏的患者。(3)垂體大腺瘤位于視交叉前方，腫瘤卒中不伴有顱內出血或SAH者。(4)不能耐受經(jīng)顱手術者。其中經(jīng)鼻前庭-鼻中隔-蝶竇入路相比于其他傳統(tǒng)的經(jīng)蝶入路手術，優(yōu)勢明顯，大大降低了手術時間和手術創(chuàng)面，減少了感染幾率，適用于垂體大腺瘤無明顯向周圍侵襲，術野要求低的患者。隨著醫(yī)學技術的不斷進步，臨床醫(yī)師對經(jīng)蝶手術入路方式進行了改進。通過切除蝶竇上部的篩骨，充分顯露出海綿竇和鞍上區(qū)，暴露位于此區(qū)的垂體大腺瘤，大大拓展了傳統(tǒng)經(jīng)蝶術式的局限性，降低了經(jīng)顱手術切除海綿竇及鞍上區(qū)的垂體大腺瘤風險，安全且損傷小。隨著醫(yī)療器械的發(fā)展，經(jīng)蝶入路通過內鏡技術的輔助，為術中全切垂體大腺瘤錦上添花，相比于傳統(tǒng)顯微鏡經(jīng)鼻蝶竇入路，利用天然的生理通道，無需損傷鼻黏膜，術中將少了牽開器的使用，術后不用填塞紗條，減少患者的痛苦，提高生活質量。最主要的優(yōu)點是內鏡能夠看到顯微鏡無法觸及的地方，利于腫瘤全切。

2.1.3 神經(jīng)內鏡技術輔助技術：在盡量保證蝶竇入路和經(jīng)顱手術安全副損傷小的基礎上，應用神經(jīng)內鏡技術，能夠適時的、準確的評估手術進展及腫瘤的術中情況[16-18]。隨診顯微外科的發(fā)展，神經(jīng)內鏡技術得到普及，發(fā)展迅速，其優(yōu)點為：減少因術野的障礙因素導致鼻黏膜、鼻中隔的損害，避免術后嗅覺的改變；術中，對于腫瘤周圍的神經(jīng)解剖結構適時的觀察，減少術后并發(fā)癥，腫瘤全切；創(chuàng)傷小，術后患者恢復迅速。但是，制約其發(fā)展的因素為：目前臨床中各級醫(yī)院缺乏專業(yè)的內鏡操作技術人才，專業(yè)的培訓機構不完善。

無功能垂體大腺瘤的治療首選手術治療，根據(jù)垂體大腺瘤的解剖部位及影像學的檢查結果，為每一位患者制定個體化治療方案，選擇最佳的手術方式，采用現(xiàn)代手術器械顯微鏡、內鏡等，以損傷小的代價可換取最佳的治療效果。

2.2 藥物治療

(1)DA(多巴胺受體激動劑)：常用的多巴胺受體激動劑包括溴隱亭、喹高利特、卡麥角林等，可能的機制是多巴胺受體的五個亞型之一D2R能夠抑制G蛋白的生物學作用，cAMP聚集不能，研究發(fā)現(xiàn)D2R在無功能腺瘤中的表達高，有學者應用卡麥角林治療13例垂體大腺瘤，1年后發(fā)現(xiàn)有7例患者的腫瘤的體積縮小至少10%，9例視力視野障礙的患者中有2例得到改善，而且在治療期間，并未發(fā)現(xiàn)藥物的副作用。同樣，應用卡麥角林也得到相似的效果[19]。喹高利特屬于新型DA藥物，Colao A等[20]應用喹高利特治療10例無功能垂體大腺瘤，1年后泌乳素全部下降，2例腫瘤體積縮小。Nobds等[21]利用5年時間對10例無功能垂體大腺瘤應用CV，激素水平下降明顯。更多的臨床試驗顯示，隨著DA類藥物的使用時間的延長，腫瘤體積縮小的可能性越大。(2)SSA(生長抑素類似物)：無功能腺瘤的細胞膜上存在生長抑素受體，類似于生長激素型垂體腺瘤，短效藥物奧曲肽和長效藥物蘭樂肽為代表，藥物通過結合受體，抑制腺苷酸環(huán)化酶的生物學功能，達到期望的治療效果，降低IGF-1和血清中GH激素水平，抑制腫瘤的生長，甚至縮小腫瘤的體積。同溴隱亭藥物不用，術前應用此類藥物能夠讓腫瘤軟化，術中切除腫瘤容易，減少手術中出血的風險。對于存在手術禁忌證的患者，可口服這類藥物，對于生長激素腺瘤引起的頭痛，此類藥物也有一定的療效[22]。(3)生長抑素-多巴胺的嵌合配體：近年來此種類型藥物得到了臨床及基礎的關注，二者相互協(xié)同，共同發(fā)揮作用，F(xiàn)lorioT等[23]應用嵌合分子BIM-23A760、CAB、OCT作用于無功能型垂體瘤原代細胞，抑制細胞增殖。(4)替莫唑胺：主要運用在膠質瘤患者的治療中，近年來，越來越多的學者嘗試運用替莫唑胺治療垂體瘤，具有一定的臨床效果。替莫唑胺的作用機制主要是DNA甲基化，研究證明，侵襲性垂體通過替莫唑胺的治療，可以縮小腫瘤的體積，減低激素水平，減少腫瘤復發(fā)率。對于侵襲性無功能垂體大腺瘤具有治療價值[24]。(5)其他藥物：依維莫司具有一定的抗腫瘤作用，目前只在大鼠垂體瘤模型以及基礎細胞實驗中得到驗證，能夠抑制垂體瘤細胞的生長，可能的機制是降低下游靶點P70S6K的磷酸化水平。納巴霉素與依維莫司同類，也具有抑制腫瘤發(fā)生的作用[25]。IFN(干擾素)能夠抑制細胞的增生分化，有研究通過IFN作用于垂體瘤細胞系，發(fā)現(xiàn)具有抑制腫瘤生長的功能，可能的機制是調劑激素軸的作用，影響內分泌激素的分泌，作用于腫瘤。(6)聯(lián)合應用上述藥物，相互協(xié)同，產(chǎn)生更強的抑制腫瘤生長的作用。

2.3 放射治療

通常在大腺瘤或者是侵襲性大腺瘤，術中殘留，術后需要放射輔助治療。目前單純的放射治療，是指立體定向放射治療(X-刀,γ-刀)，前提是腫瘤定位準確，控制放射劑量，否則出現(xiàn)垂體功能的損傷以及垂體周圍神經(jīng)組織的損傷，并發(fā)癥難以治療。遠期并發(fā)癥包括腦壞死和繼發(fā)顱內腫瘤[26]。

綜上所述，無功能的垂體大腺瘤治療需要患者和臨床醫(yī)師共同努力，早期診斷，早期預防，早期治療。對于手術治療的患者，選擇合適的手術方式，結合先進的顯微外科手術技術及儀器，盡量術中全切，侵襲性無功能垂體大腺瘤因很難做到手術全切，且復發(fā)率高，所以需要術后輔助相關藥物和放射治療技術，以期達到最佳治療效果。對于無功能性垂體大腺瘤，多數(shù)學者主張采用包括手術、放療、藥物治療在內的綜合治療措施。相信隨著醫(yī)療水平及基礎研究的發(fā)展，無功能垂體大腺瘤會得到更好的治療前景。

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Progress in diagnosis and treatment of non-functioning pituitary macroadenoma

LV Chuan-qi, LIAN Zhi-gang, DONG Bin, ZHAO Yong-shun, BAI Jing-yang, CHEN Zheng-hao, LI Jun

(DepartmentofNeurosurgery,theFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116011,China)

It’s difficult for early diagnosis of non-functioning pituitary adenoma clinically because of lacking of typical clinical symptoms. They are usually detected only when symptoms associated with compression and invasion appear. At present, surgery is the first-line treatment for non-functioning pituitary macroadenoma. It has been shown that appropriate surgical approach combined with advanced microscopic surgery technology and instruments contributes to total resection of tumors, and patients with invasive non-functional pituitary large adenoma need adjuvant chemotherapy and postoperative radiotherapy due to high recurrence rate and difficulty of total removal. In this paper, we will review the diagnosis and treatment of non-functioning pituitary macroadenoma.

non-functioning；pituitary macroadenoma；diagnosis；surgical treatment

呂傳奇(1987-)，男，黑龍江大慶人，碩士研究生。E-mail：809958843@qq.com

李 俊，醫(yī)師。E-mail：pulandianlijun_2007@126.com

R651.1+3

A

1671-7295(2016)06-0611-05

呂傳奇，廉治剛，董斌，等.無功能垂體大腺瘤診療進展[J].大連醫(yī)科大學學報，2016,38(6)：611-615.

2016-04-27；

2016-10-24)