鐘 錚, 王新靈, 馮衛(wèi)生, 楊懷霞, 張京玉, 孫德梅
(河南中醫(yī)學院 藥學院,河南 鄭州 450046)
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·研究簡報·
通過改進的Codogan反應合成多取代β-咔啉
鐘錚, 王新靈, 馮衛(wèi)生, 楊懷霞, 張京玉, 孫德梅*
(河南中醫(yī)學院 藥學院,河南 鄭州450046)
摘要:以苯基硝基吡啶(2a~2e)為前體,三苯基膦為還原劑,DMAc為溶劑,通過改進的Cadogan反應合成了5個多取代β-咔啉(3a~3e),其結構經(jīng)1H NMR和HR-ESI-MS確證。在最優(yōu)反應條件[2 4 mmol, PPh310 mmol, DMAc 5 mL, 于170 ℃反應16 h]下,3a~3e收率45%~85%。
關鍵詞:β-咔啉; 硝基吡啶; Codogan反應; 合成
通信聯(lián)系人: 孫德梅,高級實驗師, E-mail: sam_zhong@yeah.net
β-咔啉結構廣泛存在于天然產(chǎn)物和生物活性小分子中,具有許多重要的生理活性,如抗焦慮、抗癌、抗病毒等[1-4]。多取代β-咔啉類化合物的合成方法是以色氨酸為原料,經(jīng)Pictet-Spengler反應,催化氧化或苯基哌啶二酮環(huán)合等反應先制得β-咔啉,再通過親電取代反應引入取代基[5-7]。Appukkuttan等[8]報道了一種以4-(2-硝基苯基)-吡啶為原料,亞磷酸三乙酯為還原劑,利用Codogan反應制備多取代β-咔啉的方法。該方法操作較簡便,但必須使用微波促進才能獲得較好的收率。
本課題組對文獻[8]方法進行改進,以取代4-苯基-3-硝基吡啶為原料,通過催化氫化和重氮化反應先制得苯基疊氮基吡啶,再利用疊氮化物熱分解反應合成了一系列多取代咔啉化合物[9]。改進后的方法實用性提高,但反應步驟增加,尤其是含鹵原子的硝基吡啶中間體在催化氫化反應中會發(fā)生嚴重的脫鹵副反應。
在此基礎上,本文以苯基硝基吡啶(2a~2e)為前體,三苯基膦為還原劑,DMAc為溶劑,通過改進的Cadogan反應合成了5個多取代β-咔啉(3a~3e, Scheme 1),其結構經(jīng)1H NMR和HR-ESI-MS確證。在最優(yōu)反應條件[2 4 mmol, PPh310 mmol, DMAc 5 mL,于170 ℃反應16 h]下,3a~3e收率45%~85%。
Scheme 1
1實驗部分
1.1儀器與試劑
TEMP-MELT型熔點儀(溫度未校正);Bruker AMX-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3或DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標);HP 5989A型質(zhì)譜儀。
2a~2e按文獻[10]方法合成;其余所用試劑均為分析純或化學純。
1.2合成
(1) 3a~3e的合成(以3a為例)
氮氣保護下,在反應瓶中依次加入3-硝基-4-苯基吡啶(2a)800 mg(4 mmol),三苯基磷2.62 g(10 mmol)和DMAc 5 mL,攪拌使其溶解;于170 ℃反應16 h。冷卻至室溫,減壓濃縮,殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(二氯甲烷) ∶V(甲醇) ∶V(氨水)=20 ∶1.0 ∶0.2]純化得灰白色粉末3a 416 mg。
以2b~2e替代2a,用類似的方法合成灰白色粉末3b~3e。
3a: m.p.196~197 ℃(m.p.198 ℃[3]);1H NMRδ: 9.62~9.44(ws, 1H), 8.84(s, 1H), 8.32~8.35(d,J=5.4 Hz, 1H), 8.19~8.22(d,J=7.1 Hz, 1H), 8.11~8.14(d,J=8.7 Hz, 1H), 7.98~8.01(d,J=5.4 Hz, 1H), 7.12~7.18(m, 1H), 6.88~6.91(dd,J=8.7 Hz, 7.1 Hz, 1H); HR-ESI-MSm/z: Calcd for C11H9N2{[M+H]+}169.076 6, found 169.075 7。
3b: m.p.215~216 ℃;1H NMRδ: 9.66~9.49(ws, 1H), 8.84(s, 1H), 8.31~8.33(d,J=5.4 Hz, 1H), 8.11~8.14(d,J=8.7 Hz, 1H), 7.98~8.01(d,J=5.4 Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 6.88~6.91(d,J=8.7 Hz, 1H), 3.91(s, 3H); HR-ESI-MSm/z: Calcd for C12H11N2O{[M+H]+}199.087 1, found 199.086 5。
3c: m.p.250~251 ℃;1H NMRδ: 9.65~9.54(ws, 1H), 8.78(s, 1H), 8.28~8.30(d,J=3.9 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 7.96~7.98(d,J=3.9 Hz, 1H), 7.17(s, 1H), 3.93(s, 3H); HR-ESI-MSm/z: Calcd for C12H10N2OCl{[M+H]+}233.048 2, found 233.047 1。
3d: m.p.287~290 ℃(分解);1H NMRδ: 9.72~9.62(ws, 1H), 9.01(s, 1H), 8.45~9.47(d,J=4.8 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.16~8.18(d,J=4.8 Hz, 1H), 3.98(s, 1H); HR-ESI-MSm/z: Calcd for C12H10N2OCl2{[M+H]+}267.009 2, found 267.007 9。
3e: m.p.268~270℃(分解);1H NMRδ: 9.77~9.64(ws, 1H), 8.80(s, 1H), 8.41~8.44(d,J=5.1 Hz, 1H), 8.19~8.21(d,J=5.1 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.21(s, 1H); HR-ESI-MSm/z: Calcd for C11H7N2Cl2{[M+H]+}236.998 6, found 236.998 1。
2結果與討論
2.1合成
以3a的合成為例,研究了還原劑、溶劑、反應溫度、反應時間對3a收率的影響,結果見表1。
由表1可以看出,亞磷酸三乙酯和三丁基膦沸點較低,反應溫度只能達到150 ℃,收率較低(No.1, No.3);三苯基膦反應活性較高,能在較高溫度下反應,收率最高(65%)。
在還原劑及其用量相同的情況下,通過比較溶劑可以看出(No.4~No.7),以DMAc為溶劑,收率高于DMF和二氯苯,說明沸點更高,極性較大的溶劑(DMAc)是最優(yōu)溶劑。
由表1 還可以看出,反應時間過長(No.6),還原劑用量過多(No.7)或過少(No.8)都會使收率降低。因此,最佳的反應條件為(No.9),即2a 4 mmol, PPh310 mmol, DMAc 5 mL, 于170 ℃反應16 h。
表13a合成條件優(yōu)化*
Table 1Optimization of synthesizing conditions of 3a
No.還原劑/用量a溶劑溫度/℃時間/h收率/%1P(OEt)3/40無15024502P(OPh)3/12o-DCBb18024443PBun3/12o-DCB15024464PPh3/12o-DCB18024655PPh3/12DMF15024416PPh3/12DMAc17024687PPh3/12DMAc17016728PPh3/8DMAc17016629PPh3/10DMAc1701672
*2a 4 mmol,其余反應條件同1.2;ammol;b鄰二氯苯
2.2底物擴展
在最佳反應條件下對底物進行擴展,結果見Scheme 1。由Scheme 1分析可見,底物中有斥電子取代基,收率較高,有吸電子基,收率較低。
參考文獻
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Synthesis of Polysubstitutedβ-Carboline by
Improved Cadogan Reaction
ZHONG Zheng,WANG Xin-ling,FENG Wei-sheng,
YANG Huai-xia,ZHANG Jing-yu,SUN De-mei*
(School of Pharmacy, Henan University of Traditional Chinese Medicine, Zhengzhou 450046, China)
Abstract:Five polysubstitutedβ-carbolines(3a~3e) were synthesized by improved Cadogan reaction, using phenylnitro pyridine(2a~2e) as precursors, P(Ph)3as reductant and DMAc as solvent. The structures were confirmed by1H NMR and HR-ESI-MS. The yields of 3a~3e were 45%~85%, under the optimized conditions[2 4 mmol, PPh310 mmol, DMAc 5 mL, reacted at 170 ℃ for 16 h], respectively.
Keywords:β-carboline; nitro pyridine; Cadogan reaction; synthesis
作者簡介:鐘錚(1980-),男,漢族,河南新鄉(xiāng)人,博士,主要從事藥物合成與合成方法學的研究。
基金項目:河南中醫(yī)學院博士科研基金資助項目(BSJJ2010-28)
收稿日期:2015-09-25;
修訂日期:2015-12-10
中圖分類號:O625.15; O621.3
文獻標志碼:A
DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.02.15335