李　珂　王　獻　洪　麗　張曉峰

1)河南安陽地區(qū)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科　安陽　455000　2)鄭州大學公共衛(wèi)生學院　鄭州　450001

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應用缺血修飾白蛋白評價缺血預適應對腦血管保護作用

李珂1)王獻1)洪麗1)張曉峰2)

1)河南安陽地區(qū)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科安陽4550002)鄭州大學公共衛(wèi)生學院鄭州450001

【摘要】目的應用缺血修飾白蛋白評價缺血預處理對腦血管保護作用的療效及安全性。方法將急性腦梗死患者根據(jù)年齡分為中年組(<60歲)和老年組(≥60歲)，每組隨機分為缺血預適應組及對照組。所有患者入院后第2天測定缺血修飾白蛋白，均給予同樣的藥物治療，缺血預適應組在發(fā)病后第8天開始缺血預處理。如果患者腦血管病復發(fā)終止試驗。300 d內(nèi)腦梗死無復發(fā)的患者在第301天測定缺鐵修飾白蛋白。結果中年組和老年組缺血預適應均能降低腦梗死的復發(fā)率及延長復發(fā)時間，降低再梗死的缺血修飾白蛋白水平。結論缺血預適應能夠確切保護腦血管，減少后續(xù)梗死造成的損害。

【關鍵詞】缺血修飾白蛋白；缺血預處理；腦血管

腦卒中是我國病死率最高的疾病，動脈粥樣硬化性顱內(nèi)動脈狹窄(intracranial arterial stenosis，IAS)是腦梗死發(fā)病的主要原因。研究顯示，30%～50%的腦梗死和50%以上的短暫性腦缺血發(fā)作由動脈粥樣硬化性顱內(nèi)動脈狹窄所致。腦梗死不僅病死率高，復發(fā)率也高，系統(tǒng)進行抗血小板聚集藥物治療后仍有大量患者復發(fā)，而研究顯示[1]，其中18%的患者存在動脈粥樣硬化性顱內(nèi)動脈狹窄。動脈粥樣硬化性狹窄最好的方法是支架植入，然而，支架并不能完全防止腦卒中事件，已有研究顯示[2]，10%的患者在支架植入術后1 a內(nèi)會發(fā)生血管再狹窄。且還有大量患者因高齡、彌漫性血管狹窄、血管過于迂曲等原因無法進行支架手術。心內(nèi)科醫(yī)師已證實缺血預處理，即短暫的肢體缺血，能夠增強心臟對缺血的耐受性。大量的動物實驗同樣證實了缺血預處理對腦血管的保護作用。因此，我們通過使用血壓計對腦血管狹窄患者的上肢進行短暫性缺血處理，研究缺血預處理是否可以保護腦血管、降低腦梗死的發(fā)病率。

1資料與方法

1.1研究對象2010-01—2012-12收入我院神經(jīng)內(nèi)科的缺血性腦梗死患者。根據(jù)年齡分為中年組(<60歲)和老年組(≥60歲)，每組隨機分為缺血預適應組及對照組。入選標準：(1)所有診斷均經(jīng)過DWI證實，排除腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血和短暫性腦缺血發(fā)作；(2)排除合并急性心肌梗死患者；(3)均為發(fā)病24 h內(nèi)入院的急性缺血性腦梗死患者。排除標準：(1)溶栓時間窗內(nèi)進行溶栓治療；(2)DWI示大面積腦梗死(超過大腦中動脈供血區(qū)的1/3)；(3)上肢存在無法進行血壓計加壓的損壞，如表皮破損、骨質(zhì)、雙上肢動靜脈或鎖骨下動脈畸形等；(4)嚴重的肝、腎功能損壞；(5)頸動脈彩超提示存在不穩(wěn)定斑塊。

1.2研究方法所有患者入院后第2天(晨起空腹)完善缺血修飾白蛋白的測定，同時完善經(jīng)顱多普勒超聲，雙頸動脈彩超及MRI+MRA+DWI，必要時行CT血管造影或全腦血管造影，由DWI評價腦梗死的體積。所有患者均給予同樣的藥物治療，氫氯吡格雷75 mg/d，瑞舒伐他汀鈣10 mg/d。

缺血預適應組發(fā)病后第8天開始缺血預處理，使用血壓計將收縮壓升至200 mmHg，維持5 min后休息5 min為一循環(huán)，連續(xù)進行5次循環(huán)，每天上午、下午各進行1次，雙上肢隔日交替進行，連續(xù)300 d。

如患者腦血管病復發(fā)則終止試驗，記錄復發(fā)時間，復發(fā)后第2天再次測定缺血修飾白蛋白，及經(jīng)顱多普勒超聲，雙頸動脈彩超及MRI+MRA+DWI，明確腦血管情況及腦梗死體積，并將各組復發(fā)時間進行分析。如患者發(fā)生急性心肌梗死或其他血管性疾病、下肢靜脈血栓等則終止試驗，不進入最后的統(tǒng)計分析。

300 d內(nèi)腦梗死無復發(fā)的患者則在第301天測定缺鐵修飾白蛋白，采用經(jīng)顱多普勒超聲、雙頸動脈彩超及MRI+MRA+DWI明確腦血管情況。

2結果

190例患者進入最后的統(tǒng)計分析，中年缺血預適應組45例，對照組45例，老年缺血預適應組50例，對照組50例。期間無患者發(fā)生死亡事件。

2.1中年缺血預試驗組與中年對照組IMA水平比較治療前2組IMA比較無顯著性差異(P>0.05)。對照組IMA治療后較治療前有所增加，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后適應組IMA明顯低于治療前(P<0.05)，治療后適應組IMA低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1中年缺血預適應組與中年對照組治療前后

組別n治療前治療后對照組4598.0±23.5105.9±11.5適應組45104.5±26.180.7±21.7

2.2老年缺血預適應組與老年對照組IMA水平比較治療前2組IMA比較無顯著性差異(P>0.05)。治療后對照組IMA高于治療前(P<0.05)。治療后適應組IMA明顯低于對照組(P<0.05)，治療后適應組IMA低于治療前(P<0.05)。見表2。

表2老年缺血預適應組與老年對照組

組別n治療前治療后對照組50125.4±33.1172.1±47.2適應組50130.7±29.4100.1±19.3

2.3中年組腦梗死復發(fā)率比較中年缺血預適應組10例復發(fā)，最早復發(fā)時間為60 d，最晚257 d，復發(fā)率為22.2%。中年對照組16例復發(fā)，最早復發(fā)時間為45 d，最晚279 d，復發(fā)率為33.6%。Kaplan-Meier分析顯示，與對照組相比，缺血預適應組腦梗死復發(fā)率明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(Log-Rank 檢驗，P<0.05)。見圖1。

圖1　中年組腦梗死復發(fā)率比較

2.4老年組腦梗死復發(fā)率比較老年缺血預適應組19例復發(fā)，最早復發(fā)時間為30 d，最晚為190 d，復發(fā)率為38.0%。老年對照組25例復發(fā)，最早復發(fā)時間為15 d，最晚為160 d，復發(fā)率為50.0%。Kaplan-Meier分析顯示，與對照組相比，缺血預適應組的腦梗死復發(fā)率明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(Log-Rank 檢驗，P<0.05)。見圖2。

圖2　老年組腦梗死復發(fā)率比較

3討論

腦血管病是一組突然起病，出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損的疾病，具有發(fā)病率高、致殘率高的特點，目前已成為我國病死率最高的疾病，嚴重危害人民的健康及生活質(zhì)量。腦血管病分為腦梗死、腦出血、短暫性腦缺血發(fā)作等，其中腦梗死發(fā)病率最高，占60%～80%。而腦梗死的病因主要為動脈粥樣硬化導致的血管狹窄。對于腦血管狹窄的患者，支架植入術是預防復發(fā)最好的手段，但絕大部分患者無法承受高額的手術費，且還有部分患者的狹窄血管無法進行植入支架。如何能夠花費少量資金進行有效二級預防成為全世界面臨的難題。

腦梗死對腦組織造成損傷的主要原因不是缺血本身，而是恢復血液供應后，過量的自由基攻擊這部分重新獲得血液供應的組織內(nèi)的細胞所致，這種損傷稱為“缺血/再灌注損傷”(ischemia/reperfusion injury)[3]。 缺血預適應是指某一組織或器官在預先一次或多次短暫的亞致死性缺血/再灌注損壞后，可延緩或減輕該組織或器官對后續(xù)發(fā)生的致死性缺血/再灌注損傷所造成損傷的現(xiàn)象[4]。缺血預適應最早于1986年由Murry等[5]在犬類的心臟進行實驗后提出。隨后大量的實驗證實了其確切性，缺血預適應不僅可延長不可逆心肌損害產(chǎn)生的時間，還能起到減少惡性心律失常的發(fā)生，保護血管內(nèi)皮等作用。隨著缺血預適應在心血管疾病領域研究的深入，其對其他器官的保護作用逐漸被人類發(fā)現(xiàn)。Kitagawa等[6]于1990年首次發(fā)現(xiàn)腦部同樣存在缺血預適應。大量動物實驗表明[7-8]，重復的短暫夾閉雙側頸內(nèi)動脈可顯著降低嚴重缺血后腦梗死的體積。但缺血預適應是否能夠在人腦起到確切地保護作用，國內(nèi)外鮮有報道。故我們進行此項前瞻性研究，試圖用客觀的證據(jù)表明缺血預適應能夠保護腦血管，降低腦血管狹窄患者腦梗死的復發(fā)率。

缺血修飾白蛋白在診斷早期心肌缺血及預測心肌損害嚴重性方面重要意義已獲得美國FDA的認證。大量研究已證實，缺血修飾白蛋白在腦梗死患者血清中亦升高，且與腦梗死嚴重程度呈正比，故我們選用缺血修飾白蛋白作為評價缺血預適應的指標。研究表明，缺血修飾白蛋白與年齡呈正相關，這可能由于隨著年齡的增長，動脈硬化等血管疾病的危險因素發(fā)病率上升所致，故我們將患者分為中年組(<60歲)和老年組(>60歲)進行研究。

本研究顯示，中年對照組IMA治療后較治療前有所增加，而老年對照組IMA治療后較治療前明顯增加，提示老年人病情進展快，腦血管老化情況快。中年及老年適應組IMA治療后均顯著下降，顯示無論是中年組還是老年組缺血預適應均能降低腦梗死的復發(fā)率及延長復發(fā)時間，減少再梗死造成的損傷。雖缺血預適應能夠確切保護腦血管，減少后續(xù)梗死造成的損壞，但其機制較為復雜，尚不明確，可能包括降低再灌注時期氧自由基的爆發(fā)、選擇性上調(diào)凋亡抑制基因等，需要我們進行更深入的研究。

4參考文獻

[1]Yu SC，Leung TW，Lee KT，et al. Angioplasty and stenting of atherosclerotic middle cerebral arteries with Wingspan： evaluation of clinical outcome，restenosis，and procedure outcome [J].AJNR Am J Neuroradiol，2011，32(4)：753-758.

[2]Taylor RA，Siddiq F，Memon MZ，et al. Vertebral artery ostial stent placement for atherosclerotic stenosis in 72 consecutive patients： clinical outcomes and follow-up results [J]. Neuroradiol，2009，51(8)：531-539.

[3]Zhang ZG，Sun X，Zhang QZ，et al. Neuroprotective effects of ultra-low-molecular-weight heparin on cerebral ischemia/reperfusion injury in rats： involvement of apoptosis，inflammatory reaction and energy metabolism [J]. Int J Mol Sci，2013，14(1)：1 932-1 939.

[4]Wang Y，Zhang ZZ，Wu Y，et al. Honokiol protects rat hearts against myocardial ischemia reperfusion injury by reducing oxidative stress and inflammation [J]. Exp Ther Med，2013，5(1)：315-319.

[5]Murry CE，Jennings RB，Reimer KA. Preconditioning with ischemia： a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium [J]. Circulation，1986，74(5)：1 124-1 136.

[6]Kitagawa K，Matsumoto M，Tagaya M. ‘Ischemic tolerance’ phenomenon found in the brain [J]. Brain Res，1990，528(1)：21-24.

[7]Jensen HA，Loukogeorgakis S，Yannopoulos F，et al. Remote ischemic preconditioning protects the brain against injury after hypothermic circulatory arrest [J]. Circulation，2011，123(7)：714-721.

[8]Rothwell PM，Algra A，Amarenco P. Medical treatment in acute and long-term secondary prevention after transient ischaemic attack and ischaemic stroke [J]. Lancet，2011，377(9 778)：1 681-1 692.

(收稿2014-12-15)

【中圖分類號】R743

【文獻標識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)03-0025-03