柳榴，劉倩，文妍琪，楊菁

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，武漢　430060)

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不孕婦女乙肝病毒感染者的卵巢儲(chǔ)備功能研究

柳榴，劉倩，文妍琪，楊菁*

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，武漢430060)

【摘要】目的評(píng)價(jià)乙型肝炎病毒(HBV)感染及HBV-DNA高拷貝數(shù)的不孕婦女的卵巢儲(chǔ)備功能。方法回顧性分析來(lái)院進(jìn)行體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)治療的505例不孕患者，根據(jù)血清HBsAg是否陽(yáng)性及HBV-DNA滴度將實(shí)驗(yàn)對(duì)象分為3組：血清HBsAg(-)為A組；血清HBsAg(+)，HBV-DNA<500 IU/ml 為B組；HBsAg(+)，HBV-DNA≥500 IU/ml 為C組。評(píng)估3組患者的基本情況，并以血清基礎(chǔ)FSH、LH、E2水平和AFC等為指標(biāo)，分析比較HBV感染狀態(tài)與卵巢儲(chǔ)備功能的關(guān)系。結(jié)果(1)HBV-DNA陽(yáng)性率(滴度≥500 IU/ml)在HBV感染的不孕婦女中為48.60%，平均 HBV-DNA拷貝數(shù)為5.86×104 IU/ml(5×102～1.28×109 IU/ml)；(2)與A組相比，C組患者中AFC<6的發(fā)生率更高(9.62% vs. 2.06%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且C組患者在卵巢儲(chǔ)備功能低下(AFC<6)的不孕婦女群體中所占的比例顯著高于在卵巢儲(chǔ)備功能正常(AFC≥6)的不孕婦女群體中所占的比例(45.4% vs. 19.5%，P<0.05)，而A組患者在卵巢儲(chǔ)備功能低下的不孕婦女群體中所占的比例明顯低于在卵巢儲(chǔ)備功能正常的不孕婦女群體中所占的比例(27.3% vs. 59.0%，P<0.05)，B組則在兩個(gè)群體所占的比例無(wú)顯著差異(27.3% vs. 21.5%，P>0.05)；(3)多元邏輯回歸分析顯示，與A組相比，C組卵巢儲(chǔ)備功能低下的風(fēng)險(xiǎn)更高[OR 3.689，95% CI (1.043，13.048)](P<0.05)。結(jié)論在HBV感染的婦女中，HBV-DNA高拷貝數(shù)可能是卵巢儲(chǔ)備功能低下的高危因素，其可能會(huì)影響不孕女性的卵巢儲(chǔ)備功能。

【關(guān)鍵詞】HBV；HBV-DNA；不孕；卵巢儲(chǔ)備功能

(JReprodMed2016，25(1)：27-31)

卵巢儲(chǔ)備功能是指卵巢皮質(zhì)區(qū)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育形成可受精卵母細(xì)胞的能力，通常包括兩方面：卵巢內(nèi)存留卵泡數(shù)和卵母細(xì)胞的質(zhì)量，它能夠綜合的反映女性的生育能力[1]。評(píng)估女性卵巢儲(chǔ)備功能通常所用的指標(biāo)有：年齡、基礎(chǔ)血清卵泡刺激素(FSH)水平、基礎(chǔ)血清雌激素(E2)水平、基礎(chǔ) FSH/黃體生成激素(LH)比值(FSH/LH)、卵巢體積、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)(AFC)及卵巢基質(zhì)收縮期血流、抗苗勒管激素(AMH)等[2]。一般認(rèn)為，當(dāng)FSH>10 U/L、E2>294 pmol/L、FSH/LH>3、AFC<6時(shí)均意味著卵巢儲(chǔ)備功能低下[3-4]。且目前認(rèn)為，基礎(chǔ)竇卵泡與基礎(chǔ)性激素、各種刺激試驗(yàn)相比更能有效評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能[2]。

HBV作為一種噬肝性病毒，除了存在于肝細(xì)胞，還存在于生殖性腺，如卵巢間質(zhì)細(xì)胞、卵母細(xì)胞、睪丸等肝外組織，并可通過(guò)生殖細(xì)胞垂直傳播[5]。近年來(lái)，在接受輔助生殖技術(shù)(ART)治療的夫妻中發(fā)現(xiàn)HBV感染的患者越來(lái)越多。已有研究報(bào)道HBV能夠感染精子，進(jìn)而影響精子的質(zhì)量和功能[6-7]。然而對(duì)于HBV是否能夠影響卵巢的儲(chǔ)備功能，目前的研究尚無(wú)明確結(jié)論。針對(duì)這一問(wèn)題，本研究對(duì)進(jìn)行不孕治療的女性HBV陽(yáng)性患者與陰性患者比較，旨在探討女性HBV感染狀態(tài)與卵巢儲(chǔ)備功能的關(guān)系。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2012年4月至2014年12月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院生殖中心進(jìn)行IVF/ICSI-ET治療的不孕婦女。

納入/排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤38歲，無(wú)子宮內(nèi)膜異位癥史和卵巢手術(shù)史，且排除HCV、HIV和梅毒陽(yáng)性者。

二、病毒檢測(cè)及卵巢儲(chǔ)備功能參數(shù)檢測(cè)回顧

患者在進(jìn)行IVF/ICSI-ET治療前，均常規(guī)篩查術(shù)前病毒全套。對(duì)于血清HBsAg陽(yáng)性的患者再常規(guī)進(jìn)行HBV-DNA檢測(cè)，HBV-DNA滴度≥500 IU/ml為陽(yáng)性；有效期為12個(gè)月。進(jìn)入治療周期后，常規(guī)于月經(jīng)第2天或第3天采血做性激素全套檢測(cè)，并測(cè)量AFC。

檢測(cè)方法：采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)乙肝表面免疫標(biāo)志物，儀器為ROCHE全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(型號(hào)Cobas e601)，試劑為ROCHE儀器配套試劑盒；采用熒光定量PCR (fluorescence quantitative PCR，F(xiàn)Q-PCR) 法檢測(cè)血清HBV-DNA，儀器為ROCHE實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀(型號(hào)LC480)，PCR試劑盒購(gòu)自上海復(fù)興生物技術(shù)有限公司，所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

三、分組及資料收集

根據(jù)血清HBV檢查結(jié)果分組：(1)HBV(-)組：血清HBsAg陰性(A組，n=291)；(2)HBV(+)HBV-DNA(-)組：血清HBsAg陽(yáng)性，HBV-DNA<500 IU/ml(B組，n=110)；(3)HBV(+)HBV-DNA(+)組：血清HBsAg陽(yáng)性，HBV-DNA≥500 IU/ml(C組，n=104)。

收集的基本資料包括：年齡、體重指數(shù)(BMI)、不孕時(shí)間、不孕類型(原發(fā)/繼發(fā))、病毒篩查結(jié)果、基礎(chǔ)血清FSH、LH和E2水平及B超下AFC值。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，計(jì)數(shù)資料用率(%)表示；對(duì)資料進(jìn)行方差分析、t檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)；在調(diào)整了年齡、BMI、不孕時(shí)間、不孕類型等因素后，使用多元邏輯回歸分析對(duì)HBV感染狀態(tài)與卵巢儲(chǔ)備功能低下的關(guān)系進(jìn)行了評(píng)估。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、一般資料

本研究共納入了來(lái)我院進(jìn)行不孕治療的女性患者505例，其中血清HBV陽(yáng)性患者214例，血清HBV陰性患者291例。

在214例HBV感染者中血清HBV-DNA 滴度陽(yáng)性者104例，陽(yáng)性率為48.60%，DNA 拷貝數(shù)為5×102～1.28×109IU/ml，平均為5.86×104IU/ml。

二、各組間臨床基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的比較

我們對(duì)3組患者的年齡、BMI、不孕時(shí)間、不孕類型等進(jìn)行了比較，同時(shí)也比較了3組之間月經(jīng)第2或第3天血清基礎(chǔ)FSH、LH、E2水平及基礎(chǔ)AFC等指標(biāo)。結(jié)果顯示3組間的臨床基礎(chǔ)數(shù)據(jù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

三、HBV感染與卵巢儲(chǔ)備功能下降之間的關(guān)系

1.不同HBV感染狀況下卵巢儲(chǔ)備功能低下的發(fā)生率：卵巢儲(chǔ)備功能低下的判斷標(biāo)準(zhǔn)為AFC<6和/或FSH>10 U/L、FSH/LH>3、E2>294 pmol/L。研究發(fā)現(xiàn)，C組中AFC<6的發(fā)生率顯著高于A組(P<0.05)，且有高于B組的趨勢(shì)但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；而3組間基礎(chǔ)血FSH>10 U/L、FSH/LH>3、E2>294 pmol/L的發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表2)。

2.卵巢儲(chǔ)備功能與各觀察指標(biāo)及HBV感染狀況的關(guān)系：我們基于AFC水平(<6或≥6)分析了各項(xiàng)指標(biāo)與卵巢儲(chǔ)備功能低下之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)AFC<6的患者年齡顯著增高(P<0.05)，而其他各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表3)。

表1三組間臨床基礎(chǔ)數(shù)據(jù)比較[x-±s，n(%)]

組 別例數(shù)年齡(歲)BMI(kg/m2)不孕狀況不孕時(shí)間(年)原發(fā)繼發(fā)A29130.37±3.7221.82±2.974.62±4.49126(43.30)165(56.70)B11030.53±4.0321.68±2.804.96±3.0258(52.73)52(47.27)C10431.40±4.5821.65±3.404.27±3.4844(42.31)60(57.69)組 別例數(shù)FSH(U/L)LH(U/L)E2(pmol/L)FSH/LHAFC(個(gè))A2916.63±2.045.12±3.99167.35±66.431.81±1.0513.22±4.20B1106.89±1.854.59±2.25181.63±65.291.77±0.8013.83±4.64C1046.58±1.744.70±2.86178.58±66.101.78±0.9912.80±5.49

表2三組不同HBV感染狀況患者卵巢儲(chǔ)備功能低下指標(biāo)的發(fā)生率[n(%)]

組 別例數(shù)FSH>10U/LE2>294pmol/LFSH/LH>3AFC<6A29115(5.15)12(4.12)36(12.37)6(2.06)B1106(5.45)6(5.45)10(9.09)6(5.45)C1046(5.77)8(7.69)12(11.54)10(9.62)*

注：與A組比較，*P<0.05

表3卵巢儲(chǔ)備功能與各觀察指標(biāo)的關(guān)系[x-±s，n(%)]

組 別例數(shù)年齡(歲)BMI(kg/m2)不孕時(shí)間(年)原發(fā)不孕FSH(U/L)FSH/LHE2(pmol/L)AFC≥648330.37±3.9821.64±2.904.59±3.84214(44.30)6.68±1.891.78±0.97154.80±72.52AFC<62235.20±2.70*24.57±4.505.25±4.2810(43.45)7.16±2.221.98±0.63174.44±66.73

注：與AFC≥6組比較，*P<0.05

同時(shí)，我們也分析了HBV感染狀態(tài)與卵巢儲(chǔ)備功能低下之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)C組的患者在卵巢儲(chǔ)備功能低下(AFC<6)的患者中所占的比例大于在卵巢儲(chǔ)備功能正常(AFC≥6)的患者中的比例(P<0.05)；相反，A組的患者在卵巢功能下降(AFC<6)的患者中的比例小于在卵巢功能正常(AFC≥6)患者中的比例(P<0.05)；而B(niǎo)組患者與卵巢儲(chǔ)備功能低下無(wú)關(guān)(P=0.52)(表4)。

四、邏輯回歸分析

以卵巢儲(chǔ)備低下作為應(yīng)變量，年齡、BMI、不孕時(shí)間、不孕類型、HBV感染狀態(tài)作為因變量，我們對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能低下與HBV感染狀態(tài)之間的關(guān)系進(jìn)行了多元邏輯回歸分析。在調(diào)整了年齡、BMI、不孕時(shí)間、不孕類型后，與A組相比，C組的卵巢儲(chǔ)備功能低下的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增大[OR3.689，95%CI(1.043，13.048)](P<0.05)，但是B組卵巢儲(chǔ)備功能低下的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與A組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR3.598，95%CI(0.912，14.196);P>0.05](表5)。

表4卵巢儲(chǔ)備功能與HBV感染狀況的關(guān)系[n(%)]

組 別例數(shù)HBV感染狀況ABCAFC≥6483285(59.0)104(21.5)94(19.5)AFC<6226(27.3)*6(27.3)10(45.4)*

注：與AFC≥6組比較，*P<0.05

表5臨床變量、HBV感染狀態(tài)與卵巢儲(chǔ)備功能下降之間的多元邏輯回歸分析

參數(shù)OR(95%CI)P年齡1.397(1.018-1.653)<0.05BMI1.182(1.022-1.367)0.24不孕時(shí)間0.997(0.878-1.132)0.96不孕類型1.606(0.478-5.396)0.88HBV感染狀態(tài)A組*--B組3.598(0.912-14.196)0.68C組3.689(1.043-13.048)<0.05

注：*參照組

討論

我國(guó)是HBV感染的高發(fā)流行區(qū)，人群中HBsAg陽(yáng)性率為7.2%，其中處在婚育年齡人群的HBV攜帶率近10%[8]。而近年來(lái)，在來(lái)醫(yī)院進(jìn)行IVF/ICSI-ET治療的不孕女性患者中，血清乙肝表面抗原(HBsAg)陽(yáng)性或HBV-DNA拷貝陽(yáng)性的患者比較常見(jiàn)。在HBV感染的患者中，血清中HBV-DNA含量是反映病毒活躍程度最直接、最可靠的指標(biāo)[9]。本研究主要是分析HBV感染狀態(tài)與卵巢儲(chǔ)備功能的關(guān)系。

本研究搜集到感染HBV的不孕患者214例，HBV-DNA 陽(yáng)性率為48.60%。研究發(fā)現(xiàn)，在HBV感染的不孕婦女中，HBV(+)HBV-DNA(+)是卵巢儲(chǔ)備功能低下(AFC<6)的高危因素，使卵巢儲(chǔ)備功能低下的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增大。竇卵泡是指陰道超聲下卵巢內(nèi)可見(jiàn)的直徑2～9 mm的卵泡，是成熟卵泡的前體，AFC能夠很好地反應(yīng)卵泡池中剩余的原始卵泡數(shù)，是卵巢儲(chǔ)備功能的直接體現(xiàn)[10]。目前認(rèn)為，基礎(chǔ)竇卵泡與基礎(chǔ)性激素、各種刺激試驗(yàn)相比更能有效評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能[2]。Hu等[11]對(duì)HBsAg陽(yáng)性而其配偶陰性的女性進(jìn)行HBV-DNA和RNA的分析，發(fā)現(xiàn)HBsAg存在于卵母細(xì)胞的細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)和胚胎。而在卵母細(xì)胞或胚胎中的HBV-DNA 能夠復(fù)制，并且在mRNA和蛋白質(zhì)水平上表達(dá)[12-14]。有研究表明在通過(guò)血睪屏障進(jìn)入睪丸的HBV-DNA在復(fù)制的同時(shí)還會(huì)有一定數(shù)量整合到精子染色體，影響精子遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定性進(jìn)而影響精子的質(zhì)量，同時(shí)，HBV-DNA 表達(dá)的部分成分能夠?qū)е戮泳€粒體膜電位的缺失，最終降低精子的活力[15]；另外，HBV感染另一潛在的病理致病機(jī)制為：在感染的局部組織通過(guò)抗原-抗體復(fù)合物的沉積引起局部的免疫反應(yīng)或炎性反應(yīng)，導(dǎo)致相關(guān)功能的破壞[16-17]。而這些致病機(jī)理可能同樣適用于整合入卵巢組織和卵母細(xì)胞的HBV-DNA。2013年李苗[18]發(fā)現(xiàn)HBV感染可以促進(jìn)卵巢顆粒細(xì)胞的凋亡。因此HBV-DNA的感染可能會(huì)損傷卵巢組織和細(xì)胞，引起卵母細(xì)胞儲(chǔ)備功能如AFC的改變，而有研究表明AFC<6與卵巢低反應(yīng)和低妊娠率相關(guān)[2]。因此，當(dāng)血中HBV-DNA大量存在時(shí)，能夠?qū)β殉矁?chǔ)備功能造成一定的影響。

同時(shí)，本研究顯示除AFC<6的發(fā)生率在HBV(+)HBV-DNA(+)組比HBV(-)組更高外，其余FSH>10 U/L、FSH/LH>3、E2>294 pmol/L的發(fā)生率在三組間的差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。推測(cè)可能的原因：垂體分泌的FSH、LH是受下丘腦促性腺激素釋放激素GnRH及卵巢雌激素的共同協(xié)調(diào)作用來(lái)調(diào)控的，卵巢儲(chǔ)備功能若受到影響，卵泡數(shù)目減少，從而其分泌的雌孕激素會(huì)減少，造成對(duì)垂體FSH、LH的抑制作用減弱，從而導(dǎo)致血清FSH、LH升高[19]，但是它們的變化比AFC的變化發(fā)生的較晚。同時(shí)卵巢或卵母細(xì)胞中雖然存在HBV-DNA，其含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于血清[20]，卵巢組織或卵母細(xì)胞可能會(huì)通過(guò)某種機(jī)制逃避一些HBV-DNA造成的部分免疫傷害。其次，即使存在HBV-DNA整合到染色體，造成遺傳物質(zhì)穩(wěn)定性的改變，或者在HBV感染局部存在免疫、炎癥反應(yīng)，但是卵巢或卵母細(xì)胞同時(shí)也存在一定程度的自我修復(fù)功能，能修復(fù)部分所造成的損傷。因此HBV感染患者中高HBV-DNA滴度對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能或AFC的影響可能還不足以引起FSH、LH、E2等一些指標(biāo)的明顯的改變。

本文的不足之處在于臨床樣本量有限，因此該結(jié)論仍然需要更大樣本量的研究來(lái)證實(shí)。同時(shí)，由于臨床樣本量等原因，本文并沒(méi)有加入AMH指標(biāo)，而相比于其他指標(biāo)，AMH能更早地、準(zhǔn)確地評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能，其靈敏度和特異性與AFC相當(dāng)[1]。因此，期待著后期能有相關(guān)研究針對(duì)AMH這一指標(biāo)來(lái)進(jìn)行進(jìn)一步的論證。

總之，本研究的初步結(jié)果顯示，在HBV感染的不孕婦女中，HBV-DNA的高滴度存在是卵巢儲(chǔ)備功能低下的高危因素，能促進(jìn)卵巢儲(chǔ)備功能低下的發(fā)生。同時(shí)由于本研究樣本量有限，仍然需要大樣本的研究來(lái)證實(shí)，且其具體的潛在機(jī)制有待于進(jìn)一步的研究。

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[編輯：羅宏志]

Ovarian reserve function in infertile women with HBV infection

LIULiu，LIUQian，WENYan-qi，YANGJing*

ReproductiveMedicalCenter，RenminHospitalofWuhanUniversity，Wuhan430060

【Abstract】

Objectives： To evaluate the ovarian reserve function in the infertile women with HBV infection & HBV-DNA high copy number.

Methods： A retrospective analysis based on the medical records of 505 patients undergone IVF/ICSI-ET treatment in the hospital was performed. The patients were divided into three groups according to whether HBsAg existed and the serum titer of HBV-DNA： group A with HBsAg (-)；group B with serum HBsAg (+) & HBV-DNA<500 IU/ml；group C with HBsAg (+) & HBV-DNA≥500 IU/ml. The basic condition and ovarian reserve indicators such as serum FSH，LH，E2levels，and antral follicle count (AFC) in the three groups were analyzed and compared.

Results： The positive rate of HBV-DNA (≥500 IU/ml) was 48.60% in the infertile women with HBV (+). The titer of HBV-DNA varied from 5×102IU/ml to 1.28×109IU/ml with an average of 5.86×104IU/ml. There was a significant higher percentage of AFC<6 in group C compared with group A (9.62% vs. 2.06%，P<0.05). The proportion of patients with DOR (diminished ovarian reserve，AFC<6) was significantly higher than that with normal ovarian reserve (AFC≥6) in group C (45.4% vs. 19.53%，P<0.05). Conversely，the proportion of patients with DOR was significantly lower than that with normal ovarian reserve in group A (27.3% vs. 59.0%，P<0.05). The two proportions were not significantly different in Group B (27.3% vs. 21.5%，P>0.05). Multivariate logistic regression analysis showed that the risk of DOR was significantly higher in group C [odds ratios (OR)： 3.689，95% confidence interval (CI)： 1.043-13.048] compared with group A (P<0.05).

Conclusions： HBV-DNA high copy number may be a high risk factor for diminished ovarian reserve in HBV-infected women. It may affect the ovarian reserve function of infertile women.

Key words：HBV；HBV-DNA；Infertility；Ovarian reserve

【作者簡(jiǎn)介】柳榴，女，湖北武漢人，碩士，生殖醫(yī)學(xué)專業(yè).(*通訊作者)

【基金項(xiàng)目】國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(No. 81370767)

【收稿日期】2015-06-09；【修回日期】2015-07-19

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.1.006