李安吉，俞超芹

(第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院中醫(yī)系，上?！?00433)

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子宮內(nèi)膜異位癥患者卵泡液微環(huán)境與不孕癥發(fā)生相關(guān)性研究進(jìn)展

李安吉，俞超芹*

(第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院中醫(yī)系，上海200433)

【摘要】子宮內(nèi)膜異位癥是一種常見(jiàn)的婦科疾病，往往引起育齡期婦女不孕癥的發(fā)生。子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者促排卵后獲卵率較低，可能與卵泡發(fā)育障礙、卵母細(xì)胞質(zhì)量受損等因素相關(guān)。卵母細(xì)胞在整個(gè)成熟過(guò)程中始終與卵泡液密切接觸，卵泡液微環(huán)境的改變勢(shì)必影響卵母細(xì)胞質(zhì)量。本文從氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)等方面綜述子宮內(nèi)膜異位癥卵泡液微環(huán)境改變導(dǎo)致卵母細(xì)胞質(zhì)量受損、不孕癥發(fā)生的研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】子宮內(nèi)膜異位癥；不孕癥；卵泡液

(JReprodMed2016，25(1)：83-87)

子宮內(nèi)膜異位癥(EM)，簡(jiǎn)稱內(nèi)異癥，是子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞和腺上皮細(xì)胞種植于子宮以外而導(dǎo)致的雌激素依賴性疾病[1]。在育齡期婦女中，EM的發(fā)病率高達(dá)10%～15%，是導(dǎo)致痛經(jīng)、慢性盆腔疼痛及不孕的首要原因[2]。不孕癥婦女中約30%的患者患有EM，EM婦女中則有30%～50%存在生育困難[3]。輔助生殖技術(shù)(ART)現(xiàn)已成為治療EM相關(guān)性不孕癥的最有效手段[4-5]，然而，相比于其他因素所致不孕癥的患者，EM不孕癥患者的ART妊娠結(jié)局較不樂(lè)觀[6-7]。卵泡液(FF)由卵巢顆粒細(xì)胞分泌以及血清擴(kuò)散而來(lái)[8]，含有多種生物活性分子和蛋白，構(gòu)成排卵前卵泡生長(zhǎng)和發(fā)育的微環(huán)境[9]，在卵母細(xì)胞成熟的整個(gè)過(guò)程中，卵泡液成分改變等因素必然影響卵母細(xì)胞質(zhì)量及后續(xù)的受精和胚胎發(fā)育情況[10]。有研究對(duì)卵泡液進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)比較，證實(shí)了EM不孕癥患者卵泡液蛋白質(zhì)圖譜與正常女性或由其他原因所致不孕癥患者之間存在明顯差別[8，11]；此外，還有眾多研究者對(duì)卵泡液具體的異常成分進(jìn)行了研究，認(rèn)為EM患者卵泡液成分變化是EM所致不孕癥發(fā)生的主要原因之一[12-13]。本文旨在對(duì)EM性不孕癥與卵泡液微環(huán)境之間的相關(guān)性研究進(jìn)行綜述。

一、氧化應(yīng)激與抗氧化失衡

氧化代謝的終產(chǎn)物會(huì)誘導(dǎo)活性電位分子的形成，這些源于氧化代謝的分子統(tǒng)稱為活性氧類(lèi)(ROS)。ROS產(chǎn)生過(guò)量，超過(guò)細(xì)胞抗氧化功能的負(fù)荷，細(xì)胞就會(huì)受到氧化應(yīng)激的損傷。卵泡液中的抗氧化酶及微量元素等構(gòu)成總抗氧化能力(TAC)，以抵御卵泡的氧化損害。ROS的產(chǎn)生與TAC的平衡是維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的一個(gè)關(guān)鍵因素。有研究證實(shí)，EM不孕癥患者卵泡液中ROS水平增高，TAC則普遍降低[13-16]，氧化應(yīng)激與抗氧化能力失衡。

紡錘體是卵母細(xì)胞核成熟過(guò)程中最關(guān)鍵的細(xì)胞器，其對(duì)諸多因素極其敏感[17]。在減數(shù)分裂過(guò)程中，氧化應(yīng)激會(huì)誘導(dǎo)染色體端粒損傷，促進(jìn)染色體的不穩(wěn)定性[18]，阻礙卵母細(xì)胞核成熟。Da Broi等[19]收集了11組EM不孕癥患者(EM組)與其他因素導(dǎo)致不孕癥患者(對(duì)照組)的卵泡液，將卵泡液與牛卵母細(xì)胞共培養(yǎng)，并進(jìn)行體外成熟(IVM)，熒光染色后觀察卵母細(xì)胞中紡錘體與染色質(zhì)的形態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組與空白對(duì)照組(僅用培養(yǎng)基培養(yǎng))的卵母細(xì)胞未成熟率相似，而EM組則高于前兩組；EM組的MⅠ期卵母細(xì)胞多于對(duì)照組，提示EM患者的卵母細(xì)胞停滯在MⅠ期而不再趨向成熟，這可能與卵泡液成分改變相關(guān)。在已經(jīng)成熟的卵母細(xì)胞中，EM組紡錘體與染色質(zhì)異常的比例(55.8%)遠(yuǎn)高于對(duì)照組(23.1%)。Barcelos等[17]直接對(duì)EM患者的卵母細(xì)胞進(jìn)行IVM，僅挑選已經(jīng)排出第一極體的成熟卵母細(xì)胞進(jìn)行熒光染色。與Da Broi等[19]研究結(jié)果相似的是，EM組TⅠ期卵母細(xì)胞也明顯增多，提示EM患者卵母細(xì)胞的第一次減數(shù)分裂存在延遲或損害。

有研究者甚至對(duì)ROS的胚胎毒性作用進(jìn)行了定量研究。Jana等[14]對(duì)輸卵管因素不孕、EM性不孕和多囊卵巢綜合征不孕3種不孕癥患者的卵泡液進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，當(dāng)卵泡液中ROS含量超過(guò)0.27 cps/μl時(shí)，卵母細(xì)胞的受精率下降，胚胎質(zhì)量受損，最終妊娠率下降。

有研究者認(rèn)為卵泡液中的這種失衡更多是由于其抗氧化能力降低引起[20]。維生素C在卵泡的抗氧化系統(tǒng)中起著重要作用，它的缺乏會(huì)導(dǎo)致卵巢萎縮和廣泛的卵泡閉鎖。EM患者卵泡液中維生素C的含量明顯低于對(duì)照組[13，16]。另一種抗氧化的標(biāo)記物是超氧化物歧化酶(SOD)，作為一種抗氧化酶，保護(hù)卵母細(xì)胞免受ROS損傷。卵泡液中SOD的高水平往往與ART良好結(jié)局相關(guān)[10]，包括獲卵數(shù)、成熟卵母細(xì)胞數(shù)以及受精卵數(shù)等，且Singh等[16]在研究中證實(shí)了SOD在EM患者卵泡液中的不足。

在ART過(guò)程中，卵母細(xì)胞暴露于體外條件下，氧化應(yīng)激發(fā)生的幾率增加。從反向統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來(lái)看，能獲得較好的ART結(jié)局的不孕癥患者，卵泡液中往往呈現(xiàn)低氧化應(yīng)激、高抗氧化的趨勢(shì)。Bedaiwy等[21]研究報(bào)道通過(guò)卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)成功受孕女性的卵泡液中ROS水平比未受孕患者的降低，TAC則升高，且ROS-TAC評(píng)分[22]與促排卵當(dāng)天卵泡數(shù)和獲卵數(shù)呈正相關(guān)。其中EM患者卵泡液中TAC越高，獲得正常卵母細(xì)胞的幾率越大，這一點(diǎn)與Jana等[14]的報(bào)道一致。還有研究報(bào)道證實(shí)了受精卵的抗氧化能力高于未受精卵，妊娠失敗患者卵泡液中TAC較低[12，23]。與其他因素導(dǎo)致的不孕癥患者相比，EM相關(guān)性不孕癥患者ART的妊娠結(jié)局更差，這可能是因?yàn)镋M不孕癥患者本身卵泡液中的氧化應(yīng)激升高，在ART過(guò)程中又一次加強(qiáng)，最終導(dǎo)致卵泡液微環(huán)境嚴(yán)重異常繼而損害卵母細(xì)胞的發(fā)育及成熟。

二、相關(guān)細(xì)胞因子缺乏

卵泡液中的各種細(xì)胞因子影響著卵母細(xì)胞成熟以及后續(xù)的胚胎發(fā)育。雖然細(xì)胞因子在維持卵巢生理功能中的重要性正逐漸被了解，但其具體作用以及相互之間的聯(lián)系仍需要進(jìn)一步探索。已有研究觀察到EM患者卵泡液中一些參與生殖過(guò)程或影響卵母細(xì)胞發(fā)育成熟的細(xì)胞因子缺乏[24]，但其在相關(guān)性不孕癥發(fā)生中的具體機(jī)制尚不明確，有待于更深入地研究探討。

視黃醇(ROL)是一類(lèi)與維生素A相關(guān)的復(fù)合物，其參與女性生殖過(guò)程中的許多環(huán)節(jié)，如卵泡形成、激素產(chǎn)生、卵母細(xì)胞成熟以及早期胚胎形成等。Pauli等[25]對(duì)EM不孕癥患者與非EM不孕癥患者卵泡液中ROL和ROL代謝產(chǎn)物——全反式視黃酸(ATRA)進(jìn)行測(cè)定，并評(píng)估卵母細(xì)胞和胚胎發(fā)育情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，卵泡越大優(yōu)質(zhì)胚胎的比例越高，而卵泡的大小又與卵泡液中ROL、ARTA水平呈正相關(guān)，Ⅰ級(jí)胚胎卵母細(xì)胞卵泡液中的ATRA水平更高，EM不孕癥患者卵泡液中的ATRA則低于50%。研究不僅證實(shí)了視黃醇類(lèi)對(duì)卵母細(xì)胞發(fā)育和維持胚胎質(zhì)量的重要性，也提示EM患者卵泡液中視黃醇類(lèi)含量的降低可能是導(dǎo)致不孕的原因。

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)及其某些受體亦被發(fā)現(xiàn)在女性生殖系統(tǒng)內(nèi)廣泛表達(dá)[26]。外源性的BDNF能促進(jìn)早期卵泡生長(zhǎng)、第一極體排出、卵母細(xì)胞成熟以及著床前胚胎生長(zhǎng)。Zhang等[27]試圖了解BDNF基因Val66Met多態(tài)性與EM的聯(lián)系，檢測(cè)并比較不同基因型卵泡液中BDNF的表達(dá)水平，研究發(fā)現(xiàn)重度EM患者和EM相關(guān)性不孕癥患者的單基因Met更多?；蛐虰DNFMet/Met攜帶者卵泡液中的BDNF明顯少于基因型BDNFVal/Val攜帶者，并且這種攜帶者的成熟卵母細(xì)胞數(shù)更少，自然受精率更低，體外受精結(jié)局較差。BDNF有上調(diào)抗氧化劑和限制氧化應(yīng)激的作用，但BDNF基因是否是獨(dú)立影響生殖內(nèi)分泌的因素，EM患者卵泡液中BDNF水平降低是否導(dǎo)致EM相關(guān)性不孕癥發(fā)生目前還沒(méi)有定論。

生長(zhǎng)分化因子-9(GDF-9)是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子家族中的一員，具有促進(jìn)卵泡膜細(xì)胞合成雄性激素，并與顆粒細(xì)胞上的受體結(jié)合調(diào)節(jié)一些基因表達(dá)的作用。GDF-9還誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞產(chǎn)生透明質(zhì)烷合酶2(HAS-2)，后者在卵丘擴(kuò)展中有重要作用。EM不孕癥患者卵泡液中的GDF-9降低，重度EM患者卵泡液中GDF-9降低的程度比輕度EM患者更加明顯[28]。EM不孕癥患者卵泡液中GDF-9水平的異常提示GDF-9的減少可能導(dǎo)致卵泡發(fā)育障礙。

白血病抑制因子(LIF)可以促進(jìn)胚胎發(fā)育、啟動(dòng)胚胎著床，含有LIF的培養(yǎng)液可以加速胚胎孵化，促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞增殖和內(nèi)細(xì)胞團(tuán)生長(zhǎng)，提高胚胎存活率。Moberg等[29]發(fā)現(xiàn)EM不孕癥患者子宮內(nèi)膜LIF與其受體的表達(dá)均降低。潘一紅等[30]還證實(shí)了EM不孕癥患者卵泡液中LIF明顯低于對(duì)照組，而卵泡液中LIF濃度與卵母細(xì)胞成熟率和卵母細(xì)胞質(zhì)量呈正相關(guān)，EM患者卵母細(xì)胞及胚胎質(zhì)量下降可能與卵泡液中這一類(lèi)細(xì)胞因子缺乏有一定相關(guān)性。

三、炎癥介質(zhì)增加

炎癥發(fā)生是EM的發(fā)病機(jī)制之一，有證據(jù)表明EM與亞臨床腹腔炎癥有關(guān)，腹腔存在炎癥時(shí)，腹腔液中的巨噬細(xì)胞、炎癥介質(zhì)、生長(zhǎng)因子、促血管生成物質(zhì)等均增多[31]，而卵巢排卵時(shí)，卵泡破裂卵泡液流出成為腹腔液的一種來(lái)源，局部炎癥必然會(huì)破壞腹腔及卵泡液微環(huán)境，同時(shí)某些炎癥介質(zhì)還可通過(guò)影響性激素水平損害卵母細(xì)胞質(zhì)量。

上皮中性粒細(xì)胞活化肽-78(ENA-78)是一種重要的炎癥介質(zhì)，具有趨化中性粒細(xì)胞的作用。女性生殖系統(tǒng)，如輸卵管上皮、卵巢組織、子宮內(nèi)膜等均可表達(dá)ENA-78，其可以刺激中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞分泌生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，促進(jìn)EM發(fā)生。張嶺梅等[32]發(fā)現(xiàn)EM不孕癥患者卵泡液中ENA-78較輸卵管因素不孕癥患者明顯升高。ENA-78與使之分泌增加的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)等協(xié)同作用，改變卵母細(xì)胞生長(zhǎng)的微環(huán)境，損害卵母細(xì)胞質(zhì)量[33]。

EM患者卵泡液中增多的炎癥介質(zhì)除了通過(guò)炎癥反應(yīng)破環(huán)卵泡液微環(huán)境外，某些還可以直接參與排卵及通過(guò)調(diào)節(jié)性激素水平來(lái)影響卵母細(xì)胞的成熟及發(fā)育。前列腺素E2(PGE2)同時(shí)作為炎癥介質(zhì)和內(nèi)分泌激素，可以延遲卵母細(xì)胞核成熟。正常女性生理狀態(tài)下，機(jī)體通過(guò)一系列復(fù)雜機(jī)制協(xié)調(diào)卵母細(xì)胞成熟和卵泡破裂的時(shí)間，以確保排卵時(shí)卵母細(xì)胞處于最佳成熟狀態(tài)。越來(lái)越多的證據(jù)顯示，PGE2不僅參與了EM的發(fā)生，同時(shí)參與卵母細(xì)胞減數(shù)分裂的調(diào)節(jié)過(guò)程[34]，所以卵泡液中PGE2水平及活性異?？赡芘c不孕癥發(fā)生有密切的關(guān)系。EM患者卵泡液中升高的PGE2會(huì)造成顆粒細(xì)胞芳香酶表達(dá)減少，導(dǎo)致獲卵數(shù)和卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，從而降低了EM患者的妊娠率[35]。因此，卵泡液中的PGE2有望成為EM不孕癥患者ART助孕治療中的新靶點(diǎn)。

PGE2除了自身作用于卵母細(xì)胞，還可以通過(guò)調(diào)節(jié)其他類(lèi)固醇激素的生成來(lái)影響卵泡發(fā)育。類(lèi)固醇生成急性調(diào)節(jié)蛋白(StAR)是孕激素合成的關(guān)鍵酶，而基因CYP19A1編碼的芳香酶P450是雌激素生物合成過(guò)程中的關(guān)鍵酶。已有研究證明PGE2可以增強(qiáng)牛黃體細(xì)胞中StAR和鼠顆粒細(xì)胞中CYP19A1基因的表達(dá)[36]。卵泡液中高水平的PGE2及伴隨的高孕酮對(duì)卵母細(xì)胞或黃體顆粒細(xì)胞都有損害也已被證實(shí)[35]。Garrido等[37]研究發(fā)現(xiàn)EM分期越高，卵泡液中孕酮的含量也越高，而這些EM患者在胚胎種植后則較易發(fā)生胚胎停育；在接受捐贈(zèng)的卵母細(xì)胞后，這些患者的種植率則恢復(fù)到與其他不孕癥患者相當(dāng)，提示影響EM患者妊娠結(jié)局的主要因素是卵母細(xì)胞本身的質(zhì)量問(wèn)題。

EM相關(guān)性不孕癥發(fā)生的病因目前尚不明確，卵母細(xì)胞發(fā)育、成熟障礙及質(zhì)量受損是目前研究的熱點(diǎn)之一。卵泡液構(gòu)成了排卵前卵泡的微環(huán)境，含有多種生物活性分子和蛋白。EM患者卵泡液中這些分子和蛋白表達(dá)的異常已經(jīng)從多方面得到證實(shí)。從EM患者卵泡液的角度對(duì)卵母細(xì)胞質(zhì)量受損進(jìn)行研究，不僅可以探索EM導(dǎo)致不孕癥發(fā)生的具體機(jī)制，更可以挖掘ART妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)指標(biāo)和治療靶點(diǎn)，為EM相關(guān)性不孕癥的治療提供新的方向。

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[編輯：肖曉輝]

Advances in relationship between follicular fluid microenvironment and infertility in patients with endometriosis

LIAn-ji，YUChao-qin*

DepartmentofTraditionalChineseMedicine，ChanghaiHospital，SecondMilitaryMedicalUniversity，Shanghai200433

【Abstract】Endometriosis is one of the most common gynecological diseases associated with infertility in women of child-bearing age. The patients have a lower oocyte retrieval rate after induction of ovulation，which might be resulted from disorder of follicular development and impaired oocytes. Oocytes are in close contact with the follicular fluid throughout their maturation process，therefore abnormality of microenvironment of follicular fluid is bound to affect quality of oocytes. This review discusses the advances in abnormal follicular fluid composition which may impair oocytes from aspects of oxidative stress，cytokines and inflammatory mediators in endometriosis-associated infertility patients.

【Key words】Endometriosis；Infertility；Follicular fluid

【作者簡(jiǎn)介】李安吉，女，貴州遵義人，碩士研究生，中西醫(yī)結(jié)合臨床專(zhuān)業(yè)(婦科方向).(*通訊作者)

【收稿日期】2015-05-05；【修回日期】2015-07-09

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.1.018