沈侃+王真+周林水

[摘要] 目的 探討大劑量和小劑量糖皮質(zhì)激素對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者急性加重期預(yù)后的影響。 方法 選擇2012年3月～2014年12月我院呼吸科收治的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者163例，隨機(jī)分為小量組55例、大量組54例和對(duì)照組54例，對(duì)照組不給予糖皮質(zhì)激素治療，小量組給予甲潑尼龍40 mg靜脈滴注1次/d，劑量40 mg/d。大量組給予甲潑尼龍40 mg靜脈滴注2次/d，劑量80 mg/d。 結(jié)果 治療后，小量組和大量組臨床肺部感染及呼吸困難Borg評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P<0.05），大量組評(píng)分明顯低于小量組（P<0.05）。小量組和大量組各血清炎癥介質(zhì)濃度明顯低于對(duì)照組（P<0.05），大量組各血清炎癥介質(zhì)濃度明顯低于小量組（P<0.05）。小量組和大量組改善程度明顯大于對(duì)照組（P<0.05），但小量組和大量組之間，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。三組胃腸道反應(yīng)、消化道出血、失眠、高鈉血癥、二重感染等不良反應(yīng)及28 d病死率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 短期內(nèi)使用80 mg每日劑量的糖皮質(zhì)激素靜脈滴注可以更好地改善慢性阻塞性肺疾病患者急性加重期預(yù)后，安全性較好。

[關(guān)鍵詞] 慢性阻塞性肺疾病；糖皮質(zhì)激素；炎癥介質(zhì)；肺功能

[中圖分類(lèi)號(hào)] R563.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）25-0070-04

Effect of different dosages of glucocorticoid on the prognosis of acute exacerbation for patients with chronic obstructive pulmonary disease

SHEN Kan1 WANG Zhen2 ZHOU Linshui2

1.Department of Pneumology， Cixi Red Cross Hospital in Zhejiang Province， Cixi 315300， China； 2.Department of Pneumology， Zhejiang Provincial Hospital of TCM， Hangzhou 310006， China

[Abstract] Objective To explore the effect of large dosage and small dosage of glucocorticoid on the prognosis of acute exacerbation for patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Methods A total of 163 patients with acute exacerbation of COPD who were admitted to the Department of Pneumology in our hospital from March 2012 to December 2014 were selected. They were randomly assigned to the small dosage group of 55 patients， the large dosage group of 54 patients and the control group of 54 patients. The control group was not given the therapy of glucocorticoid， the small dosage group was given intravenous drip of 40 mg of methylprednisolone once a day with the dosage of 40 mg/d， and the large dosage group was given intravenous drip of 40 mg of methylprednisolone twice a day， with the dosage of 80 mg/d. Results The clinical pulmonary infection and dyspnea Borg scores in the small dosage group and large dosage group after treatment were significantly lower than that in the control group（P<0.05）， and the score in the large dosage group was significantly lower than that in the small dosage group（P<0.05）. The concentration of each serum inflammatory mediator in both the small dosage group and large dosage group was significantly lower than that in the control group（P<0.05）， and the concentration of each serum inflammatory mediator in the large dosage group was significantly lower than that in the small dosage group（P<0.05）. The degree of improvement in the small dosage group and large dosage group was significantly higher than that in the control group（P<0.05）， but there was no statistically significant difference between the small dosage group and large dosage group（P>0.05）. There were no statistically significant differences between the three groups in terms of adverse effects such as gastrointestinal reactions， gastrointestinal bleeding， anemia， hypernatremia， and superinfection， as well as 28-day mortality rate. Conclusion Intravenous drip of glucocorticoid with a one-day dosage of 80 mg in a short term is able to better improve the prognosis of acute exacerbation for patients with COPD， and the safety is relatively good.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease（COPD）； Glucocorticoid； Inflammatory mediators； Pulmonary function

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，我國(guó)40歲以上人群發(fā)病率約8.2%，可誘發(fā)或加重多系統(tǒng)疾病，是全球第3位死亡原因[1]。病毒、細(xì)菌感染是引起COPD急性加重（AECOPD）的主要原因，可加劇呼吸困難、氣道炎癥反應(yīng)甚至導(dǎo)致呼吸衰竭。糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大抗炎作用，可緩解AECOPD氣道炎癥、改善臨床癥狀，由于存在消化道出血、水鈉潴留、免疫抑制等副作用，可能產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，國(guó)內(nèi)外劑型、劑量和時(shí)間相關(guān)研究結(jié)果存在較大差異[2，3]。研究顯示，短期大劑量糖皮質(zhì)激素可提高臨床效果，并不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)[4]，本研究將對(duì)小劑量和大劑量糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍）靜脈滴注對(duì)AECOPD臨床效果、肺功能、炎癥介質(zhì)的影響進(jìn)行分析，并觀察安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年3月～2014年12月我院呼吸科收治的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》中關(guān)于急性加重期的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；年齡30～70歲；患者及家屬對(duì)病情和治療知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：呼吸衰竭、充血性心力衰竭、肺炎、支氣管哮喘、氣胸、胸腔積液、肺栓塞、心律失常、肝腎功能不全、惡性腫瘤等疾??；長(zhǎng)期局部或全身使用糖皮質(zhì)激素；免疫缺陷、自身免疫等免疫功能?chē)?yán)重紊亂疾病；需機(jī)械通氣；精神疾病史；糖皮質(zhì)激素禁忌證。納入163例，男88例，女75例，年齡30～68歲，中位年齡54歲，COPD病程2～10年，中位病程4年，病情嚴(yán)重程度Ⅰ級(jí)25例，Ⅱ級(jí)82例，Ⅲ級(jí)56例，合并高血壓41例，血脂異常33例，糖尿病21例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為小量組55例、大量組54例和對(duì)照組54例，三組性別、年齡、病程、病情嚴(yán)重程度、合并癥等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者根據(jù)臨床表現(xiàn)及嚴(yán)重程度給予氧療、抗菌藥、支氣管擴(kuò)張劑、霧化吸入等治療和其他支持治療。對(duì)照組不給予糖皮質(zhì)激素治療，若病情未得到控制或加重，加用潑尼松40 mg口服或等劑量甲潑尼龍靜脈滴注治療并退出研究。小量組給予甲潑尼龍（輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20080284）40 mg靜脈滴注1次/d，劑量40 mg/d。大量組給予甲潑尼龍40 mg靜脈滴注2次/d，劑量80 mg/d。連續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察治療前和治療7 d患者肺功能（FEV1%、FEV1/FVC）、動(dòng)脈血?dú)夥治觯≒aO2、PaCO2）、臨床肺部感染評(píng)分及呼吸困難Borg評(píng)分，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清IL-6、IL-8、TNF-α、PCT。臨床肺部感染評(píng)分：0～12分，得分越高病情越嚴(yán)重[6]。呼吸困難Borg評(píng)分：0～4分，得分越高癥狀越嚴(yán)重[7]。治療期間胃腸道反應(yīng)、消化道出血、失眠、高鈉血癥、二重感染等不良反應(yīng)，并連續(xù)觀察治療28 d預(yù)后。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用（x±s）表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)、單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組治療前后臨床療效比較

對(duì)照組8例加用糖皮質(zhì)激素治療退出研究，治療前各組臨床肺部感染和呼吸困難Borg評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后三組評(píng)分均較治療前顯著降低（P<0.05），小量組和大量組評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P<0.05），大量組評(píng)分明顯低于小量組（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 各組治療前后臨床肺部感染評(píng)分及呼吸困難Borg評(píng)分比較

（x±s，分）

注：*對(duì)照組與小量組比較；**對(duì)照組與大量組比較；***小量組與大量組比較；對(duì)照組治療前后比較，at=4.738、aat=5.732，P<0.05；小量組治療前后比較，bt=5.372、bbt=6.218，P<0.05；大量組治療前后比較，ct=5.923、cct=6.983，P<0.05

2.2 各組治療前后炎癥介質(zhì)比較

治療前各組血清IL-6、IL-8、TNF-α、PCT濃度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后三組各血清炎癥介質(zhì)濃度均較治療前明顯降低，小量組和大量組各血清炎癥介質(zhì)濃度明顯低于對(duì)照組（P<0.05），大量組各血清炎癥介質(zhì)濃度明顯低于小量組（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 各組治療前后肺功能及動(dòng)脈血?dú)夥治霰容^

治療前各組FEV1%、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后三組FEV1%、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2均較治療前明顯改善（P<0.05），小量組和大量組改善程度明顯高于對(duì)照組（P<0.05），但小量組和大量組之間，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

2.4 各組預(yù)后比較

三組胃腸道反應(yīng)、消化道出血、失眠、高鈉血癥、二重感染等不良反應(yīng)及28 d病死率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表4。

3討論

COPD是導(dǎo)致患者健康惡化的重要風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)病率和病死率較高，造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)，并隨著環(huán)境污染增加呈持續(xù)加重的趨勢(shì)[1]。COPD氣流受限呈進(jìn)行性加重，存在持續(xù)的局部炎癥反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為反復(fù)咳嗽、咯痰、呼吸困難等，呼吸道免疫功能受損，抵抗力下降，氣道高敏感性，極易受到外界污染物煙霧、顆粒、病原微生物等刺激誘發(fā)急性加重，肺氧合下降，呈現(xiàn)明顯的缺氧狀態(tài)，出現(xiàn)發(fā)紺、下肢水腫、胸腹矛盾呼吸甚至意識(shí)障礙、昏迷，重度和極重度患者可并發(fā)Ⅱ型呼吸衰竭需要進(jìn)行機(jī)械輔助通氣[5]。全身糖皮質(zhì)激素和抗菌藥物應(yīng)用可有效改善肺功能縮短治療時(shí)間，減少早期復(fù)發(fā)[8]。糖皮質(zhì)激素通過(guò)穩(wěn)定溶酶體膜減少炎癥介質(zhì)釋放、抑制中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞募集、抑制炎癥細(xì)胞因子合成和釋放、抑制花生四烯酸生成減少炎癥介質(zhì)合成發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎作用，在COPD及AECOPD治療中可快速緩解局部炎癥反應(yīng)，解除氣道痙攣改善呼吸道癥狀，并減輕全身性炎癥反應(yīng)、應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致的急性狀態(tài)，有利于患者早期恢復(fù)[9]；但其對(duì)造血系統(tǒng)、胃酸分泌造成不良影響及免疫抑制作用可能導(dǎo)致不同程度的不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用方案選擇需謹(jǐn)慎。

糖皮質(zhì)激素在AECOPD中應(yīng)用包括吸入、口服和靜脈給藥等方式，最新的AECOPD中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)推薦口服為首選給藥途徑，不能耐受口服給藥者可給予靜脈滴注，吸入糖皮質(zhì)激素不宜單獨(dú)用藥[10]，并可能增加口腔、咽喉感染或不適。本研究選擇采用甲潑尼龍靜脈滴注進(jìn)行治療，對(duì)照組密切觀察病情及時(shí)加用糖皮質(zhì)激素治療改善癥狀。結(jié)果顯示，兩組靜脈滴注給藥患者與對(duì)照組比較，三組胃腸道反應(yīng)、消化道出血、失眠、高鈉血癥、二重感染等不良反應(yīng)發(fā)生率略高，病死率略低于對(duì)照組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示糖皮質(zhì)激素靜脈給藥在安全性尚可，短期內(nèi)加大劑量并不會(huì)增加不良反應(yīng)，并有利于減少病情惡化導(dǎo)致不良預(yù)后。甲潑尼龍是中效糖皮質(zhì)激素，抗炎強(qiáng)度高且平穩(wěn)，但對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制作用較弱可用于短期和長(zhǎng)期給藥，對(duì)肝功能損害較小。在AECOPD治療中糖皮質(zhì)激素需與足量抗生素配合應(yīng)用，控制原有感染并減少二重感染可能[11]。

IL-6、IL-8、TNF-α是參與COPD炎癥反應(yīng)的主要炎癥細(xì)胞因子。IL-6可激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)其他炎癥細(xì)胞因子釋放，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞向氣道募集，從而使炎癥持續(xù)和放大，加重對(duì)氣道黏膜內(nèi)皮、微血管內(nèi)皮、肺組織的損害[12]。IL-8持續(xù)抑制中性粒細(xì)胞凋亡，TNF-α介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，并促進(jìn)IL-8的促炎作用[13，14]。PCT是高靈敏度高特異性的嚴(yán)重感染標(biāo)志物，在感染發(fā)生早期即可迅速升高并為此高水平，可以反應(yīng)全身炎癥程度，在重癥感染評(píng)估中有重要作用[15]。治療后三組血清IL-6、IL-8、TNF-α、PCT濃度均明顯降低，炎癥狀態(tài)緩解，其中應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患者改善尤為明顯，大量組血清IL-6、IL-8、TNF-α、PCT濃度降低最為顯著，大劑量甲潑尼龍靜脈滴注可強(qiáng)效控制炎癥反應(yīng)。與相關(guān)研究相一致[16]。

AECOPD患者肺氧合功能?chē)?yán)重下降，F(xiàn)EV1%、FEV1/FVC水平低，缺氧狀態(tài)持續(xù)由于CO2潴留血液酸化出現(xiàn)酸中毒可加重整體病情影響全身代謝和電解質(zhì)平衡，誘發(fā)多器官功能障礙[17]。治療后三組肺功能改善，糖皮質(zhì)激素抗炎作用有利于氣道和肺組織修復(fù)，解除平滑肌痙攣狀態(tài)，緩解缺氧狀態(tài)，從而使小量組和大量組臨床肺部感染和呼吸困難Borg評(píng)分顯著降低，雖然小量組和大兩組肺功能和動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)無(wú)顯著差異，但大量組肺部感染癥狀和呼吸癥狀改善效果最為顯著，提示短期大劑量糖皮質(zhì)激素靜脈滴注可獲得強(qiáng)大平穩(wěn)的抗炎效果抑制炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子合成和釋放，迅速控制肺部和（或）全身炎癥反應(yīng)，減輕呼吸系統(tǒng)局部損傷，促進(jìn)肺通氣和氧合功能恢復(fù)，提高臨床療效。

綜上所述，短期給予80 mg每日劑量甲潑尼龍靜脈滴注可以更好地改善慢性阻塞性肺疾病患者急性加重期患者炎癥狀態(tài)、肺功能，促進(jìn)臨床癥狀緩解，且未明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性較好。COPD穩(wěn)定期仍應(yīng)減少或避免長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，避免真菌感染及其他不良反應(yīng)對(duì)患者長(zhǎng)期預(yù)后造成不良影響。

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（收稿日期：2015-03-17）