羅明英　綜述，鄒建中審校（重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/省部共建國家重點實驗室培育基地/重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點實驗室/重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點實驗室，400016）

高強度聚焦超聲治療難以切除的胰腺癌患者的研究進展*

羅明英綜述，鄒建中△審校（重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/省部共建國家重點實驗室培育基地/重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點實驗室/重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點實驗室，400016）

超聲療法；胰腺腫瘤；病人；綜述

胰腺惡性腫瘤是消化系統(tǒng)中惡性程度最高的腫瘤之一，早期臨床癥狀不典型，常以劇烈腹痛、黃疸為首發(fā)癥狀，手術(shù)是可能治愈胰腺惡性腫瘤的唯一手段，但85%～90%的患者就診時已處于腫瘤晚期，失去手術(shù)機會，病情不可逆轉(zhuǎn)。目前，胰腺惡性腫瘤發(fā)病率占惡性腫瘤發(fā)病率的1%～2%，并且有逐年上升趨勢［1-3］。

1　胰腺癌的治療現(xiàn)狀

目前，胰腺癌的治療手段仍是以手術(shù)為主。對于失去手術(shù)機會的胰腺癌患者，非手術(shù)治療具有重要意義。胰腺癌的治療方式包括放療、化療、中醫(yī)治療、物理及生物治療的綜合治療體系逐漸發(fā)展，以期提高患者的長期生存率，改善患者的生活質(zhì)量。在過去10年中，高強度聚焦超聲（HIFU）治療以其無創(chuàng)、傷害小的特點，已成為胰腺惡性腫瘤姑息性治療中不可或缺的一種治療方法，大量評估該治療方法安全性及有效性的基礎(chǔ)研究及非隨機臨床試驗已經(jīng)完成。有研究表明HIFU能有效減輕胰腺惡性腫瘤引起的疼痛，并且產(chǎn)生的不良反應(yīng)少。此外，一些研究表明，HIFU聯(lián)合化療治療胰腺惡性腫瘤可提高患者的臨床受益［4］。

2　HIFU的治療原理與方法

HIFU治療主要依賴于超聲束的可匯聚性、穿透性、能量沉積性等物理特點。利用超聲發(fā)生器分散發(fā)射高能超聲波并聚焦，使焦點聚焦于病灶，在短時間（0.5～1.0 s）內(nèi)產(chǎn)生高溫（60～100℃），使腫瘤組織產(chǎn)生凝固性壞死，而不損傷周圍正常組織。HIFU消融腫瘤組織除了能產(chǎn)生熱效應(yīng)、機械效應(yīng)、空化效應(yīng)及靶組織內(nèi)血管損傷等綜合效應(yīng)外，還能通過切斷腫瘤的血供造成腫瘤組織缺血缺氧，間接導(dǎo)致腫瘤組織死亡。更重要的是，消融后的腫瘤組織能夠刺激宿主免疫，增加宿主抗腫瘤能力［5］。

HIFU治療可通過機載超聲定位，消融腫瘤組織并損毀腹腔神經(jīng)節(jié)。腹腔神經(jīng)節(jié)可于機載超聲上通過胰腺、腹腔動脈干、腹主動脈定位。Zhang等［6］和Chen等［7］的研究均證實，大血管的管徑大、血流速度快，單位時間內(nèi)血流量大，HIFU治療后治療焦點處的熱量被血流帶走，焦域溫度低于預(yù)期，所以大血管不易損傷。因此，HIFU損傷腹腔神經(jīng)節(jié)及消融包繞大血管的胰腺腫瘤組織是安全、有效、可行的。

3　HIFU治療胰腺癌的基礎(chǔ)研究

侯剛等［8］對經(jīng)過HIFU治療的豬胰腺行病理檢查表明：（1）HIFU治療過程中豬的生命體征平穩(wěn)，手術(shù)前后血尿淀粉酶水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后并發(fā)癥少；（2）經(jīng)HIFU治療的胰腺區(qū)域內(nèi)細(xì)胞均出現(xiàn)壞死，并且組織壞死范圍與聚焦范圍一致，周圍組織無損傷；（3）經(jīng)HIFU治療后，隨著時間推移，聚焦范圍內(nèi)的胰腺組織壞死更徹底，損傷區(qū)域與正常組織交界處可見炎性細(xì)胞浸潤，HIFU輻照后可能誘導(dǎo)和啟動機體的抗腫瘤免疫功能。Hwang等［9］用HIFU輻照正常豬胰腺組織也證實了其可行性與安全性。王軍［10］的研究得到了相同結(jié)果，HIFU治療還可通過破壞微小血管影響腫瘤細(xì)胞的浸潤、轉(zhuǎn)移能力。胡海霞［11］對SD大鼠胰腺行局部消融后的研究表明，HIFU消融后胰腺轉(zhuǎn)歸良好，對糖代謝功能無影響，無急性胰腺炎的發(fā)生；殘留組織能正常吸收凝固性壞死，但胰腺的重建不完善。Yang等［12］的負(fù)C1300神經(jīng)母細(xì)胞瘤小鼠實驗證實，HIFU治療腫瘤與藥物具有協(xié)同作用。毛英等［13］采用HIFU聯(lián)合吉西他濱治療裸鼠胰腺癌皮下移植瘤的研究表明，HIFU聯(lián)合化療是最佳的治療模式，能顯著提高治療療效，延緩病情進展。

4　HIFU治療難以切除胰腺癌的臨床研究

4.1治療效果潘振芳等［14］研究表明，HIFU熱療能控制腫瘤進展、改善患者的生活質(zhì)量、對腫瘤標(biāo)志物CA19-9、癌胚抗原（CEA）有明顯下調(diào)作用。最近一項中國聯(lián)合保加利亞的多中心臨床研究結(jié)果顯示，單純接受HIFU治療的胰腺癌1年生存率為20.8%，中位生存時間為6個月，術(shù)后需醫(yī)學(xué)干預(yù)的并發(fā)癥2例，均為皮膚燒傷［15］。

汪偉等［16］研究表明，胰腺腫瘤的消融率與治療超聲選用的最大發(fā)射聲功率呈正相關(guān)，高聲功率組的平均腫瘤消融率（68.5%）顯著高于低聲功率組（32.5%）。宋天亮［17］的研究也證實上述結(jié)論。胰腺為腹膜后器官，計劃區(qū)內(nèi)的腫瘤可能被胃腸道覆蓋，胃腸道氣體影響超聲定位和治療精確性，不能確保腫瘤完全壞死。另外，胰腺癌患者術(shù)前卡氏評分及是否有肝轉(zhuǎn)移也是預(yù)后的獨立影響因素［18］。

4.2緩解疼痛胰腺癌疼痛的發(fā)生機制目前無明確定論，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其原因分為神經(jīng)源性和梗阻源性，以神經(jīng)源性為主，主要表現(xiàn)為靠近胰腺的神經(jīng)周圍癌細(xì)胞浸潤［19］。HIFU消融腫瘤組織，使腫瘤組織產(chǎn)生凝固性壞死，能通過延緩腫瘤進展、減少癌細(xì)胞對神經(jīng)的浸潤有效緩解疼痛；同時，HIFU輻照神經(jīng)叢能阻滯疼痛的傳導(dǎo)通路［20］。胡斌等［21］通過HIFU治療對胰腺癌患者疼痛緩解的觀察發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后的疼痛緩解率高達95%。汪芳等［22］通過HIFU治療局部腫塊和腹腔神經(jīng)節(jié)與單純治療局部腫塊的臨床對比研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療腹腔神經(jīng)節(jié)試驗組的疼痛緩解率（83.2%）明顯高于單純治療局部腫塊試驗組的疼痛緩解率（13.0%），說明損毀腹腔神經(jīng)節(jié)對胰腺癌患者的止痛有著不可替代的作用。周崑等［15］采用高HIFU治療胰腺癌患者的研究中，疼痛緩解率為80%，出現(xiàn)了1例疼痛加重患者。

4.3延長生存期對不能手術(shù)切除的胰腺癌患者，目前缺乏有效的治療手段，其中位生存期6個月，5年總體生存率僅3%～5%，預(yù)后兇險［23-24］。李萃萃等［25］使用計算機檢索EMbase、TheCochraneLibrary、CNKI、VIP、CBM、PubMed和WanFang Data數(shù)據(jù)庫中關(guān)于胰腺癌治療的研究對比證實：HIFU聯(lián)合放化療治療胰腺癌在6、12個月生存率，總有效率和臨床受益率均優(yōu)于單獨放、化療。

4.4HIFU聯(lián)合其他治療方法

4.4.1HIFU聯(lián)合化療HIFU聯(lián)合化療有明顯的協(xié)同作用，Yang等［12］認(rèn)為這可能是因為隨著細(xì)胞膜通透性的增加導(dǎo)致化療藥物在細(xì)胞內(nèi)能更好擴散。而毛英等［13］則認(rèn)為化療可以降低腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性反應(yīng)，使HIFU治療時腫瘤細(xì)胞更容易被破壞；而治療時擴散的超聲波可降解腫瘤周邊或靶區(qū)外的腫瘤細(xì)胞。

吉西他濱是中晚期胰腺癌化療的一線藥物，但目前研究結(jié)果顯示吉西他濱對胰腺癌總生存期和無進展生存期的改善作用尚不明顯，單用吉西他濱的治療效果不夠理想，有效率為20%～30%，中位生存期4.2～5.5個月，1年生存率低于15%［26］。侯克柱等［18］對胰腺癌患者行HIFU聯(lián)合吉西他濱治療發(fā)現(xiàn)總疾病控制率為68.25%。隨訪期內(nèi)患者總中位生存時間為6.9個月，半年和1年生存率分別為53.97%、9.52%，證實HIFU聯(lián)合吉西他濱化療可相對延長胰腺癌患者的生存期。陳堅等［27］的研究表明HIFU聯(lián)合替吉奧治療胰腺癌患者有效率（52.38%）明顯高于單純行HIFU治療患者的有效率（22.73%）。陳菊香等［28］的研究表明對胰腺癌患者行吉西他濱+奧沙利鉑方案（GEMOX方案）化療聯(lián)合HIFU治療有效率（42.3%）明顯高于單純行GEMOX方案化療的有效率（23.1%）。殷廷哲等［29］報道HIFU聯(lián)合腹腔化療（卡鉑+氟尿嘧啶）治療晚期胰腺癌，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的有效率（68.4%）明顯優(yōu)于單純腹腔化療（35.2%）。以上研究表明，針對胰腺癌患者不同的化療方案，聯(lián)合HIFU治療均能顯著提高療效，使患者受益。

4.4.2HIFU聯(lián)合中藥治療徐紅等［30］應(yīng)用HIFU聯(lián)合中藥鴉膽子乳劑扶正抗癌治療晚期胰腺癌，結(jié)果顯示有效率高達55%，明顯優(yōu)于單純化療的有效率（20%）；并且治療后的隨訪結(jié)果顯示HIFU聯(lián)合中藥治療的平均生存期明顯長于單純化療。王瑾碧等［31］對HIFU聯(lián)合中藥消積止痛散治療胰腺癌與給予單純吉西他濱化療的對比試驗同樣證實聯(lián)合中藥組明顯優(yōu)于單純化療組。

4.5HIFU聯(lián)合放療胰腺腫瘤細(xì)胞為缺乏氧細(xì)胞，對放療不敏感；并且胰腺位于胃、腸道、肝、腎和脊髓的包圍之中，位置較深，胰腺周圍器官對放療耐受性低。臨床采用三維適形調(diào)強放療，精確定位，增大靶區(qū)腫瘤組織照射劑量的同時盡可能保護周圍組織。莊興俊等［32］對胰腺癌患者給予HIFU聯(lián)合局部放療的臨床試驗結(jié)果表明，患者的臨床受益率為57.14%，止痛有效率為85.70%。葉鴻等［33］采用三維適形調(diào)強放療與HIFU聯(lián)合治療胰腺癌患者有效率為66.7%，1年生存率為57.1%，中位生存期達13.6個月。

4.6HIFU治療的并發(fā)癥HIFU治療胰腺癌后常見并發(fā)癥為治療區(qū)皮膚燒灼傷，這可能是局部超聲劑量過強，使局部溫度過高所致，術(shù)中可通過調(diào)節(jié)治療功率、適當(dāng)休息、調(diào)整治療位置等控制治療環(huán)境溫度，避免燒傷。罕見并發(fā)癥包括繼發(fā)性腸系膜上動脈閉塞［16］、腫瘤十二指腸瘺［34-35］、胰腺炎［36］、阻塞性黃疸［21，37］等。

綜上所述，無法手術(shù)切除的胰腺癌惡性程度高、預(yù)后差，需綜合治療。HIFU治療實現(xiàn)了最小傷害、無創(chuàng)治療，治療安全有效，患者術(shù)后恢復(fù)快。其聯(lián)合其他治療方式能顯著提高胰腺癌的治療效果，緩解其疼痛，延長患者的生存期，其作為一種安全有效的新局部治療方法可應(yīng)用于胰腺癌的治療。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.11.019

A

1009-5519（2016）11-1656-03

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃資助項目（2011CB707900、2012CB722402）。
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（2016-01-28）