尹　源，湯蘇敏，陳家駒，張　波

(四川大學(xué)華西醫(yī)院胃腸外科中心，四川 成都　610041)

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·刊授繼教·

胃腸間質(zhì)瘤術(shù)前治療的研究進展

尹源，湯蘇敏，陳家駒，張波

(四川大學(xué)華西醫(yī)院胃腸外科中心，四川 成都610041)

隨著研究和臨床實踐的深入，伊馬替尼等靶向藥物在胃腸間質(zhì)瘤治療中的應(yīng)用日益廣泛。近年來，伊馬替尼作為術(shù)前治療手段，在晚期間質(zhì)瘤和特殊部位間質(zhì)瘤中的綜合治療中受到越來越多的關(guān)注，本文通過文獻綜述，闡述胃腸間質(zhì)瘤術(shù)前治療的有關(guān)進展。

胃腸間質(zhì)瘤；術(shù)前；治療

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，隨著對其發(fā)病機理的深入認識及病理診斷水平的提高，GIST的診斷率逐年升高，已成為臨床常見的惡性腫瘤。伊馬替尼(imatinib，IM)等酪氨酸激酶受體抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)的出現(xiàn)給GIST的治療手段和療效帶來了革命性的變化。在IM應(yīng)用于GIST前，大約只有5%的該病患者對常規(guī)的化療有反應(yīng)，中位生存期僅為10～18個月。而對GIST患者采取IM治療后，反應(yīng)率可達70%～85%，中位生存期可提高至5年。雖然GIST對IM等藥物反應(yīng)良好，但手術(shù)切除在GIST的治療中仍然處于核心地位，不論是針對局限性腫瘤的根治性切除，還是晚期患者的姑息減瘤，都能夠使患者獲益，是所有可切除GIST的首選治療方法。另一方面，隨著研究的深入，IM等靶向藥物在GIST中的適應(yīng)證逐漸擴大，從晚期患者的藥物治療，到術(shù)后輔助治療，再到輔助治療時間的不斷延長，此類藥物在GIST治療中的潛力也在不斷被挖掘的過程中。近年來，IM作為GIST術(shù)前治療的手段在臨床研究和實踐中取得了良好的效果，受到越來越多的關(guān)注?，F(xiàn)將GIST術(shù)前治療有關(guān)進展綜述如下。

1　術(shù)前治療的目的和適應(yīng)證

由于GIST腫瘤通常存在假性包膜，并且罕見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此在大多數(shù)情況下，與其他消化道惡性腫瘤相比較， 其手術(shù)難度并不大，臨床實踐中，GIST腫瘤讓外科醫(yī)生束手無策或左右為難的情況主要見于以下幾種情況：(1)原發(fā)腫瘤巨大而無法切除；(2)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤；(3)侵犯鄰近臟器導(dǎo)致手術(shù)風(fēng)險巨大或臟器功能損失。靶向藥物用于術(shù)前治療，正是針對上述窘境的一種努力。根據(jù)Cananzi等[1]的推薦，可以將IM術(shù)前治療根據(jù)治療目的不同分為2類：(1)轉(zhuǎn)化治療，用于不可切除或轉(zhuǎn)移性腫瘤，目的是使病灶可被完全切除；(2)新輔助治療，用于非轉(zhuǎn)移性可切除的原發(fā)腫瘤，目的是減少手術(shù)切除范圍和并發(fā)癥，進而可能減小腫瘤術(shù)中種植機會，改善患者預(yù)后。這種分類方式能夠幫助我們在臨床實踐中理清方向，根據(jù)患者的具體情況和治療目的制定治療方案，也可以指導(dǎo)研究者在臨床研究中界定納入標準，遺憾的是，這二者時常被混淆，在試驗研究中易被錯誤運用。

面對手術(shù)困難的GIST，需要綜合考慮以下3個方面：(1)腫瘤的可切除性；(2)獲得R0切緣所需的手術(shù)切除范圍；(3)所期望的術(shù)后臟器功能[2]，權(quán)衡利弊以決定是否進行術(shù)前治療。對于局部進展的原發(fā)GIST(初診時手術(shù)無法切除，或風(fēng)險巨大)或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的GIST(需行多臟器聯(lián)合切除)，藥物治療往往是唯一或者最合理的選擇。而當腫瘤位置特殊，例如食管胃結(jié)合部(需行胃食管切除)、十二指腸第二部分(需行胰腺十二指腸切除)及低位直腸(需行腹會陰聯(lián)合切除)，即使手術(shù)可切除，也需要考慮術(shù)前治療，以期最大限度地縮小手術(shù)范圍，保留臟器功能，這可能是該治療手段最重要的應(yīng)用價值。目前，多個重要的臨床指南對GIST的伊馬替尼術(shù)前治療做出了相應(yīng)的推薦。NCCN指南提出術(shù)前治療可應(yīng)用于潛在可切除并且手術(shù)并發(fā)癥可通過術(shù)前縮小腫瘤得到改善的GIST。ESMO指南認為適用于起初R0切除不能獲得，或術(shù)前縮小腫瘤進而可通過較少的損傷獲得，或外科醫(yī)生認為可使手術(shù)更安全時同樣適用(腫瘤出血和破裂風(fēng)險減小)。

在胃腸道腺癌，特別是結(jié)直腸癌中，即使腫瘤可以完整切除的情況下，術(shù)前新輔助治療依然被推薦，并且能夠帶來生存獲益，這使得新輔助治療在此類腫瘤中的應(yīng)用范圍更大。需要注意的是，沒有任何證據(jù)說明非特殊部位的可切除GIST能夠從術(shù)前治療中獲得生存優(yōu)勢，對于此類患者，直接手術(shù)是目前更加合理的選擇。

1.1晚期無法手術(shù)患者能夠從術(shù)前治療中獲益目前，GIST術(shù)前治療前瞻性研究較少，現(xiàn)有的研究大多數(shù)為回顧性。RTOG0132是第一個評估術(shù)前服用IM治療作用的多中心前瞻性研究，其病例納入標準為：原發(fā)GIST腫瘤直徑≥5 cm或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移GIST腫瘤≥2 cm并且病灶潛在可切除；治療方案為：術(shù)前服用8～10周IM，每日劑量為600 mg，術(shù)后繼續(xù)輔助使用24個月，每日劑量仍為600 mg。該項研究中，52例患者可被用于臨床分析(30例為局部進展原發(fā)GIST，22例為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移GIST)，其中45例接受手術(shù)治療。在原發(fā)GIST患者中，對IM的PR、SD反應(yīng)率分別為7%、83%，10%反應(yīng)不明，2年P(guān)FS、OS分別為83%、93%，完全切除率為77%；在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者中，PR、SD和進展(PD)反應(yīng)率分別為4.5%、91%和4.5%，2年P(guān)FS、OS分別為77%、91%，完全切除率為58%。對于大多數(shù)患者，術(shù)前IM使腫瘤體積縮小，改善了手術(shù)切除方式[3]。在一項較早的回顧性研究中，46例患者接受了術(shù)前治療，其中35例原發(fā)局部晚期，11例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，每日IM劑量為400 mg，治療中位時間12.9月，局部進展原發(fā)GIST患者腫瘤體積減少比例為85%，完全切除率為100%，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移GIST完整切除率為31%，該研究報道指出患者能否獲得完全切除的一個重要決定因素是對IM的反應(yīng)和使用時間[4]。一項納入了15例GIST患者的回顧性研究表明，經(jīng)過中位時間為9個月的術(shù)前治療，腫瘤起初不可切除或局部進展的患者均發(fā)生腫瘤縮小，縮小中位百分比為34%，1例獲得完全緩解(CR)，3例腫瘤由不可切除轉(zhuǎn)為可切除，7例由大型手術(shù)轉(zhuǎn)為保守性手術(shù)，4例高危手術(shù)期風(fēng)險(腫瘤破裂、出血)患者經(jīng)歷了安全的手術(shù)切除。術(shù)前治療提高了該組患者腫瘤的可切除性，手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥也得到了減少[5]。GIST是一類易碎裂且血管豐富的腫瘤，當腫瘤的體積過大時，易在術(shù)中破裂出血種植，術(shù)前治療可縮小腫瘤，減少這種風(fēng)險，從而提高手術(shù)安全性[6-8]。

事實上，對于晚期患者而言，伊馬替尼治療作為首選療法并沒有太大的爭議，我們需要關(guān)注的問題是，當藥物治療效果顯著時，后續(xù)的手術(shù)切除能否使患者獲益。目前的臨床研究結(jié)果為我們給出了答案。前瞻性的BFR14研究探討了局部進展非轉(zhuǎn)移的原發(fā)GIST術(shù)前治療，共25例患者被納入，其中9例行手術(shù)切除病灶，術(shù)前治療中位時間為7.3個月(范圍3.4～12個月)，在隨訪期間內(nèi)，相比未手術(shù)組，手術(shù)組患者PFS(P=0.031 8)和OS(P=0.031 8)得到了提高，手術(shù)組3年P(guān)FS、OS分別為67%、89%[9]。最近國內(nèi)一項前瞻性隨機化研究顯示復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移GIST患者服用IM后，手術(shù)組(IM→手術(shù)→IM)和非手術(shù)組(僅服用IM)2年P(guān)FS分別為88.4%、57.7%，研究者認為服用IM后切除轉(zhuǎn)移病灶有助于改善患者預(yù)后[10]。

1.2特殊部位GIST的術(shù)前治療由于直腸GIST位置的特殊性，當腫瘤較大或位置較低時，保肛手術(shù)較難實行，嚴重影響患者術(shù)后生存質(zhì)量，因此，術(shù)前治療在此類患者中應(yīng)用廣泛。Machlenkin等[11]的一項關(guān)于直腸GIST的研究中，9例低位直腸GIST患者接受術(shù)前治療，7例行手術(shù)治療，6例獲得R0切除，6例實現(xiàn)保肛手術(shù)。術(shù)前服用IM可減小直腸GIST腫瘤大小，降低核分裂相，使得保肛手術(shù)容易進行，改善患者預(yù)后和生存質(zhì)量[12]。

最近的一項大樣本GIST術(shù)前治療研究搜集了161例來自10個EORTC STBSG肉瘤中心晚期并接受新輔助治療的患者，食管、十二指腸及直腸GIST所占比例分別為3.1%、9.9%、20.5%。在新輔助治療期間僅有2例發(fā)生進展，R0切除率大于80%，5年的無疾病生存率(DFS)為65%，中位生存時間為104個月。該研究顯示術(shù)前治療在保證R0切除的前提條件下，可縮小手術(shù)切除范圍，減少手術(shù)風(fēng)險并且能保留重要的臟器功能，改善患者術(shù)后生存質(zhì)量，同時指出術(shù)后是否服用IM影響患者DFS[13]。另外一項納入晚期十二指腸及直腸GIST患者的研究再次證實了術(shù)前治療對特殊部位GIST的以上功效[14]。

2　術(shù)前治療時間及手術(shù)時機

就晚期患者而言，術(shù)前治療與單純藥物治療并沒有確切的界限，整體的治療計劃隨著病情的變化可能隨時調(diào)整。對于原本沒有計劃手術(shù)的患者，若腫瘤對藥物反應(yīng)良好，縮小明顯，手術(shù)切除成為可能，治療方案便自然轉(zhuǎn)為術(shù)前治療。因此我們強調(diào)對GIST患者的全程管理。對接受IM治療的晚期患者進行密切的觀察隨訪，選擇最適當?shù)臅r機進行手術(shù)干預(yù)，才能夠使得患者最大獲益。對制定了術(shù)前治療計劃的患者，隨訪和監(jiān)測應(yīng)該更加密集和謹慎。

至目前為止，就術(shù)前治療時間及手術(shù)時機在GIST領(lǐng)域仍未達成一致意見。服用IM后，GIST病灶明顯縮減常出現(xiàn)于服藥后4～6個月內(nèi)，服用9個月之后，腫瘤體積繼續(xù)減小的程度不明顯，而發(fā)生治療最大反應(yīng)可能需6～12個月[15-17]。一項研究表明CT提示腫瘤大小或密度或血管量不再發(fā)生明顯變化的術(shù)前治療中位時間為11.9個月(范圍2.8～15個月)[18]。當前，多數(shù)學(xué)者傾向在腫瘤對IM治療發(fā)生最大反應(yīng)，即兩次相鄰連續(xù)的影像學(xué)檢查并未顯示出腫瘤發(fā)生明顯變化時采取手術(shù)切除[19-21]。NCCN指南指出術(shù)前治療時間取決于腫瘤對TKI的反應(yīng)情況，一般為6～12個月。

術(shù)前治療中存在的最大隱患就是腫瘤進展，如果腫瘤在術(shù)前治療期間發(fā)生廣泛進展，則往往意味著手術(shù)切除的計劃完全落空，或者手術(shù)治療無法使患者獲益。GIST對IM治療持續(xù)反應(yīng)(PR)時，腫瘤完全切除率為91%，而當疾病進展時完全切除率僅為4%(P<0.001)[22]。Andtbacka等[23]對46例行術(shù)前治療的患者進行了研究，結(jié)果顯示：35例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者中，術(shù)前治療中位時間為15.2個月(4.4～38.1個月)，完全切除率僅為31.4%，24例未完全切除患者中高達18例起初對IM反應(yīng)良好但手術(shù)時疾病發(fā)生進展；11例局部進展的原發(fā)患者術(shù)前治療中位時間為11.9個月(2.8～15.0個月)，僅有1例發(fā)生疾病進展且為原發(fā)耐藥，完全切除率為100%。對于晚期的GIST患者，在腫瘤反應(yīng)為PR或穩(wěn)定(SD)時采取手術(shù)切除，可獲得較高的無進展生存率(PFS)和總生存率(OS)，術(shù)后1年P(guān)FS為70%～96%，1年OS為100%，自術(shù)前治療開始日期起，4年P(guān)FS高達72%。相比之下，腫瘤廣泛進展時，術(shù)后1年P(guān)FS僅為0%～14%[20]。需注意的是，在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者中，如果對術(shù)前治療反應(yīng)良好，更應(yīng)考慮早期行手術(shù)切除GIST病灶(PR或SD)，以避免治療時間過長造成IM繼發(fā)耐藥，進而發(fā)生腫瘤進展。雖然局部進展，切除進展結(jié)節(jié)或許對患者有益，但是在廣泛進展的情況下，手術(shù)幾乎不能給此類患者帶來任何臨床益處，此時若采取手術(shù)治療，似乎并不可取。鑒于GIST對IM發(fā)生繼發(fā)耐藥的中位時間大約為2年，術(shù)前治療最好不要超過此時間界限。影像學(xué)檢查對腫瘤的監(jiān)測至關(guān)重要，術(shù)前治療中的患者，針對病灶的影像學(xué)檢查間期應(yīng)在3個月以內(nèi)甚至更短，以期準確判斷療效和手術(shù)時機。

3　術(shù)前診斷、療效評估和后續(xù)治療

術(shù)前治療的前提條件是GIST診斷明確，為避免腫瘤破裂出血或種植，首選超聲內(nèi)鏡或CT引導(dǎo)下細針穿刺抽吸活檢，在大多數(shù)情況下能幫助確定GIST突變類型。GIST最常見的exon 11突變對400 mg/d的IM敏感，exon 9突變IM敏感劑量則需增加至800 mg/d，PDGFRA D842V突變則對IM完全抵制。IM原發(fā)抵制發(fā)生率達15%[24]。因此，基因突變分析在術(shù)前治療中扮演著重要的角色，其能幫助排除對術(shù)前治療不敏感的患者。若在術(shù)前治療開始前，GIST突變類型難以確定，可選擇18FDG-PET對患者進行早期監(jiān)測。腫瘤大小減少至少10%或腫瘤密度減少至少15%，幾乎100%會發(fā)生PET所反映的腫瘤代謝活動的減弱[7]。雖然18FDG-PET不能替代診斷性CT，并且隨著時間延長，不如CT和病理分析準確，但其可評估早至2～4周腫瘤對IM的反應(yīng)[17]。在GIST對IM原發(fā)或繼發(fā)耐藥的情形下，可選擇增加IM劑量或改用其他TKI藥物(例如舒尼替尼)，舒尼替尼已經(jīng)被批準用于IM抵制患者。在評估GIST對TKI的治療反應(yīng)時，不能僅根據(jù)腫瘤大小，藥物反應(yīng)所致的壞死、囊性變可致腫瘤體積增大，所以需結(jié)合Choi標準來評估TKI治療效果。

多學(xué)科聯(lián)合會診對GIST術(shù)前治療反應(yīng)評估、治療時間及手術(shù)時機等的確定發(fā)揮著重要的作用，當腫瘤完全切除需涉及多個器官或手術(shù)可能導(dǎo)致臟器功能改變或不健全(例如腹會陰聯(lián)合切除)時，術(shù)前治療前應(yīng)行多學(xué)科聯(lián)合會診[25]。

術(shù)前治療的GIST患者一般屬于中高危組，而藥物治療會引起腫瘤的縮小和核分裂數(shù)的下降，導(dǎo)致術(shù)后腫瘤風(fēng)險分級下降。因此，對于此類患者，術(shù)后治療方案的制定，不能依賴其術(shù)后病理，只要藥物不良反應(yīng)在患者可耐受范圍內(nèi)，術(shù)后需繼續(xù)輔助服用TKI。另外，個體化治療對GIST患者也很重要，不同個體，術(shù)前發(fā)生TKI治療最大反應(yīng)或疾病進展時間也不同，在連續(xù)密切監(jiān)測腫瘤對TKI治療反應(yīng)前提下，應(yīng)經(jīng)多學(xué)科討論確定個體化術(shù)前治療時間、手術(shù)時機及藥物選擇等。

當前，由于大樣本隨機對照實驗的缺乏，GIST術(shù)前治療仍有許多問題不明確，例如治療時間、能否給患者帶來生存獲益等，這需要更多完善的研究設(shè)計進一步來探討，以使該治療方式更加成熟。

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張波，zhangbo7310@126.com

R735

A

10.11851/j.issn.1673-1557.2016.05.026

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20160831.1339.014.html

2016-04-21)