劉雪輝，富曉旭，謝春光

1 成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610075；2 成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

參芪復(fù)方治療糖尿病及其并發(fā)癥的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究*

劉雪輝1，2，富曉旭1，謝春光2

1 成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610075；2 成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

從改善糖尿病脂代謝紊亂以及治療糖尿病大血管病變、糖尿病腎病、糖尿病心肌病、糖尿病骨骼肌病變及其機(jī)制6方面入手對(duì)參芪復(fù)方治療糖尿病及其慢性并發(fā)癥的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行綜述，指出大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究已證明參芪復(fù)方除了具有降糖、降脂作用外，在防治糖尿病相關(guān)并發(fā)癥包括糖尿病大血管病變、糖尿病腎病、糖尿病心肌病、糖尿病骨骼肌等方面具有多重作用，其機(jī)制不僅限于血糖、血脂的下降，減輕糖脂毒性，也包括抑制氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞凋亡、抗炎、抗纖維化等多重作用。

糖尿?。粎④螐?fù)方；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；綜述

糖尿病是當(dāng)前威脅人類健康最重要的非傳染性疾病之一，根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)統(tǒng)計(jì)，2011年全球糖尿病患者人數(shù)已達(dá)3.7億，其中80%在發(fā)展中國家，估計(jì)到2030年全球?qū)⒂薪?.5億糖尿病患者。糖尿病在中國和其他發(fā)展中國家中的快速增長(zhǎng)已給這些國家的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來了沉重負(fù)擔(dān)［1］。糖尿病屬中醫(yī)“消渴”范疇，中醫(yī)防治糖尿病及其慢性并發(fā)癥臨床效果顯著，但其藥理作用機(jī)制尚不清楚。筆者認(rèn)為消渴病發(fā)展過程中氣陰兩虛是主要病機(jī)，而瘀血貫穿于病程始末。以此為出發(fā)點(diǎn)，在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中總結(jié)前人經(jīng)驗(yàn)而擬定益氣養(yǎng)陰活血方參芪復(fù)方，該方在臨床使用多年，臨床療效顯著?，F(xiàn)就參芪復(fù)方治療糖尿病及其慢性并發(fā)癥的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行綜述。

1 調(diào)節(jié)病因血糖，改善糖代謝

1.1 促進(jìn)胰島素分泌改善糖代謝馬暉等［2］研究發(fā)現(xiàn)，參芪復(fù)方治療組較二甲雙胍對(duì)照組能改善四氧嘧啶所致糖尿病大鼠糖代謝紊亂狀態(tài)，提高血清胰島素、C肽、GLP-Ⅰ水平，通過促進(jìn)胰島素分泌、GLP-Ⅰ分泌發(fā)揮降血糖作用。

1.2 修復(fù)胰島β細(xì)胞，抑制胰島β細(xì)胞凋亡馬暉等［2］研究認(rèn)為，參芪復(fù)方治療組能促進(jìn)糖尿病大鼠胰島細(xì)胞增殖和修復(fù)，發(fā)揮降血糖作用；李輝等［3］研究證實(shí)參芪復(fù)方可能通過減少胰島β細(xì)胞Caspase-3表達(dá)顯著抑制 GK大鼠胰島β細(xì)胞凋亡，細(xì)胞凋亡是基因控制的細(xì)胞的自然死亡。細(xì)胞凋亡是一系列高度調(diào)控的半胱氨酸蛋白酶(Caspase)級(jí)聯(lián)反應(yīng)事件的結(jié)果，Caspase-3被證實(shí)處于該級(jí)聯(lián)反應(yīng)的下游，它通過降解細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)底物使細(xì)胞死亡［4］。外界信號(hào)分子通過線粒體途徑或死亡受體途經(jīng)激活Caspasae家族導(dǎo)致凋亡的發(fā)生，Caspase-3的活化是兩條途經(jīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。參芪復(fù)方能減少胰腺一氧化氮合酶表達(dá)，抗胰島β細(xì)胞凋亡。

1.3 改善胰島素抵抗參芪復(fù)方可能通過上調(diào)骨骼肌GLUT4水平途徑改善胰島素抵抗［5］，上調(diào)和激活白色脂肪組織中PPARγ基因，激活PPARγ改善胰島素抵抗［6］。

2 改善糖尿病脂代謝紊亂

王芬等［7］研究證實(shí)參芪復(fù)方能夠降低GK大鼠血清FFA水平，能夠改善各種脂蛋白異常的程度，降低CHOL-c、TG、LDL-c的水平，降低血清ox-LDL水平。

3 治療糖尿病大血管病變及其機(jī)制

糖尿病大血管病變主要為動(dòng)脈粥樣硬化(AS)，包括心、腦及外周血管的AS，參芪復(fù)方能減少主動(dòng)脈中膜膠原組織沉積，降低主動(dòng)脈僵硬度指數(shù)，有效改善糖尿病主動(dòng)脈纖維化，改善大血管功能，逆轉(zhuǎn)糖尿病主動(dòng)脈重構(gòu)進(jìn)程，具有保護(hù)糖尿病血管病變的作用［8］。其可能機(jī)制如下：

3.1 改善糖脂代謝改善糖脂代謝可因減輕糖毒脂毒性對(duì)大血管病變的影響，高糖可削弱eNOS表達(dá)，或降低Serl177位點(diǎn)的磷酸化水平，導(dǎo)致NO生成減少，這與DM狀態(tài)下內(nèi)皮功能紊亂及AS有關(guān)［9］。此外高血糖可引起細(xì)胞線粒體產(chǎn)生大量氧自由基，還可抑制抗氧化酶，氧自由基不能被及時(shí)清除，可激活幾乎所有與糖尿病血管并發(fā)癥有關(guān)的通路，包括多元醇通路激活、糖基化終末產(chǎn)物形成增多、蛋白激酶C(PKC)途徑及氨基己糖途徑激活等，引起細(xì)胞功能紊亂，最終導(dǎo)致糖尿病血管并發(fā)癥的形成［10］。LDL在動(dòng)脈內(nèi)膜的沉積是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素，在血管細(xì)胞分泌的ROS作用下，LDL氧化為ox-LDL，刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌多種炎性因子，誘導(dǎo)單核細(xì)胞黏附、遷移進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜，轉(zhuǎn)化成巨噬細(xì)胞。ox-LDL還能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表達(dá)清道夫受體，促進(jìn)其攝取脂蛋白形成泡沫細(xì)胞。同時(shí)ox-LDL是NADPH氧化酶激活物，能增強(qiáng)其活性、促進(jìn)ROS產(chǎn)生，更利于LDL氧化為ox-LDL［11］。謝毅強(qiáng)等［12］研究發(fā)現(xiàn)參芪復(fù)方能明顯下調(diào)GK大鼠內(nèi)皮細(xì)胞損傷CD36mRNA的表達(dá)，抑制CD36生成，阻斷 CD36對(duì)ox-LDL的攝取。通過改善糖、脂代謝改善血管內(nèi)皮功能紊亂，抑制血管內(nèi)皮氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕血管內(nèi)皮損傷，預(yù)防糖尿病大血管病變發(fā)生、發(fā)展。

3.2 改善胰島素抵抗胰島素抵抗(IR)及其繼發(fā)的相關(guān)代謝紊亂是AS發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素，胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，2型糖尿病患者通常有內(nèi)源性高胰島素血癥，超生理劑量胰島素可刺激動(dòng)脈壁中層平滑肌增生，加強(qiáng)膽固醇及脂肪合成而沉積于動(dòng)脈管壁，還抑制脂肪、膽固醇酯分解，形成高脂血癥，促進(jìn)動(dòng)脈硬化形成［13］。參芪復(fù)方可能通過上調(diào)骨骼肌GLUT4水平途徑改善胰島素抵抗［4］，通過上調(diào)和激活白色脂肪組織中PPARγ基因，激活PPARγ改善胰島素抵抗［5］。

3.3 內(nèi)皮保護(hù)作用內(nèi)皮細(xì)胞凋亡是糖尿病大血管病變的始發(fā)事件［14］，高血糖是誘導(dǎo)糖尿病大血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生凋亡的重要因素，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡不僅造成血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)的損害，還嚴(yán)重影響內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能，促進(jìn)血管病變的發(fā)生。參芪復(fù)方可顯著減少模型組大鼠主動(dòng)脈Caspase-3的表達(dá)，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［15］。內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂是糖尿病及其血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的重要始動(dòng)和關(guān)鍵因素。其中VEGF與ICAM-1是反映內(nèi)皮功能的重要指標(biāo)。參芪復(fù)方能下調(diào)GK大鼠內(nèi)皮細(xì)胞損傷的ICAM-1mRNA的表達(dá)，抑制ICAM-1蛋白表達(dá)，降低主動(dòng)脈VEGF含量，保護(hù)血管內(nèi)皮［16-17］。參芪復(fù)方通過抑制RAS激活保護(hù)血管內(nèi)皮。AngⅡ主要通過作用于ATIR而作用于VEC、VSMC、成纖維細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞等，通過VEC功能損傷，VSMC增殖和遷移，影響纖溶系統(tǒng)并促進(jìn)血栓的形成，促進(jìn)炎癥因子的釋放和改變ECM的構(gòu)成等途徑來損害大血管［18］。參芪復(fù)方可降低血清AngⅡ以降低主動(dòng)脈組織中AT1R基因的表達(dá)和蛋白的合成，從而抑制RAS系統(tǒng)活性，保護(hù)血管內(nèi)皮，減少動(dòng)脈粥樣斑塊形成［19］。

3.4 抗炎作用炎癥因子引起的血管炎癥反應(yīng)在糖尿病尤其是大血管病變的發(fā)生發(fā)展中有重要作用。多種前炎癥標(biāo)志物及炎癥因子如CRP、IL、TNF-α、COX-2、VCAM-1、ICAM-1、MCP-1等參與了糖尿病及其血管并發(fā)癥的形成［20-22］。參芪復(fù)方通過抑制主動(dòng)脈NF-κB的表達(dá)，減少了其活化基礎(chǔ)，抑制其活化，部分阻斷NF-κB下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，減少血清TNF-α、CRP水平［23］。參芪復(fù)方可降低GK大鼠主動(dòng)脈COX-2 mRNA含量［24］。PPARγ通過對(duì)抗主要促炎轉(zhuǎn)錄因子-轉(zhuǎn)錄活化蛋白-1，NF-κB及信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子(STAT)的活性，抑制多種促炎因子表達(dá)，PPARγ在動(dòng)脈粥樣硬化病變中的表達(dá)增加或激活，具有抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。參芪復(fù)方上調(diào)主動(dòng)脈PPARγ表達(dá)，抑制主動(dòng)脈MCP-1 mRNA及蛋白表達(dá)［25］。

3.5 對(duì)PI3-K/Akt通路抑制影響近年研究［26］顯示PI3-K/Akt 通路與血管平滑肌的收縮功能、內(nèi)皮介導(dǎo)的松弛和血壓水平相關(guān)，廣泛參與了動(dòng)脈粥樣硬化的形成過程，包括病理性新生血管生成、炎癥細(xì)胞的聚集、血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)功能異常、促進(jìn)血管收縮，導(dǎo)致血管重塑，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展等［27］，參芪復(fù)方上調(diào)主動(dòng)脈PTEN表達(dá)，抑制PI3-K/Akt通路表達(dá)，防止病理性血管新生，通過該通路抑制了病理性新生血管，從而起到保護(hù)作用［28］，通過抑制PI3-K/Akt信號(hào)通路，抑制VEGF刺激形成病理性新生血管，抑制動(dòng)脈粥樣斑塊的發(fā)生與發(fā)展［29］。

3.6 降低機(jī)體的氧化應(yīng)激水平氧化應(yīng)激是指活性氧簇(ROS)產(chǎn)生過多或發(fā)生代謝障礙并超過內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)對(duì)其的消除能力時(shí)，過剩的ROS參與氧化生物大分子的過程，其最終產(chǎn)生細(xì)胞脂質(zhì)過氧化并致使溶酶體、線粒體損傷，ROS還激活應(yīng)激敏感性信號(hào)通路，從而調(diào)節(jié)基因表達(dá)，損傷細(xì)胞［30］。2001年Brownlee［10］提出“糖尿病并發(fā)癥的共同機(jī)制——氧化應(yīng)激”學(xué)說，該學(xué)說認(rèn)為高血糖可引起細(xì)胞線粒體產(chǎn)生大量氧自由基，還可抑制抗氧化酶，氧自由基不能被及時(shí)清除，可激活幾乎所有與糖尿病血管并發(fā)癥有關(guān)的通路，包括多元醇通路激活、糖基化終末產(chǎn)物形成增多、蛋白激酶C(PKC)途徑及氨基己糖途徑激活等，引起細(xì)胞功能紊亂，最終導(dǎo)致糖尿病血管并發(fā)癥的形成。ROS是上述途徑激活的“上游事件”。參芪復(fù)方能降低糖尿病GK大鼠血清MDA及H2O2水平，升高血清SOD、CAT水平，通過調(diào)整氧化/抗氧化失衡狀態(tài)減輕氧化應(yīng)激損傷［31］。參芪復(fù)方可提高糖尿病GK大鼠血清SOD和GSH-Px活性，下調(diào)主動(dòng)脈p47phox mRNA、p22phox mRNA表達(dá)，從而減少NADPH 氧化酶的活化，源頭上減少NADPH源性ROS的產(chǎn)生，降低機(jī)體氧化應(yīng)激的水平［32］。參芪復(fù)方增加糖尿病GK大鼠動(dòng)脈組織HO-1蛋白表達(dá)水平，抑制p38 MAPK蛋白激活，升高血管PGC-1mRNA水平，調(diào)控血管細(xì)胞線粒體合成和氧化應(yīng)激水平，減少氧化應(yīng)激損傷，保護(hù)細(xì)胞線粒體［33］。

4 治療糖尿病腎病及其機(jī)制

Nencioni等［34］研究表明，PPARγ通過與NF-κB蛋白間相互作用，抑制 NF-κB與炎癥介質(zhì)基因啟動(dòng)子區(qū)的同源順式組件結(jié)合?；罨?PPARγ可抑制炎癥因子TNF-α、IL-2的生成，產(chǎn)生抗炎作用，減輕腎小管內(nèi)皮細(xì)胞損傷［35］。參芪復(fù)方高劑量能夠增強(qiáng)GK大鼠腎組織PPARγ表達(dá)，抑制NF-κB活性，參芪復(fù)方能激活PPARγ，改善GK腎病大鼠體內(nèi)炎癥反應(yīng)［36］。參芪復(fù)方能夠降低GK大鼠腎NF-κBmRNA表達(dá)，抑制腎NF-κB活性，降低IL-6、TNF-α等炎癥因子表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，防治糖尿病腎病［37］。

5 治療糖尿病心肌病及機(jī)制

糖尿病心肌病是一種特異性心肌病，病理表現(xiàn)為心肌肥厚和心肌纖維化。與心肌纖維化、心肌細(xì)胞凋亡等多種因素有關(guān)。參芪復(fù)方能改善糖尿病心肌纖維化，降低GK大鼠心肌TGF-β1蛋白及其基因表達(dá)，抑制糖尿病心肌纖維化，從而發(fā)揮治療糖尿病心肌病作用［38］。參芪復(fù)方能通過降低GK大鼠心肌結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)表達(dá)，抑制糖尿病心肌纖維化，治療糖尿病心肌?。?9］。參芪復(fù)方可通過下調(diào)糖尿病大鼠心肌TGF-β表達(dá)，抑制P38 MAPK信號(hào)傳導(dǎo)途徑降低Ⅰ、Ⅲ型膠原合成，減輕心肌纖維化［40］。心肌細(xì)胞的凋亡可能在糖尿病心肌重塑及心力衰竭中起重要作用，F(xiàn)ierclaliso等［41］通過不同實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，Bcl-2基因蛋白家族具有抗凋亡或促凋亡的作用。Bax過度表達(dá)可促使細(xì)胞凋亡。Bax/Bcl-2高的細(xì)胞較Bax/Bcl-2低的細(xì)胞容易發(fā)生凋亡［42］?？到〉龋?3］研究發(fā)現(xiàn)參芪復(fù)方可明顯降低心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)因子Bax表達(dá)，升高Bcl-2表達(dá)。通過抑制心肌細(xì)胞凋亡的途徑發(fā)揮治療糖尿病心肌病的作用。

6 治療糖尿病骨骼肌病變

糖尿病骨骼肌病變，臨床表現(xiàn)為肌無力、肌肉萎縮、肌肉疼痛，持續(xù)的高血糖可引起骨骼肌肌纖維萎縮、肌容積縮小等病理改變［44-45］。朱海燕等［46］研究發(fā)現(xiàn)糖尿病骨骼肌的損害與大血管病變相關(guān)，參芪復(fù)方可使Celsr2、Dlx6as、Rilpl1、2010004M13 Rik、Anapc13、Gm6097、Ddx39b基因表達(dá)發(fā)生變化，通過下調(diào)Celsr2基因表達(dá)水平發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，通過減輕糖尿病大血管病變，間接對(duì)骨骼肌起保護(hù)作用。上調(diào)Ddx39b表達(dá)對(duì)血管內(nèi)皮起保護(hù)作用，并促進(jìn)骨骼肌蛋白質(zhì)合成，改善骨骼肌細(xì)胞萎縮狀態(tài)，對(duì)骨骼肌起保護(hù)作用。調(diào)控Anapc13基因表達(dá)，使其在細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮作用，從而減輕骨骼肌萎縮。其余表達(dá)變化的基因的相關(guān)功能尚不明確，隨著研究的不斷深入，其功能將逐步被揭示［46］。

7 小結(jié)與展望

大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究已證明參芪復(fù)方除了具有降糖、降脂的作用外，在防治糖尿病相關(guān)并發(fā)癥包括糖尿病大血管病變、糖尿病腎病、糖尿病心肌病、糖尿病骨骼肌等方面具有多重作用，其機(jī)制不僅限于血糖、血脂的下降以減輕糖脂毒性，也包括抑制氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞凋亡、抗炎、抗纖維化等多重作用，體現(xiàn)了中藥防治糖尿病多通路多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)。益氣養(yǎng)陰活血法之所以能夠多通路多靶點(diǎn)的發(fā)揮積極作用，可能與中醫(yī)學(xué)理論的精妙有關(guān)，氣為血帥，血為氣母；陰血同源；益氣可養(yǎng)陰行血，養(yǎng)陰可益氣養(yǎng)血，活血又有利于氣陰的通行，此乃中醫(yī)學(xué)辨證論治所發(fā)揮的級(jí)聯(lián)反應(yīng)?！白C”是中醫(yī)學(xué)的病機(jī)。中醫(yī)思維即從關(guān)鍵的“證”著手，依靠這種級(jí)聯(lián)反應(yīng)完成所有病證的修復(fù)。為尋找養(yǎng)陰益氣活血法改善糖尿病及其并發(fā)癥的關(guān)鍵靶點(diǎn)，今后還需要進(jìn)一步細(xì)致研究，如拆方研究、細(xì)胞器水平研究及基因水平的探索，為中醫(yī)藥防治糖尿病及其并發(fā)癥的研究奠定更堅(jiān)實(shí)的理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

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Experimental Animal Study on ShenQi Compound Recipe in Treating Diabetes and Its Complications

LIU Xuehui1,2,FU Xiaoxu1,XIE Chunguang2
1 Clinical Medical School of Chengdu University of Chinese Medicine,Chengdu 610075,China;
2 Affiliated Hospital to Chengdu University of Chinese Medicine

A

1004-6852(2016)11-0135-05

2015-11-04

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號(hào)81273749)。

劉雪輝(1979—)，女，在讀博士研究生，主治醫(yī)師。研究方向：內(nèi)分泌代謝病的中醫(yī)藥防治與實(shí)驗(yàn)研究。