李小青，匡　琳，吳　俊，胡　沖，翟羽夢(mèng)

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙　410208)

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川崎病治療進(jìn)展

李小青，匡琳，吳俊，胡沖，翟羽夢(mèng)

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙410208)

川崎病(KD)是一種病因病機(jī)不明的急性血管炎性疾病，臨床上可分為典型川崎病及不典型或不完全性川崎病。由于其病因病機(jī)不明，治療特別棘手。西醫(yī)治療川崎病基本以激素加IVIG加阿司匹林作為基本治療方案；中醫(yī)治療主要以辨證論治，急性期以清熱解毒祛邪為主，后期以滋陰養(yǎng)血扶正為主，中西醫(yī)協(xié)同治療在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行衛(wèi)氣營(yíng)血辨證治療。由于沒有特異治療方法，大多數(shù)可發(fā)展為慢性冠脈炎，造成冠脈畸形，逐步發(fā)展為冠心病。所以尋找一種新的治療方法迫在眉睫。

川崎病；治療；衛(wèi)氣營(yíng)血辨證

川崎病又名皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征(Kawasaki disease，KD)，1967年日本首次發(fā)現(xiàn)，該病的病因病機(jī)尚不明確[1]；是一種急性發(fā)熱出疹性小兒疾病，以全身血管炎為主要病變。癥狀可見發(fā)熱、皮疹、皮膚黏膜損害和淋巴結(jié)腫大等，可損傷冠狀動(dòng)脈，并發(fā)冠狀動(dòng)脈瘤，后期可導(dǎo)致狹窄與閉塞，多發(fā)于5歲以下兒童，其病理改變類似冠狀動(dòng)脈粥樣硬化改變[2-3]。隨著人們對(duì)此病的認(rèn)識(shí)不斷深入，不完全型KD(incomplete KD，IKD)所占比例的增大[4]，也是易誤診及造成冠狀動(dòng)脈慢性炎癥病變的基礎(chǔ)。在治療上，西醫(yī)基本以激素加靜脈用丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)加乙酰水楊酸(阿司匹林，acetylsalicylic acid，ASA)作為初始治療方案[5]；中醫(yī)治療為辨證論治，急性期以清熱解毒祛邪為主，后期以滋陰養(yǎng)血扶正為主，中西醫(yī)協(xié)同治療在西醫(yī)的基礎(chǔ)上進(jìn)行衛(wèi)氣營(yíng)血辨證治療。目前有關(guān)KD新的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案仍在不斷的探索中。

1　西醫(yī)治療

目前臨床治療川崎病，主要是以阿司匹林與丙種球蛋白聯(lián)合用藥為首選治療方案，也有運(yùn)用糖皮質(zhì)激素等其他治療方法。

1.1阿司匹林阿司匹林是臨床治療KD的首選藥物之一，而其具體用法用量尚存在爭(zhēng)議。根據(jù)日本KD研究委員會(huì)推薦：阿司匹林中等劑量用法：30～50 mg/(kg·d)，口服，tid。美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(American Stroke Association，AHA)推薦的使用方法：開始大劑量80～100 mg/(kg·d)，分4次口服。而中等-大劑量阿司匹林的停止使用時(shí)間，專家意見仍未達(dá)成一致?？紤]患者為小兒，運(yùn)用中等-大劑量的阿司匹林會(huì)引起消化道的不適感，在使用阿司匹林的同時(shí)會(huì)加重患兒胃腸負(fù)擔(dān)。但是阿司匹林因其有較好的解熱、鎮(zhèn)痛效果；并且KD急性期炎性反應(yīng)可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血小板聚集性的增高以及血漿黏度的增高而使血液處于高凝狀態(tài)，從而極易引起血栓形成導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、冠狀動(dòng)脈瘤[6]，而阿司匹林具有抗炎、抗凝的作用，可以有效防止冠狀動(dòng)脈損傷。故仍是目前臨床治療川崎病的首選藥物。

1.2IVIG目前靜脈注射IVIG已經(jīng)成為治療KD的另一主要用藥途徑，但其機(jī)理不明。我國(guó)兒科IVIG應(yīng)用劑量和方法目前尚未統(tǒng)一[7]，有3種方案供選擇：400 mg/(kg·d)，連用5 d；1 g/(kg·d)，連用2 d；單劑2 g/kg，10～12 h輸入。雖然IVIG治療川崎病的療效在臨床得到了充分肯定，但研究表明：部分患兒存在著對(duì)IVIG無反應(yīng)性[8]，往往在使用IVIG過后治療效果不滿意，并且存在著川崎病患兒冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥危險(xiǎn)。而根據(jù)付濟(jì)南等[9]、李渝華等[10]觀察210例川崎病患兒3種劑量丙種球蛋白靜脈注射加阿司匹林口服后治療效果和冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥發(fā)生率的比較，發(fā)現(xiàn)急性期川崎病患兒在靜脈注射丙種球蛋白組發(fā)熱時(shí)間明顯縮短，冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低，由此得出：早期運(yùn)用大劑量丙種球蛋白治療小兒川崎病的臨床療效較小劑量丙種球蛋白治療顯著，且發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變率低，故使用IVIG 2 g/(kg·d)單次給藥方法可減少IVIG無反應(yīng)性發(fā)生率，改善川崎病臨床治療效果和降低川崎病心血管并發(fā)癥。而有研究表明，不同劑量IVIG在川崎病非急性期運(yùn)用上的臨床效果差別不大。綜上所述，對(duì)于IVIG用法，在川崎病的治療中，不同時(shí)期應(yīng)當(dāng)使用不同的用量。要根據(jù)患兒具體的臨床表現(xiàn)，以及患兒對(duì)IVIG的反應(yīng)性制定合理的用藥方案。

1.3糖皮質(zhì)激素到目前為止臨床對(duì)于激素的應(yīng)用仍有爭(zhēng)議。潑尼松龍與丙種球蛋白聯(lián)合治療效果在很多方面優(yōu)于丙種球蛋白[11]，但不能降低冠狀動(dòng)脈損傷(coronary artery lesion，CAL)及心血管不良事件的發(fā)生率[12]。也有研究表明甲潑尼龍合用IVIG可以較快減輕對(duì)IVIG治療無效的KD患兒的臨床癥狀，有效地改善CAL情況[13]。此外口服糖皮質(zhì)激素和阿司匹林是治療川崎病價(jià)廉且安全有效的方法。

1.4其他藥物治療阿昔單抗(abciximab)是血小板表面Ⅱb、Ⅲa糖蛋白受體抑制劑，可減少瘤內(nèi)栓形成，也成功用于靜脈溶栓治療。在ASA-IVIG標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，對(duì)于血小板計(jì)數(shù)較高的患兒，可聯(lián)合使用其他抗血小板藥物，如氯吡格雷或他汀類，還可應(yīng)用雙嘧達(dá)莫、維生素E等；如冠狀動(dòng)脈極度擴(kuò)張、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張速度較快或冠狀動(dòng)脈異常(coronary artery anomalies，CAA)形成時(shí)，將增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，為減低KD后心肌梗死的概率，可聯(lián)合應(yīng)用華法林或肝素抗凝。血栓形成的患兒需進(jìn)行溶栓治療，可使用鏈激酶、尿激酶。出現(xiàn)CAL的患兒，必須定期復(fù)查，觀察冠狀動(dòng)脈變化情況。

1.5介入及外科手術(shù)治療外科治療KD主要是巨大CAA并血栓形成，CAA破裂或長(zhǎng)期心肌缺血的患兒，可行冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)，對(duì)有嚴(yán)重心肌梗死而導(dǎo)致心臟功能不全的患兒，可考慮心臟移植。除此之外，有心肌缺血癥狀、冠狀動(dòng)脈左前降支明顯狹窄者，還可行介入治療[14]。

綜上所述，對(duì)首次使用IVIG治療無效的患兒應(yīng)盡早使用激素治療，但應(yīng)慎用于對(duì)ASA-IVIG標(biāo)準(zhǔn)治療方案有反應(yīng)的患兒。針對(duì)難治性川崎病，楊曉光[15]提出靜脈滴注甲潑尼龍30 mg/(kg·d)用3 d，臨床癥狀得到明顯改善。

2　中醫(yī)治療

川崎病屬溫?zé)岵》懂?，以衛(wèi)氣營(yíng)血辨證為綱。將此疾病的辨證論治過程分為3期，初期表現(xiàn)以衛(wèi)氣同病為主，中期分為溫毒發(fā)疹、氣營(yíng)兩燔，火毒內(nèi)熾、氣血兩燔及疹毒郁結(jié)、痰凝阻絡(luò)3型，恢復(fù)期分為熱戀陰傷和氣陰兩傷2型?；钛鲐灤┯诖ㄆ椴≈委煹氖冀K[16]。 在近5年，關(guān)于川崎病的純中醫(yī)中藥治療進(jìn)展較小，依然按以往的衛(wèi)氣營(yíng)血辨證治療為主，或多在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療，但也有個(gè)別純中醫(yī)治療案例和治法，如疏風(fēng)清熱解毒，治療衛(wèi)氣同病，方劑：銀翹散加減。方藥：連翹，金銀花，薄荷，青黛，牛蒡子，蘆根，元參，生甘草。清熱解毒，透熱轉(zhuǎn)氣兼涼血化斑治療氣營(yíng)兩燔，方劑：清營(yíng)湯合白虎湯加減。方藥：生石膏，羚羊粉或水牛角粉，知母，丹皮，生地，連翹，雙花，元參，竹葉，青黛。養(yǎng)陰益氣清除余熱治療溫?zé)醾?，方劑：沙參麥門冬湯加減。方藥：南沙參，生地，麥冬，知母，花粉，白薇，雙花，竹葉，連翹。

也有一些新的中醫(yī)中藥研究和治療，如薛付春等[17]提出養(yǎng)陰清熱、潤(rùn)燥生津法，方用沙參麥冬湯加減。通常服1劑后咽干明顯好轉(zhuǎn)，服3劑后患兒乏力倦怠、盜汗、自汗明顯緩解，繼服3劑后患兒低熱消失、食納可而愈。楊喜艷[18]提出清熱豁痰、軟堅(jiān)散結(jié)法，方用元參牡蠣湯加減，中醫(yī)辨證診斷為疹毒郁結(jié)，痰凝互結(jié)阻絡(luò)，治宜清熱解毒消疹、豁痰散結(jié)軟堅(jiān)，方仿元參牡蠣湯加減，可同時(shí)配合梅花點(diǎn)舌丹(早晚各1粒)，服藥后頸部淋巴結(jié)顯著變小，體溫基本恢復(fù)正常，效不更方，繼續(xù)服用前方3劑后，病情痊愈。另王建新等[19]使用益氣養(yǎng)陰、活血化瘀法治療川崎病，服用自擬中藥丹參牛脈飲加味(丹參、麥冬、太子參、血竭、五味子等)。隨證加減：氣虛甚者加黨參、黃芪，陰虛癥狀明顯者加黃精、石斛，血瘀癥狀重者加三七、川芎，汗多者加牡蠣、龍骨、糯稻根、浮小麥，胃出血者加烏賊骨、白芨，煩躁不安者加遠(yuǎn)志，腹部不適者加焦山楂。在有效緩解臨床癥狀，降低血沉、血小板，恢復(fù)異常心電圖，減少冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張方面具有顯著的療效。中醫(yī)藥在近年對(duì)川崎病的研究和治療多集中在衛(wèi)氣營(yíng)血辨證的經(jīng)典用方和一些臨床用藥經(jīng)驗(yàn)上，其療效明顯，所以進(jìn)行中醫(yī)藥對(duì)川崎病的研究，有助于我們加深對(duì)川崎病的認(rèn)識(shí)，提高對(duì)川崎病的療效。王建新等[19]使用丹參生脈飲加味治療川崎病恢復(fù)期60例，結(jié)果顯示癥狀得到顯著緩解，病程得到有效縮短，機(jī)體功能逐漸恢復(fù)，活血化瘀法能夠很好地恢復(fù)心臟、血管的功能，預(yù)防血液方面的疾病，諸藥合用調(diào)節(jié)機(jī)體本身的免疫功能，增強(qiáng)患兒的體質(zhì)，預(yù)防再次感染，仔細(xì)觀察病情細(xì)心護(hù)理，減輕其焦躁、不穩(wěn)定的情緒，避免并發(fā)癥的發(fā)生，很大程度發(fā)揮中醫(yī)治療的優(yōu)勢(shì)。

3　中西醫(yī)協(xié)同治療

西醫(yī)治療KD目前并沒有特異的治療方法[20]，主要為針對(duì)癥狀進(jìn)行相關(guān)對(duì)癥支持治療，存在藥物副作用及一般小兒對(duì)西藥的用量和適用有局限性等問題。單一使用中藥調(diào)理療效較中西醫(yī)協(xié)同治療緩慢，期間病情急劇變化，很難控制，尤其是對(duì)冠狀動(dòng)脈瘤破裂和冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張等并發(fā)癥的治療。近年來關(guān)于KD治療較多地使用中西醫(yī)協(xié)同，這比純粹運(yùn)用西醫(yī)或中醫(yī)治療取得的療效更佳，可明顯緩解臨床癥狀，使病程變短，防止嚴(yán)重并發(fā)癥的產(chǎn)生。中西醫(yī)協(xié)同治療KD主要是在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，佐以相關(guān)中藥湯劑或中成藥治療。黃潔興[21]用中西醫(yī)協(xié)同治療川崎病31例，在西藥治療基礎(chǔ)上，合用銀翹散加減、清溫?cái)《旧⒓訙p治療，無并發(fā)癥及再發(fā)出現(xiàn)。陳嬌陽等[22]采用中西醫(yī)協(xié)同療法，在西醫(yī)療法(靜脈注射丙種球蛋白加阿司匹林口服)的基礎(chǔ)上，加用中成藥鹽酸川芎嗪靜滴治療川崎病，結(jié)果表明治療組患兒的臨床癥狀改善較對(duì)照組明顯，療效優(yōu)于對(duì)照組，且未見到有關(guān)中成藥治療的不良反應(yīng)。其中，西醫(yī)療法中可應(yīng)用丙種球蛋白靜脈注射，可使機(jī)體免疫功能提高、體質(zhì)增強(qiáng)；配以阿司匹林等藥物，可很好地控制血小板的凝集，預(yù)防血栓形成。中醫(yī)多采用衛(wèi)氣營(yíng)血辨證論治，急性期選用清營(yíng)湯類方藥，取其清熱解毒活血化瘀之效；恢復(fù)期選用生脈散類方藥，收以益氣養(yǎng)陰生津之效。另血小板增多是KD的特點(diǎn)，過高的血小板易形成血栓，并進(jìn)而阻塞脈絡(luò)，形成血瘀，故在整個(gè)治療過程中都應(yīng)適當(dāng)應(yīng)用活血化瘀藥物，對(duì)控制病情傳變及改善預(yù)后有明顯的作用。

4　小　　結(jié)

目前治療川崎病以早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)診斷、避免誤診、控制病情惡化、防范并發(fā)癥為原則。川崎病的早期治療能大大減少冠狀動(dòng)脈損傷和加速退熱，并減輕皮疹和不適。急性期治療上主要靠西藥迅速控制癥狀，但是西藥所帶來副作用較大，有些患者會(huì)出現(xiàn)耐藥性，從而使丙種球蛋白無法應(yīng)用；糖皮質(zhì)激素使免疫功能降低，影響重建受損血管和容易誘發(fā)冠狀動(dòng)脈瘤；丙種球蛋白使血液黏稠度增加有助于血栓形成，從而損傷冠狀動(dòng)脈；阿司匹林可誘發(fā)瑞氏綜合征等。中醫(yī)藥治療是有效的，其特點(diǎn)是療效穩(wěn)定，毒副作用小，從整體上調(diào)節(jié)患者的免疫功能，增強(qiáng)患兒體質(zhì)，縮短病程，防止病情惡化，但起效慢，臨床實(shí)際應(yīng)用受到很大限制，在很多西醫(yī)院中幾乎不采用。但事實(shí)上，臨床上運(yùn)用中西醫(yī)協(xié)同的治療方案療效確切，可用西藥迅速控制癥狀，用中藥辨證論治扶正祛邪，改善患者癥狀。早期運(yùn)用這種優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的方法來治療川崎病，是臨床醫(yī)生努力探索的方向。只有不斷地進(jìn)行試驗(yàn)及臨床總結(jié)，不斷地完善KD的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方法，才能根治及預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥的出現(xiàn)，尚需我們不懈的努力。

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2014年湖南省大學(xué)生研究性學(xué)習(xí)和創(chuàng)新性實(shí)驗(yàn)計(jì)劃項(xiàng)目資助

匡琳，klaangl@163.com

R725.4

A

10.11851/j.issn.1673-1557.2016.05.002

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20160705.1610.004.html

2016-01-27)