陳平圣

(東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與病理生理學(xué)系,江蘇南京210009)

我國(guó)原發(fā)性肝癌病理診斷現(xiàn)狀及展望

陳平圣

(東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與病理生理學(xué)系,江蘇南京210009)

原發(fā)性肝癌長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是絕癥，但在今天，不少肝癌病例已屬可治之癥。如此重大進(jìn)步得益于診療水平的顯著提高，其中病理診斷功不可沒(méi)，其作用就在于指導(dǎo)臨床制定合適的治療方案以及客觀地判斷預(yù)后。起初，肝癌的病理診斷是在手術(shù)切除腫瘤后作出的，只能讓病人死個(gè)明白，對(duì)治療幫助不大；不久術(shù)中冷凍切片快速診斷成為日常工作，其對(duì)于確定手術(shù)方式、手術(shù)范圍極有幫助；分子生物學(xué)和免疫學(xué)以及相關(guān)技術(shù)的大發(fā)展，使免疫組織化學(xué)染色和分子遺傳學(xué)手段在我國(guó)大醫(yī)院病理科得到快速普及，肝癌診斷的準(zhǔn)確性進(jìn)一步提高，對(duì)疾病預(yù)后的判斷也更加明確。

今天，臨床肝癌治療已提升到個(gè)體化水平，其前提是在常規(guī)病理診斷基礎(chǔ)上還要提供肝癌異質(zhì)性、生物學(xué)特性、分子分型等眾多信息，這對(duì)肝癌病理診斷的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化提出了更高的要求。為此，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝癌學(xué)組、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)病理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)等在2010年版《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷方案專(zhuān)家共識(shí)》的基礎(chǔ)上，采用美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)臨床指南委員會(huì)推薦的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)肝臟病理、外科和內(nèi)科等多學(xué)科專(zhuān)家的充分討論，回應(yīng)臨床提高肝癌療效對(duì)病理的需求和關(guān)切，為肝癌規(guī)范化病理診斷提供指導(dǎo)依據(jù)，制訂了原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南(2015年版)[1]。本指南內(nèi)容非常豐富，與發(fā)達(dá)國(guó)家相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)基本同步，其中涉及標(biāo)本取材固定、大體和鏡下形態(tài)描述、免疫病理診斷和分子病理診斷幾個(gè)板塊。

本指南既反映了我國(guó)原發(fā)性肝癌病理診斷現(xiàn)狀，也指出了發(fā)展方向和相關(guān)注意事項(xiàng)。在此結(jié)合指南和國(guó)內(nèi)外發(fā)展?fàn)顩r談?wù)剛€(gè)人粗淺認(rèn)識(shí)。

1 高質(zhì)量病理切片永遠(yuǎn)是肝癌病理診斷的前提[1]

高質(zhì)量病理切片主要是指切片厚薄適中、組織結(jié)構(gòu)清晰、色彩鮮艷、信息量大。病理切片制作包括固定、取材、脫水、包埋、切片、烤片、脫蠟、水化、染色等眾多步驟，既往全部為手工操作，影響因素很多，切片質(zhì)量起伏不定。現(xiàn)在多數(shù)醫(yī)院已經(jīng)實(shí)現(xiàn)自動(dòng)脫水、包埋、染色、封片，切片質(zhì)量趨于穩(wěn)定。但仍有幾個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)是手工完成，也是指南中特別強(qiáng)調(diào)的。

1.1 組織固定必須及時(shí)

盡可能將腫瘤標(biāo)本在離體30 min以?xún)?nèi)送達(dá)病理科切開(kāi)固定，以防細(xì)胞自溶，最大限度地保留細(xì)胞內(nèi)核酸和蛋白質(zhì)的完整性。此為保證病理診斷準(zhǔn)確性的最基本要求，但在國(guó)內(nèi)尚有大量醫(yī)院未達(dá)標(biāo)。

1.2 重視組織庫(kù)建設(shè)，兼顧眼前工作和長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展

病理科接收標(biāo)本后，在不影響病理診斷的前提下切取新鮮組織，同時(shí)提取DNA，一并凍存于組織庫(kù)，以備分子病理學(xué)檢查之用。對(duì)于提高診斷水平、獲取大數(shù)據(jù)、靶向治療均有重要價(jià)值。目前開(kāi)展此項(xiàng)工作的醫(yī)院不少，但僅有少數(shù)醫(yī)院符合規(guī)范。

1.3 重視癌與癌旁肝組織交界處取材

既往我們對(duì)原發(fā)性肝癌的取材僅滿(mǎn)足于確定診斷，所以取材較少也較為局限。目前認(rèn)為肝癌的外周區(qū)域是腫瘤異質(zhì)性的代表性區(qū)域、是高侵襲性細(xì)胞群體分布的集中區(qū)域、是微血管侵犯和衛(wèi)星結(jié)節(jié)形成的高發(fā)區(qū)域、也是影響轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和預(yù)后的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域。顯然在癌與癌旁肝組織交界處取材十分重要。

2 原發(fā)性肝癌病理診斷基本思路[1-4]

作為病理醫(yī)生，在肝細(xì)胞肝癌的病理診斷過(guò)程中，主要是圍繞以下問(wèn)題進(jìn)行的。高年資醫(yī)生可能一望便知，低年資醫(yī)生最好按部就班，以免誤診或遺漏。

2.1 肝臟病灶是惡性嗎？

肝臟在理化、生物、內(nèi)分泌、免疫、營(yíng)養(yǎng)、遺傳缺陷以及神經(jīng)精神等因素作用下，極易產(chǎn)生病變。病變可以呈彌漫性也可以呈灶性分布，可以是炎癥性疾病、腫瘤性疾病，還可以是代謝異常性疾病、血液循環(huán)障礙、膽汁排泄障礙等疾病。就單一器官而言，肝臟病變是身體所有器官中最復(fù)雜的。在紛繁復(fù)雜的病變中，炎癥最多見(jiàn)，可以是獨(dú)立疾病也可為伴隨病變，需要仔細(xì)排除。如僅肝細(xì)胞變性壞死、炎細(xì)胞浸潤(rùn)或有膿腫灶形成，則診斷不難；如果出現(xiàn)肝細(xì)胞再生結(jié)節(jié)、肉芽腫性病變（結(jié)核性性、寄生蟲(chóng)性、梅毒性、霉菌性、非特異性等）、各種良惡性腫瘤，則需認(rèn)真鑒別。一般來(lái)說(shuō)，通過(guò)觀察組織結(jié)構(gòu)異型性和細(xì)胞異型性、生長(zhǎng)方式等即可初步判斷良惡性病變。肝內(nèi)良性腫瘤大多為血管瘤，很容易診斷。在工作中最棘手的，可能是肝細(xì)胞腺瘤、高級(jí)別異型增生結(jié)節(jié)和高分化小肝癌的鑒別，后者細(xì)胞異型性和組織結(jié)構(gòu)異型性更明顯，可出現(xiàn)小梁間隙增寬、假腺管結(jié)構(gòu)、浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、微血管密度增高、細(xì)胞增殖更旺盛、p53和磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(glypican-3，GPC-3)陽(yáng)性表達(dá)，以及病灶內(nèi)網(wǎng)狀支架減少或消失等特點(diǎn)。

2.2 惡性病變是原發(fā)還是繼發(fā)？

由于肝臟有肝動(dòng)脈、門(mén)靜脈雙套血液供應(yīng)，身體其他部位惡性腫瘤幾乎均可轉(zhuǎn)移至肝臟，其中以消化道最多見(jiàn)，其次是膽囊癌、乳腺癌和鼻咽癌等。腫瘤細(xì)胞可經(jīng)血管、淋巴管、直接蔓延而侵入肝臟。轉(zhuǎn)移性肝癌的特點(diǎn)主要為：病灶多發(fā)、可有癌臍、組織學(xué)仍保留原發(fā)腫瘤特征、病變多無(wú)肝硬化伴隨、一般不侵犯門(mén)靜脈以及形成癌栓。免疫組化檢測(cè)前列腺特異抗原（PSA）、癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、絨毛膜促性腺激素（HCG）、肝細(xì)胞抗原（Hep Par-1）等腫瘤標(biāo)志物可幫助判斷腫瘤來(lái)源，必要時(shí)做電鏡檢查。

2.3 若為原發(fā)，是上皮來(lái)源嗎？

肝臟原發(fā)性惡性腫瘤有上皮和間葉兩種來(lái)源。上皮來(lái)源惡性腫瘤有肝細(xì)胞肝癌、膽管癌、肝母細(xì)胞瘤、鱗狀細(xì)胞癌、類(lèi)癌等，瘤細(xì)胞多排列成梁索狀、腺管狀、巢團(tuán)狀；間葉來(lái)源惡性腫瘤有血管肉瘤、未分化肉瘤、橫紋肌肉瘤、惡性淋巴瘤等，瘤細(xì)胞多散在分布。從組織學(xué)角度來(lái)鑒別難度不大，必要時(shí)可借助免疫組化檢測(cè)腫瘤相關(guān)標(biāo)志物，如多克隆性癌胚抗原(pCEA)、CD10、精氨酸酶-1(arginase-1)、細(xì)胞角蛋白(cytokeratin，CK)19、黏蛋白-1、F-Ⅷ、CD34、desmin等。

2.4 若為上皮來(lái)源，是肝細(xì)胞肝癌還是膽管上皮癌或二者兼有？

已明確為上皮性惡性腫瘤，鏡下見(jiàn)瘤細(xì)胞類(lèi)似肝細(xì)胞，伴有血竇樣結(jié)構(gòu)，不難作出肝細(xì)胞肝癌或膽管上皮癌診斷。可根據(jù)發(fā)病年齡幼小、瘤細(xì)胞內(nèi)無(wú)包涵體、不伴有肝硬化、有髓外造血等特點(diǎn)存在與否排除肝母細(xì)胞瘤；肝內(nèi)膽管癌組織結(jié)構(gòu)與肝細(xì)胞肝癌截然不同，CK19、CK7、黏蛋白-1免疫組織化學(xué)染色陽(yáng)性，容易區(qū)別。極少數(shù)病例為肝細(xì)胞肝癌、膽管上皮癌混合存在。CD34免疫組織化學(xué)染色用于顯示不同類(lèi)型肝臟腫瘤的微血管密度和分布特點(diǎn)：如肝細(xì)胞癌為彌漫型、膽管癌為稀疏型、肝細(xì)胞腺瘤為斑片型等，與其他肝癌標(biāo)志物組合應(yīng)用，有助于鑒別診斷。由于肝細(xì)胞肝癌組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)變化多端，需要進(jìn)行分型分級(jí)。

2.5 若為原發(fā)性肝癌，處于何階段？

確定肝癌所處階段對(duì)于其治療、預(yù)后意義重大，所以要特別重視腫瘤大小、肝內(nèi)侵犯程度、淋巴結(jié)累及與否以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況等，其中小肝癌的診斷尤其重要。小肝癌是指單個(gè)病灶直徑或2個(gè)病灶直徑之和≤3 cm，瘤細(xì)胞分化多較好、膨脹性生長(zhǎng)、衛(wèi)星結(jié)節(jié)和微血管侵犯發(fā)生率相對(duì)較低，可行根治性治療。如前所述，高分化小肝癌應(yīng)注意與高級(jí)別異型增生結(jié)節(jié)鑒別。

2.6 病理報(bào)告能提供哪些預(yù)后信息？

肝細(xì)胞肝癌預(yù)后的病理因素須在病理報(bào)告中體現(xiàn)。這些因素包括腫瘤大小、單結(jié)節(jié)與多結(jié)節(jié)生長(zhǎng)、肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移、衛(wèi)星病灶、微血管侵犯（Microvascular invasion，MVI)、癌灶周?chē)袩o(wú)癌前病變、切緣情況等。微血管侵犯也稱(chēng)微血管癌栓，是指在鏡下觀察到內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的血管腔內(nèi)有癌細(xì)胞巢團(tuán)。MVI既是肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，也是臨床肝癌術(shù)后抗復(fù)發(fā)治療的重要病理學(xué)指征。MVI出現(xiàn)幾率受取材量影響較大，取材充分、觀察仔細(xì)非常必要。

2.7 有個(gè)性化、靶向治療的指征嗎？

小肝癌、微血管侵犯、衛(wèi)星病灶的病理診斷有助于制訂個(gè)體化治療方案。前已述及小肝癌和微血管侵犯。衛(wèi)星病灶主要是指主瘤周邊近癌旁肝組織內(nèi)出現(xiàn)的肉眼或顯微鏡下結(jié)節(jié)狀小癌灶，與主瘤分離，兩者的組織學(xué)特點(diǎn)相似。如果在診斷衛(wèi)星病灶的同時(shí)，再輔以分子克隆檢測(cè)，則可為臨床治療提供重要信息。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，多中心起源的多結(jié)節(jié)性肝癌患者的肝移植術(shù)后生存期要明顯長(zhǎng)于單中心起源的多結(jié)節(jié)性肝癌。單中心性復(fù)發(fā)性肝癌來(lái)自首次切除肝癌的殘留癌細(xì)胞，可能更適合介入和靶向藥物等綜合治療，而多中心性復(fù)發(fā)性肝癌在本質(zhì)上屬于新生腫瘤，更適合再次手術(shù)切除或肝移植。

3 原發(fā)性肝癌病理診斷的發(fā)展趨勢(shì)

原發(fā)性肝癌的臨床治療有手術(shù)切除、介入、化療、移植、靶向等多種方法，每一種方法均有特定的病理依據(jù)。早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療仍然是取得理想療效的最佳途徑。對(duì)于中晚期肝癌，我們的辦法不多，效果也有限，值得期待的是肝移植、靶向治療和理想的生物人工肝。與臨床治療變化相適應(yīng)，傳統(tǒng)的原發(fā)性肝癌病理診斷已出現(xiàn)以下發(fā)展變化。

3.1 原發(fā)性肝癌病理診斷材料的多樣化

目前原發(fā)性肝癌病理診斷材料主要來(lái)自手術(shù)切除組織和肝穿刺樣本。超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢操作安全、簡(jiǎn)便、快速、成功率高、并發(fā)癥少，是肝臟占位性病變?cè)缙诙ㄐ栽\斷的首選方法，對(duì)各類(lèi)原發(fā)及轉(zhuǎn)移性肝臟腫瘤鑒別診斷意義甚大，但不論是手術(shù)取材還是肝穿刺活檢均屬有創(chuàng)檢查。“液體活檢”是最近提出的新名詞，即把患者血液或腹水作為病理檢材，借助特殊儀器和錨定單抗的磁珠來(lái)吸附肝癌細(xì)胞，然后對(duì)其進(jìn)行后續(xù)的細(xì)胞化學(xué)染色分析并進(jìn)行診斷，屬無(wú)創(chuàng)檢查[5]。另外，循環(huán)血液中肝癌特異性DNA、微小RNA檢測(cè)亦在研究之中[6]。甚至尿液也有肝細(xì)胞癌相關(guān)標(biāo)志物[7]。盡管這些非主流檢材的實(shí)際效果還有待于臨床驗(yàn)證，但值得我們期待，也許在不遠(yuǎn)的將來(lái)會(huì)有更多檢材來(lái)源。

3.2 腫瘤標(biāo)志物的精準(zhǔn)化、配方化

診斷性、靶向治療性和預(yù)后相關(guān)性標(biāo)志物檢測(cè)已逐漸成為肝癌病理診斷的“規(guī)定動(dòng)作”，現(xiàn)有肝癌標(biāo)志物主要用于鑒別診斷和預(yù)后，靶向治療性標(biāo)志物很少[8-10]。可用于肝癌早期診斷或預(yù)后的標(biāo)志物如甲胎蛋白（AFP）、糖基化AFP（AFP-L3）、熱休克蛋白70（HSP-70）、高爾基蛋白（GP73）、異常凝血酶原（DCP）、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(hTERT)、微小RNA(microRNA，miRNA)等。Ki67、Survivin、E-cadherin、VEGF對(duì)預(yù)后亦有價(jià)值。然而這些標(biāo)志物在診斷的特異性和敏感性上均存在某種程度的不足，須合理組合、客觀評(píng)估，有時(shí)還需與其他組織特異性標(biāo)志物聯(lián)合使用。在日常工作中檢測(cè)上述所有標(biāo)志物是不可能的，需要精準(zhǔn)化、配方化，如HSP70、GPC3和谷氨酰胺合成酶被認(rèn)為是高級(jí)別異型增生結(jié)節(jié)與高分化肝細(xì)胞癌鑒別的最佳組合[8]。

分子靶向治療是肝癌治療研究熱點(diǎn)[12-14]，實(shí)現(xiàn)靶向治療的前提是必須有特異的靶分子，也就是肝癌治療相關(guān)標(biāo)志物。GPC-3錨定在細(xì)胞膜的表面，可以結(jié)合多種生長(zhǎng)因子并調(diào)節(jié)其活性，進(jìn)而在生長(zhǎng)發(fā)育和癌變進(jìn)程中起關(guān)鍵作用，其在肝細(xì)胞癌組織中高表達(dá)，在肝臟良性病變及癌前病變中不表達(dá)或低表達(dá)，對(duì)肝癌的靶向治療研究具有重要價(jià)值。整合素ανβ3在正常組織器官和成熟血管內(nèi)皮細(xì)胞中低表達(dá)或不表達(dá)，而在多種實(shí)體瘤細(xì)胞包括肝癌細(xì)胞表面和新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)?；赗GD三肽序列能與整合素ανβ3特異結(jié)合，近年來(lái)合成大量含線性和環(huán)形RGD多肽序列的衍生物作為導(dǎo)向分子，將多種抑制血管生成的藥物靶向運(yùn)輸?shù)秸纤卅力挺?高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞和新生血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，抑制腫瘤的生長(zhǎng)。與肝癌細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路關(guān)鍵分子也是靶向治療的重要靶標(biāo)[8]。如果能在病理報(bào)告中注明GPC-3、ανβ3和重要信號(hào)分子的表達(dá)狀況，將給臨床靶向治療帶來(lái)幫助。

3.3 定性和定量診斷進(jìn)一步強(qiáng)化

肝癌病理診斷僅提供一個(gè)病名已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿(mǎn)足臨床需要，為了更好地制定治療方案和判斷預(yù)后，必須在報(bào)告中提供一系列定量信息，如腫瘤大小、病灶數(shù)量、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)和微血管累及數(shù)量、各種標(biāo)志物陽(yáng)性強(qiáng)度、基因突變數(shù)、單核苷酸多態(tài)性、單克隆還是多克隆起源等。

4 小結(jié)

由我國(guó)多家權(quán)威肝病協(xié)會(huì)討論、叢文銘、步宏等教授執(zhí)筆編寫(xiě)的原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南(2015年版)值得病理醫(yī)生仔細(xì)研讀和遵循。肝癌臨床病理工作難點(diǎn)和重點(diǎn)在早期診斷。欲提高診斷的準(zhǔn)確性，必須有正確的診斷思路、工作經(jīng)驗(yàn)和必要的輔助檢查。雖然病理診斷可用的腫瘤標(biāo)記物較多，但是由于肝癌細(xì)胞分化程度、分化方向的變異性和復(fù)雜性，尚沒(méi)有一種適用于所有患者的敏感度和特異度均高的診斷和靶向治療兼用標(biāo)志物，對(duì)于新發(fā)現(xiàn)的肝癌標(biāo)志物還需要進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床價(jià)值。對(duì)肝癌患者聯(lián)合多種標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)，盡管可以提高早期診斷率，但是患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重，降低患者的依從性，因此，腫瘤標(biāo)志物的精準(zhǔn)化、配方化至關(guān)重要。同時(shí)我們也應(yīng)該看到，由于個(gè)性化醫(yī)療的到來(lái)，需要病理科醫(yī)生知識(shí)儲(chǔ)備更大、更新更快，日常工作量成倍增加，相關(guān)科室間理解支持顯得尤為重要。

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（2016-07-30收稿）

R365

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.05.005

陳平圣，男，教授，博士生導(dǎo)師。E-mail:chenps@seu.edu.cn