于永福 王嵐峰

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，黑龍江哈爾濱150001

單核細胞/高密度脂蛋白比值與冠狀動脈疾病關(guān)系的研究

于永福 王嵐峰

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，黑龍江哈爾濱150001

冠狀動脈疾病的病死率和致殘率相當高，其基本病因是冠狀動脈粥樣硬化。已有研究表明，炎癥在動脈粥樣硬化血栓形成和動脈粥樣硬化斑塊破裂中起重要作用。單核細胞在動脈粥樣硬化的病理生理過程中起核心作用，它的激活是啟動動脈粥樣硬化進程的重要一步。高密度脂蛋白除了具有促進膽固醇從細胞的外排能力，還具有抗炎、抗氧化和抗血栓形成的作用。此外，高密度脂蛋白能抑制單核細胞激活和分布，并且能抑制激活的單核細胞。筆者認為單核細胞/高密度脂蛋白比值在冠狀動脈疾病中的意義或許優(yōu)于單獨單核細胞數(shù)或高密度脂蛋白水平，是動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的預測因子，能預測心血管事件。

單核細胞；高密度脂蛋白；單核細胞/高密度脂蛋白比值；冠狀動脈疾病

冠狀動脈疾病的病死率和致殘率相當高，已成為西方發(fā)達國家死亡的主要原因。我國冠狀動脈疾病的發(fā)病率雖低于西方發(fā)達國家，但在國內(nèi)冠狀動脈疾病的發(fā)病率，一般北方高于南方，城市高于農(nóng)村。冠狀動脈疾病的基本病因是冠狀動脈粥樣硬化［1-2］。已有研究表明，炎癥在動脈粥樣硬化血栓形成和動脈粥樣硬化斑塊破裂中起重要作用，是急性ST段抬高型心肌梗死的主要病理生理學機制［3］。炎癥在動脈粥樣硬化血栓形成中的主要作用集中在免疫系統(tǒng)，而單核細胞是免疫系統(tǒng)的基本成分之一。它們涉及冠心病進程的多個階段，并且與急性ST段抬高型心肌梗死患者不穩(wěn)定斑塊的炎性反應有關(guān)［4］。此外，單核細胞數(shù)已被視為冠脈事件的預測因子［5］。高單核細胞數(shù)比低單核細胞數(shù)的患者冠脈事件發(fā)生率高，表明較高的單核細胞或許有助于促進動脈粥樣硬化狀態(tài)的形成［5］。另一方面，許多試驗結(jié)果顯示，較低水平的高密度脂蛋白（HDL）或許導致了感染性心內(nèi)膜炎患者的不良預后［6-7］。在一個最近研究中，較高水平的低密度脂蛋白（LDL）和較低水平的高密度脂蛋白（HDL）已作為心梗后短期死亡率的預測因子［8］。最近研究表明，C反應蛋白（CRP）、血小板/淋巴細胞比值已作為炎癥標志物，表明為冠狀動脈粥樣硬化獨立的危險因子［9］。單核細胞/高密度脂蛋白比值（MHR）為新的潛在的決定炎癥的標志物，研究顯示，MHR是慢性腎臟病和冰凍球囊導管消融的房顫患者房顫復發(fā)的一個新的預測不良心血管預后參數(shù)［9-10］。然而MHR與冠狀動脈疾病關(guān)系研究較少，本文旨在論述MHR與冠狀動脈疾病的關(guān)系。

1 單核細胞在冠心病中的病理生理學特點

動脈粥樣硬化被認為是血管壁的慢性炎性反應，炎癥不僅參與動脈粥樣硬化病變的形成過程，而且能引發(fā)血栓、斑塊破裂等并發(fā)癥。單核細胞和巨噬細胞在動脈粥樣硬化的病理生理過程中起核心作用。單核細胞激活是啟動動脈粥樣硬化進程的重要一步。激活的單核細胞與損壞的或激活的內(nèi)皮細胞相互作用，導致黏附分子或促炎因子的過度表達。研究認為它們涉及動脈粥樣硬化形成不但限于動脈壁中巨噬細胞的功能，而是起始于循環(huán)中的單核細胞。大量與動脈粥樣硬化有關(guān)的可溶因子（如氧化的LDL）也能激活循環(huán)中的單核細胞。多種試管和活體試驗表明，致動脈粥樣硬化環(huán)境刺激了單核細胞黏附于內(nèi)皮細胞［11］。使用高膽固醇飲食的老鼠模型，發(fā)現(xiàn)單核細胞變得高黏附，可達50倍的單核細胞黏附于動脈內(nèi)膜。這些單核細胞能通過清道夫受體吸收氧化的LDL（ox-LDL）和其他脂質(zhì)。征募的單核細胞被脂質(zhì)沉積激活，并聚集形成泡沫細胞［12-13］。泡沫細胞形成脂質(zhì)條紋，釋放促炎因子，放大了局部炎性反應。另外，泡沫細胞破裂釋放出大量氧化的LDL到斑塊中心，成為脂質(zhì)核心的主要成分，從而降低了斑塊的穩(wěn)定性。Imhof等［12］報道了單核細胞數(shù)增加與慢性心衰有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)CD11b表達增加與疾病嚴重性相關(guān)。已有研究表明，循環(huán)單核細胞數(shù)是新斑塊進展的預測因子［13］。Bath等［14］檢測了來自健康個體和高膽固醇血癥患者的單核細胞遷移特性，發(fā)現(xiàn)高膽固醇血癥患者的單核細胞比健康人的單核細胞更容易發(fā)生遷移。

2 HDL在冠心病中的病理生理學特點

脂質(zhì)代謝異常是動脈粥樣硬化最重要的危險因素。大量流行病學調(diào)查證明，動脈粥樣硬化的嚴重程度隨膽固醇水平的升高而加重，特別是LDL水平的升高和HDL水平的降低與動脈粥樣硬化的發(fā)病率呈正相關(guān)。HDL有許多功能解釋了其抗動脈粥樣硬化的作用，這些功能中最為人所熟知的是HDL促進膽固醇從細胞的外排能力。此外，HDL膽固醇還有具有抗炎、抗氧化和抗血栓形成的作用［1-2］。HDL分子能抵消巨噬細胞的遷移，并移走這些細胞中的膽固醇。研究顯示，HDL和它的主要蛋白成分——apoA-Ⅰ通過抑制單核細胞CD11b的激活而顯示出抗炎特性［15］。此外，apoA-Ⅰ還能移除LDL的過氧化氫，因此，HDL主要的抗炎或抗氧化作用是對綁定和搬運氧化分子轉(zhuǎn)運機制的調(diào)節(jié)［16］。HDL是人和動物主要脂質(zhì)過氧化氫的搬運者，也是破壞LDL氧化的磷脂酶搬運者。眾所周知，在致動脈粥樣硬化的脂質(zhì)中，HDL促進來自動脈壁的逆向膽固醇轉(zhuǎn)運，尤其是來自巨噬細胞［17］。HDL高效抑制內(nèi)皮細胞黏附分子表達，從而抑制動脈壁單核細胞募集。HDL通過直接作用于單核細胞抑制炎性反應［15，18］。此外，HDL分子還能增強血管擴張和提高內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶的表達。CRP作為急性期反應劑，是心血管事件的預測因素［19］。有證據(jù)顯示，CRP本身或許促進炎癥發(fā)展［20］。Wadham等［21］研究顯示，HDL抑制CRP誘導的上皮細胞黏附蛋白的表達。近年來，CRP已被美國心臟協(xié)會和疾病控制中心推薦為可信性最高的預測冠心病危險的臨床檢測指標。另外，較低水平的HDL和較高水平的LDL被報道是急性冠脈綜合征和其他疾病死亡率的獨立預測因子［8］。

3 MHR與冠狀動脈疾病的關(guān)系

3.1 MHR在動脈粥樣硬化中的作用機制

炎癥和氧化應激相互作用，并且參與動脈粥樣硬化病理生理過程，基本的促炎和促氧化因子為冠心病主要不良預后的重要預測因子［22］。單核細胞數(shù)增加與動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展和促進炎癥過程有關(guān)，它的激活不僅是啟動動脈粥樣硬化進程的重要一步，而且涉及炎癥過程，并且在心血管疾病中單核細胞和異化的巨噬細胞能調(diào)節(jié)炎性反應。循環(huán)單核細胞是各種促炎和促氧化因子的主要來源，并且與內(nèi)皮細胞和血小板相互作用，從而導致炎癥、血栓和內(nèi)皮功能障礙［23］。此外，HDL分子除了具有促進膽固醇從細胞的外排能力，還有具有抗炎、抗氧化和抗血栓形成的作用［1-2］，抑制單核細胞激活和分布，并且能抑制激活的單核細胞，阻斷單核細胞異化為巨噬細胞，從而限制炎性反應。筆者認為MHR在冠狀動脈疾病中的意義或許優(yōu)于單獨單核細胞數(shù)或HDL水平，并且是動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的預測因子，能預測心血管事件。然而，Zhang等［22］在3798名行冠脈造影的漢族人中觀察發(fā)現(xiàn)，MHR是主要不良心血管事件的獨立預測因子，但并不優(yōu)于單核細胞，這需要進一步大規(guī)模非治療患者進行驗證，也可能是試驗設計的局限性所致。炎癥學說已是動脈粥樣硬化性疾病比較公認的學說之一，MHR作為新的潛在的決定炎癥的標志物，它與心血管疾病的關(guān)系已在一些新的研究中被證實。

3.2 MHR與冠狀動脈疾病預后關(guān)系研究

Kanbay等［9］在慢性腎臟患者中的研究發(fā)現(xiàn)，MHR值增加與不良心血管預后有關(guān)，他們發(fā)現(xiàn)循環(huán)單核細胞數(shù)增高結(jié)合HDL濃度的降低能預測慢性腎臟患者不良的心血管預后。后來在另一個研究中，Canpo1at等［10］發(fā)現(xiàn)，MHR增高是冰凍球囊導管消融后房顫復發(fā)的一個預測因子，研究顯示，圍術(shù)期患者MHR＞11.48，冰凍消融后房顫復發(fā)進展的風險增加11.2倍。在Canpo1at等［23］的另一個新研究中發(fā)現(xiàn)，MHR與冠脈血流緩慢和系統(tǒng)炎癥有關(guān)，研究表明，較高的MHR水平與冠脈慢血流明顯獨立相關(guān)，其結(jié)果顯示較高的MHR水平或許在冠脈慢血流中表現(xiàn)了促進炎性反應和促進氧化作用。最近，Kundi等［24］研究了樣本為405例的人群（其中，單純冠脈擴張135例，阻塞性冠脈疾病135例，健康對照135例）發(fā)現(xiàn)，MHR與冠脈擴張的存在及嚴重性明顯獨立相關(guān)。近來有研究報道了MHR作為一個新的炎癥指標，或許是行PCI的ST段抬高型心肌梗死患者支架血栓的獨立預測因子，研究認為這個指標或許可用于高危支架血栓患者的風險識別和個體化的靶向治療［25］。最近，Karata，s等［26］在行PCI后的ST段抬高型心肌梗死患者中發(fā)現(xiàn)，MHR與住院期間主要不良心血管事件和死亡率獨立相關(guān)，研究顯示，MHR最高組比最低組死亡風險增加19.15倍，主要不良心血管事件增加2.81倍。最近，研究發(fā)現(xiàn)入院MHR作為炎癥標志物與行PCI的ST段抬高型心肌梗死患者的短期和長期死亡率明顯獨立相關(guān)，結(jié)果顯示，MHR＞2.17確定為死亡率的獨立預測因子，死亡風險增加，敏感性為81.8%，特異性為78.1%［27-28］。Cetin等［29］對2661例急性冠脈綜合征患者平均隨訪31.6個月，發(fā)現(xiàn)MHR是冠脈動脈疾病嚴重程度及未來心血管事件的獨立預測因子，并且發(fā)現(xiàn)MHR或許可用于對高危不良心血管事件的識別及進行個體化的靶向治療。MHR被證明與系統(tǒng)炎癥和內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，并且認為是在心血管疾病中基于炎癥的預后標志物。Akboga等［30］在1229例穩(wěn)定的冠脈疾病患者中發(fā)現(xiàn)，MHR在SYNTAX評分高組中明顯較高（SYNTAX評分是一個基于冠脈造影的解剖評分系統(tǒng)，它量化了病變的嚴重性和復雜性，并且能預測冠心病患者不良的心血管預后），并且證明MHR與冠狀動脈粥樣硬化負擔明顯相關(guān)；研究顯示，MHR與C反應蛋白呈正相關(guān)，間接反映潛在的炎癥狀態(tài)，支持升高的MHR是動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展預測因子的推斷。通過像高血脂這樣的傳統(tǒng)危險因素與白細胞亞型結(jié)合，其比值或許能增強對冠心病患者預后的預測。

4 小結(jié)

MHR是一個敏感、價廉、簡便易得的指標，或許可應用于日常的臨床實踐［31］。但是MHR范圍的界定目前尚未確定，需要多中心、多種族、大規(guī)模的臨床試驗進一步研究，同時需要進行誘導性降低MHR的藥物干預試驗，這對明確MHR與冠狀動脈疾病的關(guān)系具有重要意義。

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Research of relationship between monocyte/HDL-C ratio and coronary artery disease

YU YongfuWANG Lanfeng
Department of Cardio1ogy，the First Affi1iated Hospita1 of Harbin Medica1 University，Hei1ongjiang Province，Harbin 150001，China

The morta1ity and disabi1ity rate of coronary artery disease is very high，coronary atherosc1erosis is its basic cause.Some research work has showed that inf1ammation p1ays a substantia1 ro1e in atherothrombosis and atherosc1erotic p1aque rupture.Monocytes p1ay a major ro1e in the pathogenesis of atherosc1erotic p1aque formation，its activation is a very important step in the beginning of the atherosc1erotic process.HDL can promote the excretion of cho1estero1 from ce11s，in addition，it a1so has effects of anti-inf1ammatory，antioxidant and anti-thrombosis.HDL can suppress the activation and distribution of monocytes，and inhibit activated mononuc1ear ce11s.The authors consider the significance of monocyte/HDL-C ratio in coronary artery disease is better than monocytes or HDL a1one，which is the predictor for atherosc1erosis deve1opment and progression，can predict cardiovascu1ar events.

Monocyte；HDL；Monocyte/HDL ratio；Coronary artery disease

R541.4

A

1673-7210（2016）07（c）-0082-04

2016-04-22本文編輯：程銘）

于永福（1989.3-），男，哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院2014級心血管內(nèi)科專業(yè)在讀碩士研究生；研究方向：急性心肌梗死的基礎與臨床研究。

王嵐峰（1957.3-），女，碩士，主任醫(yī)師，教授；研究方向：急性心肌梗死的基礎與臨床研究。