于淼

(菏澤醫(yī)學?？茖W校,山東菏澤274000）

川芎嗪治療特發(fā)性肺間質纖維化25例

于淼

(菏澤醫(yī)學?？茖W校,山東菏澤274000）

目的探討川芎嗪治療特發(fā)性肺間質纖維化的臨床療效。方法特發(fā)性肺間質纖維化患者49例隨機分為兩組。對照組24例采用甲潑尼龍片口服,配合氧療和對癥處理等；治療組25例在對照組的基礎上加用注射用鹽酸川芎嗪。經(jīng)過4周治療后觀察兩組治療前后癥狀、體征、肺功能、胸部HRCT及血氣分析等改善情況。應用SPSS17.0軟件，所獲數(shù)據(jù)采用方差分析、t檢驗和χ2檢驗。結果治療組顯效7例，占28.00％；有效13例，占52.00％；對照組顯效4例，占16.67％；有效8例，占33.33％。兩組有效率比較，P＜0.05。治療前TLC、VC、DLCO、PaO2比較，P均＞0.05。兩組治療前后比較，治療組TLC、VC比較，P＜0.05；DLCO、PaO2比較，P＜0.0005。對照組TLC、VC、DLco、PaO2比較，P均＞0.05。PaO2比較，P＜0.05。兩組治療后比較，TLC、VC比較，P＞0.05；DLCO比較，P＜0.0005；PaO2比較P＜0.05。胸部HRCT肺部病變吸收情況,治療組部分吸收20例，占80.00％；對照組部分吸收12例，占50％。兩組比較，P＜0.05。結論川芎嗪治療特發(fā)性肺間質纖維化療效顯著，值得臨床推廣。

特發(fā)性肺纖維化/治療;川芎嗪/治療應用；肺功能

特發(fā)性肺纖維化（IPF)是一種原因不明的慢性肺間質性疾病，老年人多見，主要表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難，多呈進行性加重，多在診斷后3～5年因呼吸衰竭而死亡[1]。長期以來對于肺纖維化西醫(yī)缺乏有效的治療藥物，大多選擇腎上腺皮質激素、免疫抑制劑、細胞毒性藥物、乙酰半胱氨酸（NAC）等藥物治療，對于患者的生存率并沒有明顯改善，反而因為藥物的價格及毒副作用等，導致IPF患者的治療率和用藥依從性不高。所以，探索選擇價格較低、毒副作用較小的藥物治療IPF是十分必要的。為此，我們自2012年12月—2015年11月間采用鹽酸川芎嗪治療IPF，取得滿意的效果，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料特發(fā)性肺纖維化49例，男性27例，女性22例，年齡55～82歲，平均68.5歲，病程3～18個月，平均4.8個月。隨機分為兩組，治療組25例，對照組24例。全部病例均符合診斷標準[1],經(jīng)肺通氣功能和彌散功能檢查、血氣分析、胸部高分辨率CT（HRCT）檢查及相應的血液檢查等確診，同時經(jīng)中醫(yī)辨證為氣虛血瘀證的IPF患者，并排除一些嚴重并發(fā)癥及合并癥，如嚴重呼吸功能不全、心功能不全、腦血管疾病、風濕性疾病、腎臟疾病、血液病、精神病及對多種藥物過敏者。所有患者均簽訂知情同意書、同意接受治療。兩組一般資料比較，P＞0.05，無顯著性差異，具有可比性。

1.2 方法對照組給予甲潑尼龍片，口服0.4 mg/（kg·d），4周后減為0.2 mg/（kg·d），12周后減至0.1mg/（kg·d）口服；常規(guī)氧療和對癥處理等治療。合并感染者應用抗菌藥物、祛痰藥物及對癥治療。治療組在對照組常規(guī)治療的基礎上，加用注射用鹽酸川芎嗪，5％葡萄糖注射液500 ml加注射用鹽酸川芎嗪120 mg，緩慢靜脈滴注，每天一次，2周為一個療程，連續(xù)兩個療程。合并感染者應用抗菌藥物、祛痰藥物及對癥治療。兩組均治療4周后，再次評估患者的臨床表現(xiàn)，復查肺通氣功能和彌散功能檢查、血氣分析、胸部HRCT檢查及相關的血液檢查等。

1.3 觀察指標肺活量(VC/預計值)、肺總量(TLC/預計值)、肺一氧化碳彌散量用(DLCO)、動脈氧分壓（PaO2）、胸部HRCT。

1.4 療效標準根據(jù)《特發(fā)性肺(間質)纖維化診斷和治療指南(草案)》［2］。

1.5 統(tǒng)計學分析應用SPSS17.0軟件，所獲數(shù)據(jù)采用方差分析、t檢驗和χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組療效比較治療組顯效7例，占28.00％；有效13例，占52.00％；對照組顯效4例，占16.67％；有效8例，占33.33％。兩組有效率比較，χ2=4.8639，P＜0.05。

2.2 兩組治療前后TLC、VC、DLCO及PO2值的對比情況比較見表1。

2.3 兩組患者治療前后胸部HRCT肺部病變吸收情況治療組部分吸收20例，占80.00％；對照組部分吸收12例，占50％。兩組比較，χ2=4.8639，P＜0.05。

表1 兩組肺間質纖維化患者治療前后肺功能檢測及PaO2結果（±s,％）

表1 兩組肺間質纖維化患者治療前后肺功能檢測及PaO2結果（±s,％）

治療前TLC、VC、DLco、PaO2比較，t=0.0.08014～0.44308,P均＞0.05。兩組治療前后比較，治療組TLC、VC比較，t=2.1050、2.1987，P＜0.05；DLco、PaO2比較，t=6.4994、3.5862，P＜0.0005。對照組TLC、VC、DLCO、PaO2比較，t=0.62798～1.3644，P均＞0.05。PaO2比較，t=1.7084，P＜0.05。兩組治療后比較，TLC、VC比較，t=1.0307～1.1201，P＞0.05；DLCO比較，t=4.3829，P＜0.0005；PaO2比較，t=2.0978，P＜0.05。

組別nTLCVCDLCOPaO2(mmHg)治療組治療前2569.12±16.5675.72±13.7849.46±9.2465.78±10.6治療后2579.15±16.7984.19±13.1667.12±9.7876.49±10.27對照組治療前2470.59±17.5276.69±16.1250.65±9.5666.02±10.33治療后2474.28±16.2679.57±15.6554.56±10.2870.75±8.79

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學認為，特發(fā)性肺纖維化是原因不明的慢性進行性纖維化型間質性肺炎，是肺間質病變的一種特殊形式。隨年齡增加發(fā)病率逐漸升高，對人體健康危害嚴重，致死率高，其5年生存率僅為50％，10年生存率僅為30％［3，4］。病變局限于肺部，組織病理學特征主要是肺泡結構破壞、細胞外基質大量沉積、炎癥細胞的浸潤以及纖維化伴蜂窩肺的形成[5，6]，影像學表現(xiàn)為尋常型間質性肺炎(UIP)的特征。由于IPF的病因和發(fā)病機制不明，因此，有關IPF藥物治療研究一直進展較緩慢，近些年來雖有進展，因為藥物的價格較高、療效不確切及毒副作用等，導致IPF患者尤其農(nóng)村地區(qū)的老年人的治療率和用藥依從性較低，所以，選擇價格低廉、毒副作用較小的治療IPF的藥物在農(nóng)村地區(qū)使用是非常必要的。

現(xiàn)代醫(yī)學對于本病的發(fā)病機制尚不清楚，多數(shù)學者認為是肺損傷、免疫、炎癥和纖維化四個因素的綜合作用。上述原因可以導致：I型肺泡上皮細胞、肺泡毛細血管屏障基底膜的完整性破壞，結構的塌陷和兩層基底膜融合。II型肺泡上皮細胞和血管內(nèi)皮細胞在異常的細胞外基質中增殖，肺泡結構重建紊亂。成纖維細胞和肌成纖維細胞的募集和增生，過多的細胞外基質沉積導致晚期的肺纖維化等損傷和修復異常。經(jīng)過以上炎癥反應、肺損傷及病理性的修復過程，導致了肺間質纖維化及肺泡結構混亂。

中醫(yī)認為肺纖維化屬于“肺痿”、“肺痹”范疇。肺痿為氣虛、絡虛不榮，而致廢用性肺痿，以虛證為主［7］。認為其基本病機為肺脾腎三虛,痰瘀痹阻肺絡，治療主要以益氣活血通絡為原則，重用活血化瘀。故中醫(yī)藥在減輕患者癥狀、提高其生活質量、改善肺功能進展方面有良好療效。川芎嗪具有擴張血管，改善微循環(huán)，增加器官血流量的作用；還可以有效降低血液黏稠度，活血化瘀，促進缺血組織再修復，是臨床用于各種血管及微循環(huán)障礙性疾病的常用藥物。既往的基礎研究已表明川芎嗪對肺間質纖維化具有預防和治療作用，川芎嗪可降低博菜霉素所致鼠肺纖維化組織鈣含量及鈣調(diào)素活性，達到緩解鼠肺纖維化的作用[8]；應用大劑量川芎嗪治療可以改善肺泡及肺間質的血液循環(huán)情況，解除肺毛細血管及細支氣管的痙攣狀態(tài)，還可減少肺泡壁和間質的滲出，降低了血液黏稠度及肺動脈高壓，使肺彌散功能及肺順應性改善，提高了動脈血氧分壓[9]。

目前，用于治療IPF的藥物主要有：（1）乙酰半胱氨酸（NAC）、硫唑嘌呤和波尼松聯(lián)合。（2）乙酰半胱氨酸單藥治療。（3）抗凝治療。（4）吡非尼酮[1]。NAC主要通過清除氧自由基治療IPF，吡非尼酮主要通過拮抗TGF-β 1來抑制膠原纖維的形成。乙酰半胱氨酸（NAC）、硫唑嘌呤和波尼松聯(lián)合治療毒副作用較大，吡非尼酮治療效果可靠、但費用較高。有人認為，川芎嗪抗肺纖維化的作用是通過抗氧化作用減輕氧化損傷，減少TNF-α的表達，并抑制核因子-κ B的激活，使TGF-β1致纖維化細胞因子表達下降［10］。川芎嗪還能抑制成纖維細胞的分裂、增殖，降低內(nèi)皮素，調(diào)節(jié)血栓素A2、前列腺素I2抑制膠原生成［11］。中藥川芎嗪具有NAC清除氧自由基作用、抗凝作用和吡非尼酮拮抗TGF-β1抑制膠原纖維的作用，能明顯減輕IPF患者肺纖維化程度，改善IPF患者的肺彌散功能，復查胸部HRCT顯示肺部病變明顯吸收兩組比較，P＜0.05，有顯著性差異；對肺總量和潮氣量雖有改善，兩組比較，P＞0.05，無顯著性差異。聯(lián)合使用糖皮質激素類藥物效果更加顯著，這提示兩種藥物聯(lián)合用于IPF患者治療時有協(xié)同作用，適用于IPF的治療。但本次研究由于樣本較小，且由于患者顧慮問題沒有設單獨應用川芎嗪治療組，所以，川芎嗪治療IPF、與甲潑尼龍聯(lián)合治療IPF的效果及兩種藥物的劑量有待進一步深入研究。

[1]王緹.川芎嗪注射液治療特發(fā)性肺纖維化患者的療效觀察[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2013,32(12):25-26.

[2]谷雨,段斐.肺泡Ⅱ型上皮細胞染色體脆性位點基因WWOX與特發(fā)性肺間質纖維化的關系[J].醫(yī)學研究與教育，2012,(6):5-9.

[3]遆丹陽,韓云麗,楊冠英,等.丹參川芎嗪治療特發(fā)性肺間質纖維化86例療效分析[J].黑龍江醫(yī)藥，2010,23(1):102-103.

[4]Sakai N,Tager A M.Fibrosis of two:Epithelial cell-fibroblast interactionsinpulmonaryfibrosis[J].Biochim Biophys Acta, 2013,1832(7):911-921.

[5]Pardo A,Selman M.Role of matrix metaloproteases in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Fibrogenesis Tissue Repair,2012,（10）1186/1755

[6]王立娟賈新華，張心月，等.活血化瘀藥在肺間質纖維化治療中的應用［J］.吉林中醫(yī)藥，2012,32（3）:285-287.

[7]李澤建.特發(fā)性肺間質纖維化合并肺氣腫與未合并肺氣腫患者比較研究[J].菏澤醫(yī)學?？茖W校學報，2016，28（3）：34-36.

[8]劉延梅，馬少君，苗青，等.川芎嗪聯(lián)合胚胎干細胞治療大鼠肺纖維化的機制研究［J］．陜西醫(yī)學雜志，2014，43(1):10-14．

[9]畢麗鑫，郭新慶.慢性阻塞性肺疾病合并肺間質纖維化與基質金屬蛋白酶-9及組織型蛋白酶抵制劑-1的關系[J].菏澤醫(yī)學?？茖W校學報，2011,23(3):89-92

[10]王望平.川芎嗪治療特發(fā)性肺間質纖維化療效觀察[J].山東中醫(yī)雜志,2007,26(3):167.

[11]王增欣,段斐.川芎嗪對博萊霉素致肺間質纖維化大鼠MMPs表達的影響[D].石家莊：河北大學，2011.

Ligustrazine 25 Cases of Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis

Yu Miao
(Heze Medical College,Heze 274000,Shandong)

Objective To study the ligustrazine clinical curative effect for the treatment of idiopathic pulmonary fi?brosis.Methods49 patients with idiopathic pulmonary fibrosis were randomly divided into two groups.The control group of 24 patients with prednisolone tablets,oxygen therapy and symptomatic treatment,etc..On the basis of the treat?ment group(25 cases in the control group with ligustrazine hydrochloride for injection.After 4 weeks after treatment to ob?serve the two groups before and after treatment the symptoms,physical signs,pulmonary function,chest HRCT and blood gas analysis,etc.To improve the situation.Application SPSS17.0 software,the data obtained using analysis of variance,t test and chi-square test.Results 7 cases of treatment group,accounting for 28.00％;Effective in 13(52.00％),Control group 4 cases were markedly improved(16.67％),Effective 8 cases,accounting for 33.33％.Compare two groups of effi?cient,P＜0.05.TLC before treatment,VC,DLco,PaO2,P＞0.05.Compared the two groups before and after treatment,the treatment group and TLC comparison,VC,P＜0.05;DLCO,PaO2,P＜0.0005.Control group in TLC,VC,DLco,PaO2,P＞0.05.PaO2,P＜0.05.Compared the two groups after treatment,TLC,VC,P＞0.05.DLco comparison,P＜0.0005;PaO2,P＜0.05.Chest HRCT lung lesions absorption,the treatment group part of the absorption of 20 cases,accounted for 80.00％. The control part of the absorption of 12 cases,accounting for 50％.Two groups of comparison,P＜0.05.Conclusion Li?gustrazine idiopathic pulmonary fibrosis with obvious therapeutic effect,worth clinical promotion.

Idiopathic pulmonary fibrosis/therapy;Ligustrazine/therapeutic;Lung function

R563.13

：A

：1008-4118（2016）04-0047-03

10.3969/j.issn.1008-4118.2016.04.015

2016-11-20