汪小莉，趙春妮

(西南醫(yī)科大學(xué)，瀘州 646000)

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——HT3受體拮抗劑相關(guān)便秘的研究進(jìn)展

汪小莉，趙春妮*

(西南醫(yī)科大學(xué)，瀘州 646000)

5－HT3受體拮抗劑是惡性腫瘤患者在化療過(guò)程中常用的止吐藥，其大大緩解了中高致吐性的化療藥物所致嘔吐的發(fā)生率，對(duì)化療的療效的提高和不良反應(yīng)的減少起到重要作用。但是5－HT3受體拮抗劑所引起的便秘也不可忽視，便秘極大地影響了患者對(duì)化療的依從性，給患者精神、軀體造成損害，是腫瘤患者額外的負(fù)擔(dān)。目前，尚缺乏特異性防治5－HT3受體拮抗劑所致便秘的藥物，而中醫(yī)藥防治5－HT3受體拮抗劑所致便秘是一種有效的治療手段，值得進(jìn)一步研究及推廣。本文從5－HT3受體拮抗劑相關(guān)便秘的研究進(jìn)展著手，為更好地防治5－HT3受體拮抗劑所致便秘提供參考。

5－HT，5－HT3受體拮抗劑，便秘，化療，腫瘤

便秘是指糞便在腸內(nèi)滯留過(guò)久，秘結(jié)不通，排便周期延長(zhǎng)，或周期不長(zhǎng)，但糞質(zhì)干結(jié)，排出艱難，或糞質(zhì)不硬，雖有便意，但便而不暢的病癥。張雪芳等［1］報(bào)告便秘的病因眾多，包括排便動(dòng)力缺乏、腸道所受刺激不足、精神神經(jīng)因素、腸道梗阻及各種治療等因素。化療是目前腫瘤內(nèi)科治療的主要手段之一，而惡心嘔吐是化療中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)［2］。據(jù)Wiser等［3］統(tǒng)計(jì)，如果沒(méi)有止吐治療，有70%～80%的化療患者會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐反應(yīng)。目前多認(rèn)為化療藥物所致惡心、嘔吐與5－羥色胺(5－HT)相關(guān)，所以5－HT3受體拮抗劑應(yīng)運(yùn)而生，是目前臨床應(yīng)用最廣的止吐藥。相繼有第一代如昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊、多拉司瓊及第二代帕洛諾司瓊上市，不同程度降低了化療所致惡心嘔吐的發(fā)生率。但是5－HT3受體拮抗劑又易引起便秘，極大地影響了患者對(duì)化療的依從性，給患者精神、軀體造成嚴(yán)重?fù)p害。為了解5－HT3受體拮抗劑所致便秘的機(jī)理及尋找防治5－HT3受體拮抗劑所致便秘的治療方法，以提高腫瘤患者治療的依從性及治療效果，現(xiàn)將5－HT的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展及5－HT3受體拮抗劑所致便秘的治療進(jìn)展綜述如下。

1 有關(guān)5HT的基礎(chǔ)研究

1.1 5－HT 5－羥色胺又名血清緊張素(serotonin)，是腦內(nèi)含量較低的卻又非常重要的一類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)，在人體血清和胃腸道中的含量達(dá)到95%以上［4］。胃腸道的5－HT主要在腸嗜鉻細(xì)胞(enterochromaffincell，ECs)和肌間神經(jīng)叢血清素能神經(jīng)元內(nèi)經(jīng)TpH(色氨酸羥化酶)催化合成，分別稱(chēng)為黏膜源性5－HT和神經(jīng)源性5－HT［5］，其中90%的5－HT由內(nèi)分泌細(xì)胞腸嗜鉻細(xì)胞所分泌［6］。5－HT有7個(gè)家族受體，是胃腸道重要的信號(hào)分子，參與腸道運(yùn)動(dòng)和感知的調(diào)節(jié)［7］。

1.2 5－HT受體分型及分布 5－HT及其受體廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及許多非神經(jīng)組織中，如胃腸道、心血管和血液，是發(fā)揮重大生理功能的中樞神經(jīng)遞質(zhì)和激素［8］。目前發(fā)現(xiàn)的5－HT受體主要有7大類(lèi)型，但各大類(lèi)型又有很多亞型［9］，并在腸上皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞以及腸平滑肌細(xì)胞等細(xì)胞中表達(dá)。Sikander等［10］報(bào)道5－HT亞型眾多，產(chǎn)生很多不同的效應(yīng)，指出腸易激綜合征(IBS)是與胃腸運(yùn)動(dòng)的改變、5－HT及感覺(jué)相關(guān)的復(fù)雜紊亂綜合征，其中5－HT4受體激動(dòng)劑替加色羅用于便秘型IBS治療，而5－HT3受體拮抗劑阿洛司瓊用腹瀉型 IBS治療。這說(shuō)明5－HT3和5－HT4是兩個(gè)影響胃腸道功能的主要受體。Gershon等［11］也證實(shí)了5－HT3和5－HT4主要分布于腸道，與胃腸運(yùn)動(dòng)功能最為密切，是胃腸功能的主要靶點(diǎn)。

1.3 5－HT3止吐的機(jī)制 國(guó)外Machu等［12］報(bào)道通過(guò)刺激5－HT3受體引起短暫內(nèi)向電流，進(jìn)而打開(kāi)非選擇性陽(yáng)離子通道(Na+、Ca2+內(nèi)流和K+外流)，啟動(dòng)快速去極化，快速興奮突觸后電位，從而引起神經(jīng)遞質(zhì)分泌釋放增加，同時(shí)還指出5－HT3拮抗劑主要用于化放療、麻醉所致嘔吐及腸易激綜合征的治療。陳澤蓮等［13］指出化療致嘔吐的機(jī)制是:細(xì)胞毒藥物尤其是含鉑類(lèi)的藥物進(jìn)入人體血液循環(huán)，刺激小腸黏膜內(nèi)的嗜鉻細(xì)胞釋放5－HT，進(jìn)而激活小腸內(nèi)的大量5－HT3受體，導(dǎo)致迷走神經(jīng)興奮，該刺激傳導(dǎo)至延髓的嘔吐中樞，活化腦干受體，并由嘔吐中樞發(fā)出信號(hào)到相應(yīng)靶部位，從而引起嘔吐反射?？傊?，一般認(rèn)為化療藥物及其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致消化道黏膜受損，釋放出的5－HT3是引起嘔吐反射的最主要神經(jīng)遞質(zhì)。王琳等［14］總結(jié)5－HT3拮抗劑的共同特點(diǎn)是其分子結(jié)構(gòu)與5－HT相似，可選擇性地與5－HT3受體結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制5－HT與5－HT3受體結(jié)合，通過(guò)減輕嘔吐反射而發(fā)揮止吐作用。這一切說(shuō)明5－HT3與嘔吐的發(fā)生是息息相關(guān)的，因此認(rèn)為5－HT3拮抗劑作為化療所致嘔吐的止吐劑是合理有效的。

1.4 5－HT3受體拮抗劑相關(guān)便秘的機(jī)制 Liu等［15］報(bào)道5－HT3受體通過(guò)影響細(xì)胞外Ca2+的濃度可以增加間質(zhì)細(xì)胞的活性，從而提高胃腸道的運(yùn)動(dòng)能力，那么5－HT3拮抗劑與5－HT3受體結(jié)合無(wú)疑會(huì)降低胃腸道的運(yùn)動(dòng)能力，嚴(yán)重者引起便秘也就不難理解了。張衛(wèi)平等［16］指出5－HT在功能性胃腸疾病中的作用機(jī)制中的研究較多，主要集中在對(duì)腸易激綜合征的研究上，而在便秘中的研究相對(duì)較少。而5－HT3受體所致便秘的原因卻與其惡心嘔吐的治療密切相關(guān)。Clemens等［17］指出5－HT3受體拮抗劑延遲結(jié)腸以及全腸道傳輸時(shí)間，抑制腸動(dòng)力。Andresen等［18］和Talley等［19］也證實(shí)其能增加腸水分吸收與大便黏稠度，抑制餐后腸蠕動(dòng)，使用5－HT3受體拮抗劑會(huì)引起不同程度的便秘。冷啟寧等［20］報(bào)道由于5－HT3受體拮抗劑能抑制胃腸蠕動(dòng)，減慢腸道運(yùn)輸時(shí)間，減少消化液的分泌，同時(shí)由于其作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使患者的排便意識(shí)減弱，從而導(dǎo)致便秘的發(fā)生。以上均證實(shí)了在使用5－HT3受體拮抗劑時(shí)，不可避免會(huì)引起便秘的發(fā)生。

2 有關(guān)5HT的臨床研究

2.1 5－HT3受體拮抗劑防治惡心嘔吐的有效性 20世紀(jì)90年代初相繼問(wèn)世一系列新而具有高選擇性的5－HT3受體拮抗藥，其代表藥物有昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊、多拉司瓊、帕洛諾司瓊等。5－HT3受體拮抗劑是防治腫瘤化療所致嘔吐的主要藥物，主要用于中、高度致吐化療藥物所致嘔吐的治療，國(guó)內(nèi)外都有大量的文獻(xiàn)證實(shí)其有效性。如付艷等［21］將100例惡性腫瘤患者隨機(jī)分成鹽酸帕洛諾司瓊組和鹽酸托烷司瓊組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者用藥后急性惡心控制率分別為78%和76%，急性嘔吐控制率分別為80%和74%，延遲性嘔吐控制率分別為70%和48%。結(jié)果證實(shí)兩者對(duì)急性惡心嘔吐控制率都是有效的。國(guó)外Watters等［22］也指出:5－HT3受體拮抗藥在治療急性嘔吐中有超過(guò)90%的成功率。Navari等［23］報(bào)道化療所致惡心嘔吐與患者的生活質(zhì)量下降息息相關(guān)，是化療的巨大副反應(yīng)，并指出5－HT3受體拮抗劑是控制急性嘔吐安全有效的藥物。由此可見(jiàn)，大量的研究證實(shí)高選擇性5－HT3受體拮抗劑的出現(xiàn)無(wú)疑使廣大腫瘤患者受益，極大地減輕了腫瘤患者惡心、嘔吐的消化道反應(yīng)，提高了腫瘤患者對(duì)化療藥物的耐受性及依從性，以利于整個(gè)化療過(guò)程的順利完成，從而提高了治療效果及生存質(zhì)量。

2.2 5－HT3受體拮抗劑所致便秘的臨床研究 據(jù)多篇文獻(xiàn)［14，24，25］報(bào)道，第一代5－HT3受體拮抗劑最大不良反應(yīng)是便秘和腹脹，發(fā)生率高達(dá)20% ～40%，昂丹司瓊和托烷司瓊的便秘發(fā)生率分別為36．7%和30%，而第二代的帕洛諾司瓊所致便秘發(fā)生率相對(duì)較小，僅為5%。另根據(jù)冷啟寧等［20］十年來(lái)的臨床觀察，有多達(dá)70%的病人在用藥3～5 d后即出現(xiàn)無(wú)便意或排便難的癥狀。梁曉燕等［26］分析化療患者60例，在應(yīng)用托烷司瓊前均無(wú)便秘史，應(yīng)用托烷司瓊后，24例出現(xiàn)便秘，便秘多發(fā)生在化療開(kāi)始后3～7 d。董洪敏等［27］在觀察3種國(guó)產(chǎn)5－HT3受體拮抗劑預(yù)防頭頸部癌含順鉑方案化療引起的惡心、嘔吐的不良反應(yīng)中，指出3種止吐藥毒副反應(yīng)相似，以便秘、倦怠及頭痛多見(jiàn)，但程度較輕。關(guān)小倩等［28］對(duì)24例實(shí)體瘤患者使用國(guó)產(chǎn)托烷司瓊和進(jìn)口托烷司瓊，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組主要不良反應(yīng)為便秘。大量的臨床研究肯定了5－HT3受體拮抗劑在防治惡心嘔吐的療效，但是也證實(shí)了其會(huì)引起便秘的副反應(yīng)。這無(wú)疑是給使用5－HT3受體拮抗劑的一線醫(yī)務(wù)工作者出了一道難題，要求既不能?chē)?yán)重影響5－HT3受體拮抗劑在防治惡心嘔吐中的療效，又要給因此而致便秘的患者帶來(lái)更好的解決方案。

2.3 防治便秘的意義 近年來(lái)，腫瘤的發(fā)病率及病死率日益上升，廣大的腫瘤患者承受了巨大的生理、心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，腫瘤治療過(guò)程中的不良反應(yīng)更是腫瘤患者額外的負(fù)擔(dān)。便秘與心腦血管疾病、自身中毒、肛周感染［1］、顱內(nèi)高壓、腹疝等的發(fā)生有關(guān)，不僅增加其他系統(tǒng)疾病的發(fā)生，而且加重腫瘤患者的身體不適和緊張焦慮情緒，影響化療的依從性和連續(xù)性，最終影響腫瘤患者的治療效果和生活質(zhì)量。因此，5－HT3受體拮抗劑相關(guān)便秘也是不容忽視的，對(duì)其給予足夠的重視和治療具有十分重要的意義。

3 5－HT3受體拮抗劑所致便秘的治療進(jìn)展

3.1 5－HT3受體激動(dòng)劑 查閱文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)目前有YM－31636和MKC－733兩種5－HT3受體激動(dòng)劑可治療出現(xiàn)便秘的胃腸功能疾病，但尚缺乏特異性防治5－HT3受體拮抗劑所致便秘的藥物。Imanishi等［29］報(bào)道YM－31636是一種新型的5－HT3受體激動(dòng)劑，其可促進(jìn)動(dòng)物排便、增加排便量，這可能與增加結(jié)腸動(dòng)力有關(guān)。YM－31636有望用于治療便秘或以便秘為主的腸易激綜合征，但是目前尚缺乏相關(guān)臨床研究報(bào)道。Fujita等［30］在MKC－733對(duì)腸道運(yùn)動(dòng)的作用及便秘相關(guān)胃腸道癥狀的探索性研究中，指出MKC－733是5－HT3受體部分激動(dòng)劑，14名便秘的患者經(jīng)MKC－733治療后，便秘相關(guān)的胃腸道癥狀減輕了50%，且能有效提高排便頻率和減少便秘相關(guān)的胃腸道癥狀的發(fā)生。Coleman等［31］提示MKC－733能延緩胃腸道胃酸的排空、刺激胃竇十二指腸復(fù)合移行性運(yùn)動(dòng)并加快小腸轉(zhuǎn)運(yùn)，能夠減少排便不盡感和與便秘相關(guān)的胃腸道癥狀，且耐受性較好。Choung等［32］在胃食管反流病中的藥理學(xué)研究指出，5－HT3部分激動(dòng)劑Pumosetrag可以減少胃酸反流的發(fā)生率，但對(duì)于治療超過(guò)1周的患者，癥狀改善卻不甚明顯。但是，Pumosetrag對(duì)IBS－C的研究工作仍在進(jìn)行中。而Tonini等［33］卻獨(dú)樹(shù)一幟，報(bào)道5－HT4受體激動(dòng)劑如莫沙必利、倫扎必利可以抵消單純5－HT3受體拮抗劑治療后出現(xiàn)便秘這一副反應(yīng)，因此創(chuàng)新性地提出控制惡心嘔吐的混合型藥物，即5－HT4受體激動(dòng)劑和5－HT3受體拮抗劑的混合制劑。以上研究都說(shuō)明5－HT3激動(dòng)劑多用于治療胃腸道疾病中出現(xiàn)便秘的情況，但其用于治療5－HT3受體拮抗劑所致便秘的卻罕見(jiàn)報(bào)道，這可能與其會(huì)影響5－HT3受體拮抗劑治療惡心嘔吐的療效相關(guān)。這種治療矛盾說(shuō)明需要對(duì)5－HT3受體拮抗劑進(jìn)行更深入地研究，與此同時(shí)也需尋求防治5－HT3受體拮抗劑所致便秘的更好解決方案。

3.2 5－HT3受體拮抗劑所致便秘的中醫(yī)中藥治療在中醫(yī)中藥治療方面，王才琴等［34］的補(bǔ)中益氣湯加味，任志兵等［35］的增液承氣湯，徐靜等［36］的芪枳三仁湯，楊峰等［37］的濟(jì)川煎加減，朱寶龍等［38］的化療通便方，付艦等［39］的潤(rùn)腸通便方都是有效防治5－HT3受體拮抗劑所致便秘的中藥湯劑。目前臨床防治5－HT3受體拮抗劑所致便秘的中藥湯劑多是以中藥經(jīng)典方劑加減而成，加之辨證論治是中醫(yī)認(rèn)識(shí)和治療疾病的基本原則，是中醫(yī)學(xué)對(duì)疾病的一種特殊的研究和處理方法。因此，中醫(yī)中藥在有效防治便秘的同時(shí)，隨癥加減、因人而異的治療方法能更好地解決臨床實(shí)際問(wèn)題，尤其是西藥會(huì)引起治療上的矛盾時(shí)，中醫(yī)中藥的優(yōu)勢(shì)得以突出，這就急需對(duì)中醫(yī)中藥進(jìn)行更加深入的基礎(chǔ)藥理學(xué)研究和臨床研究，為中醫(yī)中藥防治5－HT3受體拮抗劑所致便秘提供更多的可靠證據(jù)。

3.3 5－HT3受體拮抗劑所致便秘的其他治療方法5－HT3受體拮抗劑所致便秘采取通便藥物如潤(rùn)滑性瀉劑、滲透性瀉劑、刺激性瀉劑、促動(dòng)力劑、微生態(tài)制劑也可。其他綜合治療方法也并不少見(jiàn)。冀孟菊等［40］對(duì)病人進(jìn)行飲食行為指導(dǎo)，如大量飲水、多食水果可降低化療后便秘的發(fā)生，又如賴(lài)娟紅等［41］提出飲用酸牛奶也可預(yù)防腫瘤化療患者便秘，多食膳食纖維也增加排便［42］。另外大量研究資料證實(shí):心理護(hù)理、建立良好排便習(xí)慣、按摩、中藥貼敷、針灸、耳穴按壓、穴位埋線、灌腸等也是防治各種便秘的有效治療方法，均可以嘗試性地用于防治5－HT3受體拮抗劑所致的便秘。

4 結(jié)語(yǔ)

5－HT3受體拮抗劑所致便秘是腫瘤患者治療過(guò)程中常見(jiàn)的不良反應(yīng)，不僅降低腫瘤患者的生活質(zhì)量，也與心腦血管疾病、自身中毒、肛周感染、腹疝等的發(fā)生有關(guān)。目前，尚缺乏特異性防治5－HT3受體拮抗劑所致便秘藥物，臨床上多采取廣譜的防治便秘的藥物，但有些藥物療效不穩(wěn)定，長(zhǎng)期大量應(yīng)用瀉劑后易引起腹痛、電解質(zhì)紊亂、結(jié)腸黑變病等不良后果及產(chǎn)生嚴(yán)重的藥物依賴(lài)，這反而會(huì)加劇便秘或帶來(lái)更多不良后果。因此，對(duì)于5－HT3受體拮抗劑所致便秘的中西醫(yī)結(jié)合治療需實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，其中中醫(yī)藥防治5－HT3受體拮抗劑所致便秘不失為一種安全、有效的治療手段。

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Advances related constipation about 5 HT3receptor antagonists

Wang Xiaoli，Zhao Chunni
(Southwest Medical University，Luzhou 646000)

As a powerful anti－emetic agent，5－HT3receptor antagonists are commonly used in cancer patients during chemotherapy antiemetics，5－HT3receptor antagonists are commonly used in pateints with cancers to prevent vomiting caused by chemotherapeutic drugs．However，constipation induced by 5－HT3receptor antagonists brings both mentaland physical damages to the patients．Currently，no effective chemical drug has been used to prevent and treat 5－HT3receptor antagonist－induced constipation．Traditional Chinese medicine was found to be effective in the treatment of such constipation，worthy of being further studied and promoted．In this paper，we reviewed the advances in this field to provide a valid reference for prevention and treatment of 5－HT3receptor antagonist induced constipation more effectively．

5－HT，5－HT3receptor antagonist，constipation，chemotherapy，tumor

R975+．4

A

1006-5687(2016)03-0054-04

2016-04-03

*通訊作者:趙春妮，E－mail:543361074@qq．com。