杜　沛，沈紅藝，劉　霞，李中平，陳高敏

(上海中醫(yī)藥大學(xué)公共健康學(xué)院， 上?！?01203)

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膳食脂肪酸與脂代謝對(duì)乳腺癌影響的研究進(jìn)展

杜沛，沈紅藝，劉霞，李中平，陳高敏

(上海中醫(yī)藥大學(xué)公共健康學(xué)院， 上海201203)

綜述近年來(lái)關(guān)注度較高的多不飽和脂肪酸、反式脂肪酸等膳食脂肪酸成分，以及癌細(xì)胞生長(zhǎng)環(huán)境中脂肪酸代謝對(duì)乳腺癌影響機(jī)制的研究進(jìn)展。

乳腺癌；脂肪酸；脂代謝

腫瘤細(xì)胞的脂肪形態(tài)及細(xì)胞膜上脂肪酸成分均可影響腫瘤細(xì)胞的增殖，因此調(diào)控腫瘤細(xì)胞脂代謝對(duì)腫瘤的預(yù)防及治療尤為重要，調(diào)控腫瘤細(xì)胞脂代謝亦成為抗癌藥物研究熱點(diǎn)。脂肪酸代謝的改變可影響膜蛋白的分布及功能及基因表達(dá)水平，細(xì)胞環(huán)境中脂肪酸的結(jié)構(gòu)可影響細(xì)胞膜的流動(dòng)性，并可改變細(xì)胞完整性及細(xì)胞膜的功能[1]。近10年的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，脂肪酸中飽和脂肪酸(SFA)、單不飽和脂肪酸(MUFA)、多不飽和脂肪酸(PUFA)、反式脂肪酸(TLA)等膳食脂肪酸成分對(duì)乳腺癌的發(fā)生有一定的影響，其中研究結(jié)果較為完善的是n-3PUFA 在小鼠乳腺腫瘤病毒轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，n-3PUFA可降低乳腺腫瘤的發(fā)生率，并有劑量依賴性[2]。

1　膳食脂肪酸對(duì)乳腺癌的影響

1.1n-3PUFA、n-6PUFA及其構(gòu)成對(duì)乳腺癌的影響

n-3PUFA、n-6PUFA是多不飽和脂肪酸中的主要成分，膳食調(diào)查發(fā)現(xiàn)，增加富含n-3PUFA魚類的攝入，可降低乳腺癌的發(fā)生率，而高比例n-6PUFA的攝入則會(huì)增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[1]。體外實(shí)驗(yàn)用基因芯片技術(shù)檢測(cè)n-3PUFA與n-6PUFA作用乳腺癌細(xì)胞后細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)情況，結(jié)果表明，n-3PUFA與n-6PUFA對(duì)細(xì)胞增殖產(chǎn)生不同的作用效果，其基因表達(dá)有明顯差異，PUFAs可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、ATP的結(jié)合、細(xì)胞分化、轉(zhuǎn)運(yùn)、骨化等多方面發(fā)揮抑制乳腺癌細(xì)胞增殖的作用[3]。體外研究表明，DHA可改變細(xì)胞膜上的蛋白受體含量來(lái)修飾細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，使細(xì)胞膜上的脂肪酸不飽和度增加，從而影響乳腺癌細(xì)胞的活性[4]。研究表明，將小球藻中n-3PUFA去飽和酶基因轉(zhuǎn)入MCF-7細(xì)胞中，可促進(jìn)MCF-7細(xì)胞中n-3PUFA去飽和酶的表達(dá)，從而降低細(xì)胞膜中n-6/n-3PUFA的比例，降低細(xì)胞增殖促進(jìn)細(xì)胞凋亡[5]。

細(xì)胞膜上脂質(zhì)筏結(jié)構(gòu)的改變和影響細(xì)胞信號(hào)通路的傳導(dǎo)。實(shí)驗(yàn)將n-3PUFA融合入細(xì)胞膜后發(fā)現(xiàn)，n-3PUFA對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖的抑制作用是通過(guò)修飾細(xì)胞膜脂質(zhì)筏結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)的。在DHA與EPA同時(shí)融合入細(xì)胞膜后，DHA融合入脂質(zhì)筏的比例是EPA的2倍，相比之下DHA可更有效地破壞細(xì)胞膜脂質(zhì)筏的結(jié)構(gòu)，促使細(xì)胞凋亡[6]。在此過(guò)程中，DHA可改變脂質(zhì)筏內(nèi)膽固醇的濃度，并重新分配表皮生長(zhǎng)因子、ERα等蛋白，而EPA的作用則是通過(guò)改變脂質(zhì)筏內(nèi)AA含量及產(chǎn)生第二信使、PUFA代謝產(chǎn)物等途徑促使細(xì)胞凋亡[7]。

過(guò)多的雌激素可促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生及發(fā)展，雌激素可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞SKBR-3的增殖，其作用機(jī)制是通過(guò)激活G蛋白偶聯(lián)雌激素受體-表皮生長(zhǎng)因子-細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(GPER-EGFR-ERK)通路實(shí)現(xiàn)的[8]。DHA 和AA干預(yù)MCF-7細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，DHA可降低細(xì)胞ERα、磷酸化MAPK及細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)水平，而AA則沒(méi)有該作用。

1.2共軛亞油酸的抗乳腺癌作用機(jī)制

共軛亞油酸(CLA)是LA的同分異構(gòu)體，但與大多數(shù)n-6PUFA作用不同，其具有抗癌的作用。CLA主要在反芻動(dòng)物體內(nèi)合成，反芻動(dòng)物肉類、奶等是CLA的良好來(lái)源。CLA尤其是順-9反-11、反-10順-12這2種結(jié)構(gòu)可影響肥胖相關(guān)癌癥的發(fā)生，如乳腺癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌等[9]。研究發(fā)現(xiàn)，CLA也可調(diào)節(jié)雌激素受體代謝水平，改善絕經(jīng)期癥狀，富含CLA的膳食可降低更年期女性乳腺癌的發(fā)生率。與n-3PUFA相同，CLA可影響細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，其可通過(guò)降低NF-кB及活性氧水平使細(xì)胞連接蛋白43表達(dá)量降低，從而逆轉(zhuǎn)響細(xì)胞間隙連接通訊降低趨勢(shì)[10]。將共軛亞油酸的2種同分異構(gòu)體CLA9-11、CLA10-12分別作用于MCF-7、MDA-MB-231細(xì)胞，結(jié)果表明，CLA可通過(guò)抑制FASN及其轉(zhuǎn)錄因子膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c的表達(dá)抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖，但是CLA對(duì)2種乳腺癌細(xì)胞的作用機(jī)制不同[11]。研究發(fā)現(xiàn)，CLA可降低雌激素受體陽(yáng)性的MCF-7細(xì)胞ERα的表達(dá)，對(duì)MCF-7的增殖有抑制作用，但對(duì)于雌激素受體陰性的MDA-MB-231細(xì)胞抑制作用并不明顯[12]。

1.3反式脂肪酸與乳腺癌

反式脂肪酸(TFA)主要來(lái)自氫化的油脂，動(dòng)物油類也可提供少量的反式脂肪酸。隨著食品工業(yè)的發(fā)展，TFA已廣泛存在于膳食中如人造奶油、餅干、反復(fù)烹調(diào)的食用油等。TFA對(duì)人類健康危害的研究，早期集中在心血管方面[13]。目前的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌的發(fā)生與TFA攝入相關(guān)。在對(duì)加拿大2 362位乳腺癌患者的問(wèn)卷調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，TFA的攝入與更年期女性乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[14]。在對(duì)絕經(jīng)期女性的食物頻率調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，反式脂肪酸中反亞油酸與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，有發(fā)現(xiàn)膳食反式脂肪酸總攝入量與乳腺癌的關(guān)系[15]。在不同TFA攝入與癌癥風(fēng)險(xiǎn)的研究中，發(fā)現(xiàn)反芻動(dòng)物中的反式脂肪酸易增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[16]。

TFA與乳腺癌的相關(guān)性研究存在矛盾之處，其原因可能與TFA的種類及調(diào)查人群年齡分布有關(guān)。目前對(duì)于TFA與乳腺癌的研究成果主要集中在流行病學(xué)膳食調(diào)查方面，而相關(guān)體內(nèi)、體外腫瘤代謝的機(jī)理研究尚不充分，有值得深入探究的空間。

1.4飽和脂肪酸對(duì)乳腺癌的影響

在中國(guó)重慶地區(qū)絕經(jīng)期前后的乳腺癌患者與健康女性的病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，乳腺癌組與正常組SFA攝入水平?jīng)]有顯著差別[17]。Meta分析比較飽和脂肪酸的攝入與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在病例對(duì)照研究中可觀察到SFA攝入量增加會(huì)增加絕經(jīng)后女性乳腺癌的發(fā)病率，但在隊(duì)列研究中兩者并沒(méi)有明顯的相關(guān)關(guān)系[18]。同樣在研究女性不同脂肪酸攝入與乳腺癌的關(guān)系中，也發(fā)現(xiàn)了各研究對(duì)SFA與乳腺癌的關(guān)系結(jié)論存在分歧[19]，甚至在早期的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中得出棕櫚酸鹽可促進(jìn)乳腺細(xì)胞的凋亡[20]。目前對(duì)飽和脂肪酸與乳腺癌的關(guān)系研究尚不充分，部分研究結(jié)論存在分岐，但綜合飽和脂肪酸對(duì)機(jī)體的影響，建議乳腺癌患者應(yīng)控制膳食飽和脂肪酸的攝入[19]。

1.5單不飽和脂肪酸對(duì)乳腺癌的作用

在對(duì)中國(guó)重慶絕經(jīng)前后期婦女的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，乳腺癌組MUFA攝入量低于對(duì)照組，同時(shí)檢測(cè)其血清中脂肪酸含量的結(jié)果也顯示MUFA對(duì)乳腺癌有保護(hù)作用[17]。油酸是MUFA的主要成分，研究表明，油酸可降低乳腺癌細(xì)胞Her-2/neu的表達(dá)并促進(jìn)曲妥單抗藥物的抗癌作用，從而降低乳腺癌細(xì)胞的惡性程度[21]。油酸作為腫瘤細(xì)胞的氧化供能物質(zhì)在AMPK蛋白的調(diào)節(jié)下，可抑制低轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞MCF-7的增殖，但對(duì)高侵襲性MDA-MBA-321細(xì)胞的轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用[22]。研究進(jìn)一步證實(shí)油酸對(duì)MDA-MBA-321細(xì)胞的促進(jìn)作用是通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白5(Stat5)相關(guān)的通路實(shí)現(xiàn)的，而調(diào)控Stat5蛋白需要以AA為配體的COX-2及LOX蛋白參與[23]，可見(jiàn)單不飽和脂肪酸對(duì)乳腺癌細(xì)胞的調(diào)控并非單一成分、單一環(huán)節(jié)的作用。

綜合以上的文獻(xiàn)分析，脂肪酸對(duì)乳腺癌作用的研究結(jié)論尚不充分，其中飽和脂肪酸及單不飽和脂肪酸的研究結(jié)果分岐較大，還有很大的研究空間。脂肪酸在體內(nèi)的代謝較為復(fù)雜，除了各類脂肪酸的自身作用以外，膳食中各類脂肪酸的比例及總脂肪酸攝入量也是影響機(jī)體健康的重要因素，因此各類脂肪酸對(duì)乳腺癌發(fā)生的綜合作用仍需進(jìn)一步研究。另外，腫瘤組織自身可以產(chǎn)生內(nèi)源性脂肪酸，膳食攝入、血清及腫瘤細(xì)胞微環(huán)境中脂肪酸的含量對(duì)乳腺癌細(xì)胞內(nèi)源性脂肪酸產(chǎn)生的影響及可能的機(jī)制，也是值得研究者關(guān)注和深入探討的內(nèi)容。

2　脂肪酸代謝對(duì)乳腺癌的影響

2.1脂肪酸合酶對(duì)乳腺癌細(xì)胞的作用

脂肪酸合酶(FASN)分為內(nèi)源性和外源性兩種，主要在人體肝臟、脂肪組織及哺乳期乳腺組織、腫瘤等組織中合成內(nèi)源性脂肪酸。在其他正常組織中，因細(xì)胞可利用微環(huán)境中膳食來(lái)源的脂肪酸，故FASN的表達(dá)量較低[24]。乳腺癌細(xì)胞中脂肪酸合酶并不受外界環(huán)境中如胰島素、脂肪酸含量、激素等因素控制[25]，無(wú)論外環(huán)境功能情況如何，F(xiàn)ASN高表達(dá)可為腫瘤細(xì)胞提供多余的能量促進(jìn)細(xì)胞增殖。不同的乳腺癌細(xì)胞中FASN表達(dá)情況不同，SK-Br3細(xì)胞中FASN表達(dá)量遠(yuǎn)高于MCF-7及MDA-MB-231細(xì)胞，這意味著FASN與乳腺癌的種類、惡性程度及乳腺癌治療的預(yù)后有密切關(guān)系[26]。同時(shí)臨床研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ASN表達(dá)量越高，乳腺癌預(yù)后越差。

2.2脂肪酸分解對(duì)乳腺癌細(xì)胞的作用

乳腺細(xì)胞呈現(xiàn)脂肪生成的表型，流行病學(xué)顯示，過(guò)量的脂肪攝入可增加乳腺癌的發(fā)病率，且高脂飼養(yǎng)的大鼠其乳腺腫瘤發(fā)生率及腫瘤的惡性程度均明顯高于普通喂養(yǎng)的大鼠[27]。因此，要研究肥胖對(duì)乳腺癌的影響機(jī)制，不應(yīng)僅檢測(cè)內(nèi)源性脂肪合成情況，也應(yīng)考慮外周脂肪對(duì)乳腺癌細(xì)胞的影響。

脂蛋白脂肪酶(LPL)是存在于毛細(xì)血管表面的分泌性酶，參與脂蛋白水解。CD36是參與脂蛋白轉(zhuǎn)移的受體，在胰島素的刺激下，聯(lián)通脂肪細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞膜。兩者參與外源性脂肪的轉(zhuǎn)運(yùn)及分解成脂肪酸的過(guò)程[28]，然而研究發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)的乳腺癌細(xì)胞中也能檢測(cè)到LPL及CD36[29]。體外培養(yǎng)的條件下，并不存在血循環(huán)及外源脂肪的環(huán)境，乳腺癌細(xì)胞中LPL及CD36的表達(dá)，證明乳腺癌細(xì)胞可以直接從外源性脂肪中獲得脂肪酸，為其增殖擴(kuò)散提供能量。因此在乳腺癌的防治過(guò)程中，不應(yīng)僅僅抑制乳腺癌細(xì)胞內(nèi)源性脂肪的合成，也應(yīng)控制脂肪的分解，降低膳食脂肪的攝入量。

脂類分解刺激脂蛋白受體(LSR)，是在肝臟內(nèi)發(fā)現(xiàn)的參與甘油三脂代謝的受體蛋白，主要受瘦素調(diào)控，調(diào)節(jié)肝臟與外周組織的脂肪分布。近期研究表明，乳腺癌細(xì)胞中含有LSR預(yù)示著細(xì)胞有較高侵略性。乳腺癌細(xì)胞中引入LSR可刺激參與細(xì)胞轉(zhuǎn)化、促進(jìn)腫瘤發(fā)生相關(guān)基因的表達(dá)，同時(shí)可增加細(xì)胞的增殖能力[30]。

3　針對(duì)脂代謝的抗癌治療

綜上，內(nèi)源性脂肪酸合成及乳腺癌細(xì)胞微環(huán)境中脂肪酸成分均可以影響乳腺癌細(xì)胞的增殖，若僅針對(duì)內(nèi)源性脂肪酸合成通路進(jìn)行治療，脂肪分解衍生的脂肪酸會(huì)影響治療效果[31]。在抑制乳腺癌細(xì)胞脂肪生成的同時(shí)降低細(xì)胞環(huán)境中脂肪含量，可出現(xiàn)細(xì)胞毒性抑制細(xì)胞生長(zhǎng)[32]。許多抗腫瘤藥物就是通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞脂代謝實(shí)現(xiàn)的，分別將抑制脂肪酸合成、抑制脂肪酶、降低細(xì)胞膽固醇水平、抑制脂肪代謝產(chǎn)物等途徑作為抗癌靶點(diǎn)[33]。奧司利他、淺藍(lán)菌素、C75等均能不可逆地抑制內(nèi)源性脂肪酸的合成。一些中藥如清熱解毒類夏枯草、活血化瘀類等都可抑制FASN的表達(dá)[34]。同時(shí)有學(xué)者觀察到，乳腺癌細(xì)胞外環(huán)境中的脂肪酸成分，如n-3PUFA及CLA的額外補(bǔ)充也對(duì)脂肪酸代謝蛋白FASN產(chǎn)生抑制作用。由細(xì)胞膜磷脂合成烷烴衍生物可與抗癌受體結(jié)合，發(fā)揮抗癌作用[35]。

4　結(jié)論

脂肪酸及脂代謝與乳腺癌的關(guān)系得到了越來(lái)越多的關(guān)注，綜合以上研究發(fā)現(xiàn)，膳食攝入脂肪酸的種類及體內(nèi)腫瘤生存環(huán)境中脂肪酸的代謝過(guò)程，對(duì)乳腺癌的預(yù)后及發(fā)展均有著重要的意義。目前對(duì)于n-3PUFA及n-6PUFA對(duì)乳腺癌影響的研究較為充分，主要涉及其對(duì)癌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)、炎癥因子、雌激素受體表達(dá)、脂肪酸合成代謝等多個(gè)方面，然而對(duì)于飽和脂肪酸、單不飽和脂肪酸等脂類，其對(duì)乳腺癌的作用機(jī)制研究并不充分。另外對(duì)于一些特殊脂肪酸如共軛亞油酸、反式脂肪酸等對(duì)乳腺癌的研究仍需進(jìn)一步完善。已有大量研究證實(shí)了乳腺癌細(xì)胞自身脂肪酸合成途徑是促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖的重要因素，脂肪酸合酶也作為現(xiàn)代抗癌藥物研究的靶點(diǎn)。然而乳腺癌細(xì)胞脂肪酸分解途徑的改變對(duì)細(xì)胞增殖、凋亡的機(jī)制研究尚不充分，以改善乳腺癌細(xì)胞脂肪酸分解為靶點(diǎn)的藥物研究同樣還有待不斷深入。◇

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(責(zé)任編輯李婷婷)

Effects of Dietary Fatty Acid and Lipid Metabolism on Breast Cancer

DU Pei， SHEN Hong-yi， LIU Xia， LI Zhong-ping， CHEN Gao-min

(College of Public Health， Shanghai University of TCM， Shanghai 201203，China)

This article reviewed research progress on the effects of high attention dietary fatty acid in recent few years such as polyunsaturated fatty acid， trans fatty acid and fatty acid metabolism in cancer cells growing environment on breast cancer.

breast cancer； fatty acid； lipid metabolism

沈紅藝(1962—)，女，博士，研究員，研究方向：中醫(yī)體質(zhì)與營(yíng)養(yǎng)。

作者介紹：杜沛(1990—)，女，在讀碩士，研究方向：膳食脂肪酸與乳腺癌。