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藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制

◆翟小虎1,2王斌1馬忠英2牛靜2宋蓮娜2孫金2喬夢2

強(qiáng)巧亮2文愛東2*

結(jié)合醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)工作現(xiàn)況，通過建立完善的臨床試驗(yàn)制度，加強(qiáng)人員培訓(xùn)，加強(qiáng)臨床試驗(yàn)過程中各環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制等措施，提高藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量，保證藥物臨床試驗(yàn)的安全性和科學(xué)性。

質(zhì)量控制; 藥物臨床試驗(yàn); GCP

First-author's addressShaanxi University of Chinese Medicine, Xianyang, Shaanxi,712046, China

藥物臨床試驗(yàn)是新藥上市前十分重要的過程，能否嚴(yán)格按照國家《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)，直接關(guān)系到藥品上市后的安全性和有效性。越來越多的國際多中心臨床試驗(yàn)在國內(nèi)開展。另外，隨著國內(nèi)制藥工業(yè)的快速發(fā)展，每年都有大量新藥與仿制藥上市，這使得臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理工作日益繁重[1]，同時也使得臨床試驗(yàn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不斷提高。因此, 嚴(yán)格按照GCP 要求，建立完善的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，是當(dāng)前藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的工作重心, 也是當(dāng)前醫(yī)院發(fā)展建設(shè)的重要任務(wù)之一[2]。本研究結(jié)合第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院的實(shí)踐對如何做好藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制工作進(jìn)行探討。

1　建立完善的臨床試驗(yàn)制度

建立一套完善的臨床試驗(yàn)管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)，是確保藥物臨床試驗(yàn)?zāi)芨哔|(zhì)量完成的基礎(chǔ)。制度文件的建立應(yīng)結(jié)合各藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和各專業(yè)組特色。在符合GCP和相關(guān)法規(guī)的要求下，該院結(jié)合實(shí)際情況制定了藥物臨床研究工作程序、臨床試驗(yàn)運(yùn)行管理制度、試驗(yàn)用藥物/器械管理制度、機(jī)構(gòu)辦公室質(zhì)量控制管理制度、人員培訓(xùn)制度、財(cái)務(wù)管理制度、合同管理制度、利益沖突管理制度等一系列制度。另外，為使臨床試驗(yàn)過程的每一環(huán)節(jié)、每一步驟、每一操作都做到有章可循、有案可查、有標(biāo)可達(dá)，還制定了一整套的SOP。如臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的SOP,知情同意書設(shè)計(jì)的SOP,試驗(yàn)用藥品接受、保存、分發(fā)、清點(diǎn)和回收SOP，受試者知情同意的SOP，資料保存和檔案管理SOP，臨床試驗(yàn)文件管理SOP等。制度文件之后完善,組織工作人員學(xué)習(xí)，使每位工作人員都能及時熟悉相關(guān)制度。同時，鼓勵所有工作人員對相關(guān)制度提出建議并給予獎勵，最終建立一套實(shí)用高效的規(guī)章制度和SOP。

2　加強(qiáng)人員培訓(xùn)

定期對機(jī)構(gòu)管理人員、專業(yè)組研究人員、倫理委員會委員進(jìn)行培訓(xùn)是提升藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量的前提。藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)每年應(yīng)派工作人員外出參觀學(xué)習(xí)，還應(yīng)舉辦針對本中心所有專業(yè)組研究人員的培訓(xùn)，并建立年度培訓(xùn)計(jì)劃。經(jīng)常關(guān)注國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)網(wǎng)站，下載最新臨床試驗(yàn)相關(guān)法規(guī)并組織相關(guān)人員學(xué)習(xí)。在臨床試驗(yàn)過程中，每承擔(dān)一項(xiàng)新藥臨床試驗(yàn)，專業(yè)組負(fù)責(zé)人必須組織全體參研人員在試驗(yàn)前、試驗(yàn)中及臨床總結(jié)的各個階段結(jié)合具體問題進(jìn)行培訓(xùn)學(xué)習(xí)，如GCP、SOP、臨床試驗(yàn)方案及流程、病例報(bào)告表(Case Repert Form,CRF)及病歷填寫要求與注意事項(xiàng)、不良事件記錄、突發(fā)事件的評估與應(yīng)對、破盲方法與要求等。只有培訓(xùn)到位，才能避免臨床試驗(yàn)不合理、不規(guī)范現(xiàn)象的出現(xiàn)，才能保障受試者的安全和利益。

3　臨床試驗(yàn)過程中的質(zhì)量管理

3.1試驗(yàn)前

在試驗(yàn)正式開始前，對相關(guān)研究人員資質(zhì)和臨床試驗(yàn)資料完整性進(jìn)行審查。首先，要審查臨床試驗(yàn)相關(guān)文件，包括國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的藥物臨床研究批件、研究者手冊、藥檢報(bào)告、申辦方資質(zhì)證明文件等。其次，必須對專業(yè)組負(fù)責(zé)人及所有研究人員進(jìn)行資格審核，研究人員應(yīng)具備一定的臨床經(jīng)驗(yàn)并通過國家GCP培訓(xùn)；研究者必須有充分的時間參加臨床試驗(yàn)；人員配備及專業(yè)組設(shè)備條件等必須符合試驗(yàn)要求。再次，應(yīng)對試驗(yàn)藥物進(jìn)行嚴(yán)格檢查[3]。檢查試驗(yàn)藥物的檢驗(yàn)合格報(bào)告、數(shù)量、規(guī)格、劑型、批號、效期等。最后，只有項(xiàng)目通過了倫理委員會審批同意后方可進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

3.2試驗(yàn)中

試驗(yàn)過程中應(yīng)指定相應(yīng)質(zhì)控人員對試驗(yàn)的研究進(jìn)度和質(zhì)量進(jìn)行檢查和監(jiān)督，質(zhì)控人員必須參加過藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)和GCP 法規(guī)的培訓(xùn)，并取得培訓(xùn)合格證書，同時，必須保證有充分的時間對每份病例報(bào)告表進(jìn)行審核。此外，還應(yīng)建立完善的三級質(zhì)控管理制度，即一級質(zhì)控是質(zhì)控人員對臨床試驗(yàn)中的所有要素進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)查。(1)所有的受試者是否簽署了知情同意書，并且是“先知情后同意”；(2)受試者的納入是否符合入/排標(biāo)準(zhǔn)，研究者是否遵從方案進(jìn)行試驗(yàn)；(3)試驗(yàn)用藥品的交接、發(fā)放、使用、銷毀是否準(zhǔn)確并及時登記；(4)研究者填寫CRF是否及時、規(guī)范、真實(shí)；(5)受試者兩次訪視的間隔時間有沒有超訪視窗；(6)所有的化驗(yàn)單能否被溯源，數(shù)據(jù)的真實(shí)性；(7)所有的原始病歷與CRF的一致性；(8)研究過程中如出現(xiàn)違背方案和不良事件的現(xiàn)象，是否及時給予受試者妥善的治療并上報(bào)給倫理委員會。一級質(zhì)控是質(zhì)量控制最為關(guān)鍵的一步；二級質(zhì)控一般為藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室秘書或者專業(yè)組負(fù)責(zé)人在一級質(zhì)控的基礎(chǔ)上對每一個項(xiàng)目進(jìn)行跟蹤審查；三級質(zhì)控為機(jī)構(gòu)辦公室主任或副主任每季度定期對所做項(xiàng)目進(jìn)行抽查。

除進(jìn)行三級質(zhì)量控制外，質(zhì)控人員還應(yīng)定期到各專業(yè)組對正在進(jìn)行中的項(xiàng)目進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)查，采取試驗(yàn)中干預(yù)的措施，對發(fā)現(xiàn)的問題及時解決。機(jī)構(gòu)和專業(yè)還應(yīng)主動接受來自申辦者以及主管部門的各種類型的監(jiān)查、視察和第三方稽查，以提升臨床試驗(yàn)質(zhì)量。若發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)造假等嚴(yán)重問題應(yīng)采取懲處措施，采取通報(bào)批評、中止試驗(yàn)、重新入組病例等整頓措施，對于資料不齊全、質(zhì)量監(jiān)查不合格的項(xiàng)目應(yīng)不予結(jié)題。

3.3試驗(yàn)后

試驗(yàn)結(jié)束后，研究者將臨床試驗(yàn)原始試驗(yàn)資料整理完畢，交給機(jī)構(gòu)辦公室進(jìn)行質(zhì)量把關(guān)。質(zhì)量監(jiān)查員監(jiān)查臨床試驗(yàn)研究所有文件的完整性、真實(shí)性，若有問題則要求研究者解答及補(bǔ)充，確保研究質(zhì)量。符合要求后交機(jī)構(gòu)辦公室秘書復(fù)審，最后交機(jī)構(gòu)主任(或副主任)終審。在確定臨床研究的質(zhì)量符合要求，數(shù)據(jù)真實(shí)可靠后，該項(xiàng)臨床試驗(yàn)方能結(jié)題蓋章。最后，每年年終，機(jī)構(gòu)辦公室還應(yīng)對各專業(yè)組參與臨床試驗(yàn)的質(zhì)量監(jiān)查結(jié)果進(jìn)行公示，將研究項(xiàng)目質(zhì)量納入年終專業(yè)組考評指標(biāo)，根據(jù)評分情況對專業(yè)組實(shí)施獎勵與處罰。

4　問題與展望

質(zhì)量控制的目的是為了保證藥物臨床試驗(yàn)的安全性和科學(xué)性，最大限度地保障受試者的權(quán)益[4-5]。隨著各類新藥的不斷研制，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的作用日益彰顯[6]。因此要盡快提高藥物臨床試驗(yàn)水平，把好質(zhì)控關(guān)。首先，應(yīng)制定相應(yīng)的制度與規(guī)范來保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量，使試驗(yàn)的每一步都做到有章可循。其次，要對研究人員進(jìn)行培

訓(xùn)，提高研究人員的GCP知識，只有提高研究人員對臨床試驗(yàn)的認(rèn)知度，才能保證臨床試驗(yàn)的有序性和可執(zhí)行性；第三，對整個試驗(yàn)流程進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制，也是臨床試驗(yàn)工作的核心。但是,目前藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制工作依然存在許多不足，尚不能達(dá)到國外一流的臨床試驗(yàn)水平，如不能實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)質(zhì)量的實(shí)時監(jiān)控，不能從整體上同時把控臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室、倫理委員會、研究者、申辦方等多方面可能產(chǎn)生的質(zhì)量問題。要解決這些問題，還應(yīng)學(xué)習(xí)國外先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，建立完善的電子信息化平臺，通過管理網(wǎng)絡(luò)連接各個模塊，實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)的實(shí)時質(zhì)量控制。雖然在國內(nèi)已有少數(shù)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)已經(jīng)初步建立了電子信息化平臺，但多數(shù)還只是個空架子，尚不能實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)多模塊的實(shí)時監(jiān)查。因此，要做好質(zhì)控工作并實(shí)現(xiàn)藥物臨床試驗(yàn)水平與國際接軌，建立完善的電子信息化平臺是十分關(guān)鍵的一步，也將是下一步藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理工作的建設(shè)核心。高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)源于規(guī)范化的管理和嚴(yán)格的質(zhì)量控制[7]，能否保證每種藥品上市后的安全性，需要我們在臨床試驗(yàn)的各個環(huán)節(jié)做好質(zhì)量控制，保證臨床試驗(yàn)的科學(xué)性和真實(shí)性[8]。

[1]陳舒茵,韋斌,梁春才，等. 談藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2011， 8(31):154-156.

[2]閆妍,時鋼. GCP與臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2013，28(1):63-65.

[3]吳娟，劉小鳳，李季敏.抗菌藥物管理措施及成效探討[J].中國衛(wèi)生質(zhì)量管理，2014,21(5):110-112.

[4]趙婷,吳萍,李勇，等. 藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的實(shí)踐和思考[J].中國中藥雜志, 2014,24(39):4880-4881.

[5]安鳳梅，姚崢，漢業(yè)旭.門診患者用藥安全管理實(shí)踐[J].中國衛(wèi)生質(zhì)量管理, 2014，21(5): 113-115.

[6]閆永波,李野.我國藥物臨床試驗(yàn)法規(guī)與相關(guān)國際法規(guī)的對比研究[J].中國新藥雜志， 2011,20(17):1612-1614.

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[8]吉萍.中國藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理[J].中國新藥雜志,2013,22(1):13-16.

通信作者：

文愛東：第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院藥劑科主任

E-mail：xjyylcsyjg@163.com

修回日期：2015-11-30

責(zé)任編輯：張盼盼

Quality Control of Pharmaceutical Clinical Trials/ZHAI Xiaohu,WANG Bin,MA Zhongying,et al.//Chinese Health Quality Management，2016,23(2):80-81,122

Combined with status of pharmaceutical clinical trials in hospital, measures were proposed, including the establishment of a sound clinical trial system, personnel training, strengthening the quality control of all aspects of the experimental process. It helps to improve the quality of pharmaceutical clinical trials and to ensure the safety and scientificity of pharmaceutical clinical trials.

Quality Control; Pharmaceutical Clinical Trial; GCP

10.13912/j.cnki.chqm.2016.23.2.26

文愛東

2015-11-03

翟小虎1,2王斌1馬忠英2牛靜2宋蓮娜2孫金2喬夢2強(qiáng)巧亮2文愛東2*

1陜西中醫(yī)藥大學(xué)陜西咸陽712046

2第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院陜西西安710032