許貴華　朱　豫

(廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院心胸外科，湖北　武漢　430070)

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血管內(nèi)皮功能對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎影響的研究進(jìn)展

許貴華朱豫

(廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院心胸外科，湖北武漢430070)

〔關(guān)鍵詞〕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；血管內(nèi)皮功能；免疫性疾病

我國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患病率為0.32%～0.36%，流行病學(xué)資料顯示，RA可發(fā)生于任何年齡，80%發(fā)病于35～50歲，女性患者約3倍于男性，如未適當(dāng)治療，病情逐漸發(fā)展，是造成人類喪失勞動(dòng)力和致殘的主要原因之一，因此早期診斷、早期治療至關(guān)重要〔1〕。RA患者往往伴有血管內(nèi)皮功能異常，而血管內(nèi)皮功能異常是可以逆轉(zhuǎn)的。本文就RA與血管內(nèi)皮功能關(guān)系作一綜述。

1RA患者存在血管內(nèi)皮功能異常

RA是慢性、進(jìn)行性、侵蝕性疾病，血管炎病變累及全身各個(gè)器官。血管內(nèi)皮功能異常表現(xiàn)為發(fā)生炎癥反應(yīng)、血管舒張功能降低及血栓形成傾向等，很多疾病的啟動(dòng)與血管內(nèi)皮功能異常有關(guān)。有學(xué)者〔2〕對32例成年無傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素的低活動(dòng)性RA患者進(jìn)行血管內(nèi)皮功能研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其動(dòng)脈舒張功能明顯降低，提示早期未經(jīng)治療的RA患者即存在血管內(nèi)皮功能異常。意大利一項(xiàng)由32例無傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素中青年RA患者參與的血管內(nèi)皮功能研究提示RA患者肱動(dòng)脈內(nèi)皮舒張功能明顯低于正常人〔2〕。van Eijk等〔3〕檢測RA患者皮膚微血管舒張功能，發(fā)現(xiàn)與正常人相比，RA患者微血管舒張功能出現(xiàn)明顯異常。校正傳統(tǒng)心血管病因素后74例南非RA患者跟正常人相比，其血管內(nèi)皮功能明顯異?！?〕。此外，壽濤等〔5〕發(fā)現(xiàn)66例排除傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素后的RA患者肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能(FMD)明顯低于正常人，大量證據(jù)顯示，RA患者往往伴有血管內(nèi)皮功能異常，其原因目前認(rèn)為與RA患者全身炎癥狀態(tài)和免疫失調(diào)密切相關(guān)。而血管內(nèi)皮功能異常是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)環(huán)節(jié)，合并血管內(nèi)皮功能異常是RA患者遠(yuǎn)高于同性別、同年齡正常人群的心血管事件發(fā)生率和死亡率的重要原因〔6，7〕。

2RA患者發(fā)生血管內(nèi)皮功能異常的可能機(jī)制

2.1血管內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)數(shù)量與功能的異常循環(huán)血液中存在一種被稱為EPCs的祖細(xì)胞亞群，主要參與血管內(nèi)皮修復(fù)與促進(jìn)新生血管生成，在心血管疾病發(fā)病機(jī)制中扮演著重要的角色。骨髓來源的EPCs在血管內(nèi)皮功能的修復(fù)上發(fā)揮主要作用：EPCs來源于骨髓或外周血，借助細(xì)胞因子到達(dá)缺血與損傷部位，促進(jìn)血管損傷后修復(fù)，同時(shí)抑制新生內(nèi)膜增生和血管壁炎癥反應(yīng)，當(dāng)出現(xiàn)缺血或血管內(nèi)皮損傷時(shí)，血液中血管內(nèi)皮生長因子及受體表達(dá)增加，動(dòng)員骨髓中EPCs入血，介導(dǎo)EPCs分化成血管內(nèi)皮細(xì)胞〔8〕。RA患者關(guān)節(jié)滑膜光學(xué)顯微鏡下可見新生血管形成、大量的炎性細(xì)胞浸潤、外周關(guān)節(jié)持續(xù)性滑膜炎，其中炎癥介質(zhì)白細(xì)胞介素(IL)-1和腫瘤細(xì)胞壞死因子(TNF)-α使EPCs動(dòng)員與分化能力減弱，加速EPCs凋亡，有報(bào)道RA患者滑膜組織中的EPCs含量增加，外周血中EPCs含量減少〔9，10〕，可能與RA滑膜組織分泌大量黏附分子有關(guān)，其中β2-整合素對EPCs黏附與移動(dòng)起重要作用〔11〕，提示RA患者外周血中的EPCs數(shù)量與功能的異常導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后修復(fù)能力降低，血管內(nèi)皮功能異常，加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。

2.2炎癥介質(zhì)對血管內(nèi)皮功能的影響RA以CD4+T細(xì)胞和主要組織相容性復(fù)合體(MHC)-Ⅱ型陽性抗原呈遞細(xì)胞浸潤關(guān)節(jié)滑膜為特點(diǎn)，滑膜中炎癥細(xì)胞分泌的TNF-α、IL-6、IL-2和C-反應(yīng)蛋白(CRP)等，進(jìn)入滑液后經(jīng)淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，導(dǎo)致全身炎癥狀態(tài)，對血管內(nèi)皮功能產(chǎn)生重要影響。

2.2.1血管內(nèi)皮功能直接受損RA患者高濃度血清炎癥介質(zhì)對血管內(nèi)皮具有直接損傷作用。TNF-α能通過其受體途徑引起血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，使血管內(nèi)皮功能受損〔12〕。而RA患者接受抗TNF-α單抗治療后，血管內(nèi)皮功能得到改善〔13〕。研究〔14〕發(fā)現(xiàn)，CRP能直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，同時(shí)使內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)和前列環(huán)素減少，內(nèi)源性縮血管因子增加，導(dǎo)致血管內(nèi)皮舒張功能異常。吳壽嶺等〔15〕研究表明，IL-6不僅對血管內(nèi)皮細(xì)胞有直接毒性作用和降低血流依賴性血管擴(kuò)張功能，同時(shí)使血管平滑肌細(xì)胞增殖，引起循環(huán)阻力增加。

2.2.2eNOS功能異常內(nèi)皮一氧化氮(NO)是維持正常血管功能的重要分子。它具有舒張血管、抑制血小板聚集、對抗血栓形成等作用。已證實(shí)在血管內(nèi)皮功能受損時(shí)內(nèi)皮源性NO生成減少。有研究〔9〕發(fā)現(xiàn)，血清TNF-α能通過下調(diào)eNOS激活、增加eNOS mRNA降解、引起胰島素抵抗(IR)、縮短緩激肽的半衰期等途徑導(dǎo)致血管內(nèi)皮舒張功能障礙。

2.2.3IRIR常伴有高胰島素血癥，高胰島素血癥使內(nèi)皮細(xì)胞源性NO生成減少，縮血管物質(zhì)如內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ等增多，引起血管舒縮功能障礙。IR在RA患者心血管事件發(fā)生過程中起重要作用，是RA患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Oncül等〔16〕發(fā)現(xiàn)大部分RA患者存在IR，RA患者空腹胰島素水平較正常人增高，RA產(chǎn)生IR機(jī)制尚不明了，目前認(rèn)為與CRP、TNF-α及IL-2等炎癥因子和自身免疫反應(yīng)作用于胰島素受體、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子-4和導(dǎo)致游離脂肪酸水平增加等因素有關(guān)。

2.3氧化應(yīng)激對血管內(nèi)皮功能影響活動(dòng)期RA患者存在血管內(nèi)皮功能異常，發(fā)生機(jī)制中除與全身炎癥狀態(tài)有關(guān)外，自由基也參與RA血管內(nèi)皮功能改變〔6，17〕?；钚匝跛缴吣苌险{(diào)Fas表達(dá)引起血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，同時(shí)抑制eNOS活性，減少NO生成、加速NO降解，促進(jìn)局部炎癥反應(yīng)和細(xì)胞增殖、削弱內(nèi)皮細(xì)胞表面受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)〔18〕并啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。

3RA患者干預(yù)治療對血管內(nèi)皮功能的影響

3.1非甾體抗炎藥非甾體類藥物具有消炎鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕等多種作用，廣泛用于RA治療。RA治療中常用選擇性環(huán)氧化酶(COX)-2抑制劑，如塞來昔布、依托考昔、洛索洛芬鈉等。國內(nèi)報(bào)道顯示，選擇性COX-2抑制劑能增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，機(jī)制可能是選擇性COX-2抑制劑抑制內(nèi)皮細(xì)胞合成前列腺素(PG)I2而不影響血栓素A2生成，導(dǎo)致FMD障礙，破壞血管內(nèi)皮促栓/抗栓的平衡，誘發(fā)心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)〔19〕。非甾體類藥物對RA患者血管內(nèi)皮功能影響有待進(jìn)一步證實(shí)。

3.2糖皮質(zhì)激素使用糖皮質(zhì)激素治療可有效控制RA患者癥狀，使關(guān)節(jié)炎癥得到迅速而明顯緩解。糖皮質(zhì)激素治療可減少心血管事件發(fā)生率與死亡率〔20〕。而Hafstr?m等〔21〕發(fā)現(xiàn)，小劑量類固醇激素治療對RA患者血管內(nèi)皮功能無明顯改善。

3.3抗TNF-α制劑抗TNF-α制劑可持續(xù)控制大多數(shù)RA患者的癥狀和體征，減緩關(guān)節(jié)破壞進(jìn)程，同時(shí)改善血管內(nèi)皮功能情況。Gonzalez-Gay等〔22〕研究表明抗TNF-α制劑能改善RA患者內(nèi)皮功能、動(dòng)脈內(nèi)膜厚度及外周組織對胰島素敏感性。我國學(xué)者報(bào)道抗TNF-α制劑具有降低內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，從而抑制血管內(nèi)皮黏附和局部炎癥反應(yīng)；抑制破骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞活化，直接減少基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)產(chǎn)生，穩(wěn)定斑塊，減少斑塊脫落血栓形成〔23〕等作用。

3.4他汀類他汀類藥物可通過多條途徑改善內(nèi)皮功能。他汀類能降低血CRP、減少動(dòng)脈粥樣硬化炎性反應(yīng)、抑制氧化型的低密度脂蛋白生成、提高血管內(nèi)皮對擴(kuò)血管物質(zhì)反應(yīng)性、上調(diào)eNOS mRNA表達(dá)、增強(qiáng)內(nèi)皮eNOS的活性、調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能，保護(hù)血管內(nèi)皮功能。其作用機(jī)制除調(diào)血脂，還具有抗炎、抑制血小板聚集、免疫抑制等作用〔24〕。有報(bào)道辛伐他汀聯(lián)合抗風(fēng)濕藥物治療RA，可通過降低RA患者血清中IL-6、TNF-α、MMP-3等炎性因子水平，改善血管內(nèi)皮功能，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生〔25〕。

3.5運(yùn)動(dòng)RA是一種累及關(guān)節(jié)的慢性自身免疫性疾病，多關(guān)節(jié)病變、疼痛、關(guān)節(jié)畸形等往往導(dǎo)致活動(dòng)受限、長期運(yùn)動(dòng)不足。但是運(yùn)動(dòng)對血管內(nèi)皮功能異常的防治有非常積極的作用：①運(yùn)動(dòng)增加血流切應(yīng)力，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞eNOS表達(dá)，使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，改善血管舒張功能〔26，27〕。② 運(yùn)動(dòng)增加EPCs遷移，促進(jìn)新生血管形成和血管內(nèi)皮生長，有助于血管內(nèi)皮的修復(fù)。③ 體力活動(dòng)降低RA患者血清CRP水平，有效防治動(dòng)脈粥樣硬化，目前機(jī)制不明，可能與通過改善體內(nèi)血脂、血壓水平，加強(qiáng)肌肉收縮，調(diào)整骨骼肌中炎癥因子IL-6、IL-8、TNF-α釋放〔28，29〕有關(guān)。

綜上，RA患者易并發(fā)血管內(nèi)皮功能異常，而血管內(nèi)皮功能異常是心血管病變的早期病理生理改變。積極早期檢測RA患者血管內(nèi)皮功能，并積極預(yù)防，對降低RA心血管事件有重要意義。

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〔2015-02-07修回〕

(編輯王一涵)

〔中圖分類號〕R593.22

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)12-3079-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.12.117

第一作者：許貴華(1978-)，女，主管護(hù)師，主要從事心血管疾病研究。