王　曼　劉曉莉

(北京師范大學體育與運動學院，北京　100875)

多巴胺在運動改善帕金森病學習記憶障礙中的調節(jié)作用

王曼劉曉莉

(北京師范大學體育與運動學院，北京100875)

〔關鍵詞〕運動；帕金森病；多巴胺；學習記憶

帕金森病(PD)是以黑質-紋狀體多巴胺(DA)能神經(jīng)元變性缺失為主要特征的一種中老年神經(jīng)退行性疾病，主要臨床表現(xiàn)包括運動障礙、認知障礙和情緒障礙等〔1〕，其中學習記憶障礙是認知障礙的重要表現(xiàn)之一。證據(jù)表明，PD患者與動物模型的中腦DA含量漸進性喪失將影響著諸如海馬區(qū)等與學習記憶密切相關的中腦邊緣結構〔2〕，從而誘導PD學習記憶障礙的發(fā)生。近年來流行病學調查結果顯示，運動對PD的學習記憶障礙具有改善作用，其作用機制可能與運動對DA能神經(jīng)元的保護作用有關。本文擬從DA的角度闡述運動對PD學習記憶功能改善作用的可能機制。

1DA與學習記憶

1.1腦內(nèi)DA及其受體的分布DA是一種重要的單胺類神經(jīng)遞質，主要參與認知、學習記憶、獎賞和運動等過程的神經(jīng)調節(jié)，DA的代謝失常與多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生有關。腦內(nèi)的DA主要分布于中腦的黑質致密區(qū)(SNc)和腹側被蓋區(qū)(VTA)，合成DA的腦區(qū)纖維投射構成4條通路：(1)中腦皮質束；(2)中腦邊緣系統(tǒng)束；(3)黑質-紋狀體束；(4)結節(jié)漏斗束。普遍認為，中腦皮質束和中腦邊緣系統(tǒng)束在學習記憶中發(fā)揮作用〔3〕。由VTA區(qū)DA能神經(jīng)元合成的DA沿中腦皮質束或中腦邊緣系統(tǒng)束輸送到前額葉皮層、海馬、伏隔核、腹側紋狀體等部位并儲存在神經(jīng)末梢的囊泡中，當神經(jīng)沖動傳來時，囊泡與突觸前膜融合，以胞吐形式將DA釋放入突觸間隙，并與突觸后膜上DA受體結合發(fā)揮效應。 DA受體分為D1樣和D2樣受體，D1樣受體包括D1和D5受體；D2樣受體包括D2、D3和D4受體。D1和D5受體共同表達于前額葉皮層、海馬和齒狀回的錐體細胞，參與學習記憶突觸可塑性的調節(jié)過程。

1.2腦內(nèi)DA的轉運代謝DA轉運體(DAT)是一種特異性分布于DA能神經(jīng)元表面的跨膜蛋白，屬于Na+/Cl-離子依賴型膜轉運體基因家族，主要負責攝取DA進入突觸末梢，控制胞外的DA濃度，保持胞內(nèi)DA的穩(wěn)態(tài)和DA神經(jīng)通路的傳遞。囊泡單胺轉運體(VMAT)是一種依賴H+-ATP酶進行主動轉運的蛋白質，位于胞質內(nèi)的囊泡膜上。VMAT存在兩種同源異構體：VMAT1和VMAT2。VMAT1主要存在于外周器官的內(nèi)分泌和旁分泌細胞；VMAT2主要存在于中樞DA能、5-羥色胺能和去甲腎上腺素能等神經(jīng)元，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用包括轉運遞質，參與可調節(jié)性釋放和隱匿毒性物質。研究發(fā)現(xiàn)，用于制備PD模型的神經(jīng)毒素6-羥基多多胺(6-OHDA)和MPTP的代謝物MPP+是通過DAT進入胞內(nèi)發(fā)揮毒性作用，造成DA神經(jīng)元的死亡。因此，DAT功能的檢查可作為PD早期甚至亞臨床診斷的指標。VMAT2與MPP+有較強的親和力，可影響DA在突觸囊泡的儲存，誘發(fā)DA的自由氧化，生成活性氧損傷神經(jīng)元。突變型a-synuclein與PD的發(fā)病有關，也是通過與DAT和VMAT2相互作用，導致DA在胞內(nèi)聚集。有學者提出，DAT與VMAT2的比值有助于預測某個腦區(qū)對毒素的易感程度，并且比DAT水平更能準確反映DA能神經(jīng)元對毒素的敏感性。

1.3DA對學習記憶功能的調節(jié)作用學習是指人或動物通過神經(jīng)系統(tǒng)接受外界環(huán)境信息而影響自身行為的過程，記憶是指獲得的信息或經(jīng)驗在腦內(nèi)貯存和提取(再現(xiàn))的神經(jīng)活動過程，二者密切相關。近年來，DA與學習記憶的關系已逐漸受到各界學者的關注，并已證實腦內(nèi)DA的分泌水平與學習記憶功能有關，主要參與新的長期記憶和習慣的形成。Coulthard等〔4〕研究表明，DA具有促進記憶保持的作用，上下文的銜接記憶中也需要DA參與。阻斷DA能神經(jīng)元的突觸傳遞，能夠抑制條件性刺激引起的學習記憶過程的形成，表明DA在突觸水平的釋放是形成這類學習記憶的基礎。另有學者發(fā)現(xiàn)，在操作性學習過程中，前額葉皮層、伏隔核、杏仁核等與學習記憶相關的腦區(qū)DA能神經(jīng)元的活動加強〔3〕。

D1受體在腦內(nèi)的多個區(qū)域參與記憶的儲存或檢索〔5〕。向海馬注射D1受體激動劑(SKF38393)能夠改善由東莨菪堿所致的記憶功能障礙〔6〕。相反，D1受體的表達水平降低，會導致大鼠的學習記憶能力出現(xiàn)明顯下降〔7〕。長時程增強(LTP)作為突觸可塑性的理想模型一直被用于學習記憶突觸機制的研究之中。LTP 形成后，動物的學習能力增強；LTP 被阻斷后，動物的學習能力下降。D1受體對LTP的產(chǎn)生和維持也具有重要作用〔8〕。Tarantino等〔9〕研究發(fā)現(xiàn)，D2受體激動劑能夠改善工作記憶，D2受體拮抗劑能使工作記憶下降。在大鼠前額葉皮層和杏仁核注射D1/D5受體拮抗劑(SCH23390)，使大鼠學習記憶受損后，通過D2受體激動劑(quinpirole)干預，能有效改善短時記憶障礙，但對長時記憶障礙沒有影響〔5〕。

2PD的學習記憶障礙

2.1PD學習記憶障礙的具體表現(xiàn)

2.1.1記憶障礙工作記憶的降低是PD記憶損害的主要表現(xiàn)之一，工作記憶又可分為物體工作記憶、空間工作記憶和語言工作記憶。研究發(fā)現(xiàn)，PD早期即有視覺空間工作記憶損傷，這種損傷可成為PD早期診斷的標準之一。隨著病情加重還可能出現(xiàn)視覺空間工作記憶與物體工作記憶共同損傷〔10〕。Lee等〔11〕研究認為，PD患者工作記憶的減退主要與腦儲存容量減少和排除無關信息的能力減弱等因素有關。

早期研究認為PD患者的長時記憶未受太大影響，但近年來的一些臨床研究發(fā)現(xiàn)，PD患者只能保持對事件內(nèi)容的記憶，卻不能區(qū)分事件發(fā)生時間的先后順序。由于PD患者皮質-紋狀體系統(tǒng)受損，諸如打高爾夫，騎自行車或開車等運動或與動作形成有關的程序性記憶都會出現(xiàn)選擇性損害〔12〕。用水迷宮測試(MWM)觀察到PD大鼠存在空間參考記憶障礙，并發(fā)現(xiàn)早期PD大鼠空間參考記憶雖有損害，但仍能順利找到MWM平臺〔13〕，表明空間參考記憶在PD早期損害并不明顯。此外，PD患者的編碼和提取能力均要低于健康人群〔14〕。

2.1.2學習障礙PD患者在增量學習、類別學習和運動技能學習等方面均存在障礙，這些障礙的表現(xiàn)與病情的輕重、損傷的部位、是否服藥等因素相關。增量學習是指一個學習系統(tǒng)能不斷地從來自環(huán)境的新樣本中學習到新的知識，并能保留大部分以前已經(jīng)學習到的知識，包括對獎賞的期待和處理、錯誤糾正反饋等。PD患者在獎賞的期待和處理方面存在下降現(xiàn)象〔15〕。類別學習是常用的神經(jīng)心理學評估方法，也被作為有效預測PD患者學習記憶障礙的一種手段。研究者對19名PD患者進行分類測驗后發(fā)現(xiàn)，在PD早期就存在類別學習障礙；陳曉霞等〔16〕研究結果顯示，服用藥物治療的PD患者存在基于反饋的分類任務的能力減退，未使用藥物或停藥的PD患者存在基于獎勵反饋的分類任務的減退。此外，在基于反饋-刺激反應的學習中PD也存在一定程度的損害〔17〕。有研究發(fā)現(xiàn)，PD患者分類學習障礙與神經(jīng)化學的改變具有一致性〔18〕。

2.2DA與PD的學習記憶障礙黑質-紋狀體通路和VTA區(qū)的DA能神經(jīng)元變性缺失使PD患者和PD動物模型的學習記憶功能明顯減弱。研究發(fā)現(xiàn)，PD患者新異物體識別能力存在障礙，并且這種能力主要依賴于DA〔19〕。Costa等〔20〕證明L-DOPA治療對6-OHDA模型大鼠的學習記憶功能有明顯改善作用；與之相反，在腦內(nèi)給予DA受體拮抗劑將完全阻止L-DOPA對6-OHDA模型大鼠學習記憶功能的改善作用。行為學研究顯示，L-DOPA能夠改善PD患者的學習記憶功能，但是長期服用對運動功能會產(chǎn)生嚴重的副作用〔21〕。

D1受體也參與了DA對PD學習記憶的調節(jié)過程。D1受體激動劑(pergolide)對PD患者的工作記憶具有改善作用〔22〕。工作記憶所依賴的活動網(wǎng)絡主要為前額葉皮層，由此推測，PD患者工作記憶的改善可能與前額葉皮層DA濃度升高有關。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)D2受體激動劑(pramipexole)可降低6-OHDA引起的海馬齒狀回損害〔23〕，并改善PD大鼠的學習記憶功能，這與L-DOPA治療的效果一致。

2.3DA對PD動物模型LTP的影響PD海馬存在明顯受損，主要表現(xiàn)為海馬體積減少和海馬萎縮。Bonito-Oliva等〔24〕對6-OHDA模型大鼠的學習記憶功能及海馬突觸可塑性進行檢測后發(fā)現(xiàn)，海馬DA減少會損害長時記憶，并伴隨著齒狀回LTP的異常。L-DOPA能通過D1/D5受體恢復海馬突觸可塑性并改善PD動物學習記憶功能〔20〕，說明海馬內(nèi)源性DA減少與PD動物海馬LTP降低有關，且LTP誘導需要D1/D5受體的參與。家族性PD患者學習記憶障礙的產(chǎn)生與黑質-紋狀體通路DA減少〔25〕，殘存的神經(jīng)細胞內(nèi)路易小體(Lewbody)形成有關。a-synuclein是Lewbody的主要成分，研究發(fā)現(xiàn)a-synuclein轉基因鼠LTP也存在下降現(xiàn)象〔26〕。

3PD學習記憶的運動干預及可能機制

3.1運動對PD學習記憶障礙的改善作用流行病學調查顯示，經(jīng)常參與體育運動或體力勞動可降低或延緩PD發(fā)病風險。臨床研究表明，運動干預對PD學習記憶障礙的改善及病程的延緩具有一定的幫助〔27，28〕，且體質好的PD患者學習記憶能力優(yōu)于體質差的PD患者。Schalow等〔29〕研究證實，運動療法對PD患者的短時記憶障礙具有改善作用，能夠有效提高PD患者的工作記憶和言語流暢性〔2〕。較長時間的有氧運動對PD患者學習記憶的改善作用效果最佳，如騎自行車、跑步機練習或節(jié)奏強烈的舞蹈(探戈)等。

動物實驗證據(jù)表明，自愿與強迫的轉輪運動均可改善PD模型動物的學習記憶障礙〔29〕。在6-OHDA與MPTP建模后對小鼠進行強迫跑臺訓練，發(fā)現(xiàn)由神經(jīng)毒素誘發(fā)的空間記憶和目標識別障礙在訓練后均得到了有效扭轉；如果將PD小鼠的后肢固定，其學習記憶能力與對照組相比將會出現(xiàn)明顯降低〔30〕。還有研究發(fā)現(xiàn)，大強度跑臺運動更有利于改善PD模型動物紋狀體DA能神經(jīng)元的損傷〔31〕。此外，游泳運動也能夠有效提高PD模型動物學習記憶功能，其機制與DA神經(jīng)遞質的水平改變有關〔32〕。

3.2運動通過對DA的調節(jié)改善PD學習記憶障礙的可能機制大多數(shù)研究表明，運動有效抑制中腦DA能神經(jīng)元的丟失可能是改善PD學習記憶功能的重要生物學基礎〔33〕。研究發(fā)現(xiàn)，運動可使PD大鼠腦內(nèi)DA合成和分解增加，提高其在體內(nèi)的更新率；且DA含量的增加可能與運動強度有關。DAT參與DA能神經(jīng)元對MPTP攝取的調節(jié)，運動可下調DAT的表達，延長DA在突觸后膜的作用時間，從而改善PD的學習記憶功能。膠質細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)是中腦DA能神經(jīng)特異性營養(yǎng)因子，運動能夠增強GDNF的表達，促進神經(jīng)可塑性及增加神經(jīng)元存活〔34〕。PD狀態(tài)下，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BNDF)的表達顯著降低，運動通過促進BDNF的釋放〔35〕，減輕神經(jīng)毒素對PD模型動物SNC部DA能神經(jīng)元侵害，起到神經(jīng)保護作用。運動還可以增強運動環(huán)路的突觸聯(lián)系，促進神經(jīng)可塑性的發(fā)生，并改善PD的行為表現(xiàn)。此外，運動介入的時間與記憶改善的效果也存在密切關系。

4小結與展望

PD的學習記憶障礙與DA能神經(jīng)元的漸進性缺失及DA受體對海馬突觸可塑性的調節(jié)功能減弱密切相關。長期適宜的運動對PD的學習記憶功能具有改善作用，其機制可能與運動有效調節(jié)與改善中腦DA能神經(jīng)元的合成、分解代謝有關。運動對PD學習記憶的改善作用是否也與海馬的突觸可塑性有關，DA及其受體是否參與了這一過程尚未見相關文獻報道。關注這一領域的研究將對闡釋運動防治PD學習記憶障礙的神經(jīng)生物學機制提供新的證據(jù)。

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〔2015-06-25修回〕

(編輯滕欣航)

基金項目：國家自然科學基金項目(No.31340025)

通訊作者：劉曉莉(1958-)，女，博士，教授，博士生導師，主要從事體育保健與康復研究。

〔中圖分類號〕R741.02

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)10-2542-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.110

第一作者：王曼(1990-)，女，在讀碩士，主要從事體育保健與運動營養(yǎng)研究。