唐麗娜　許小明　李艷紅

(南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理與法醫(yī)學(xué)系，江西　南昌　330006)

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炎癥因子與阿爾茨海默病的相關(guān)性研究進展

唐麗娜許小明李艷紅

(南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理與法醫(yī)學(xué)系，江西南昌330006)

阿爾茨海默?。话准毎樗?；白細胞介素6；腫瘤壞死因子

阿爾茨海默病(AD)是迄今為止最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)退行性疾病，AD患者的數(shù)目預(yù)計到2050年將達到11 540萬〔1〕，以老年斑(SP)和神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)的形成及神經(jīng)元損失等為主要病理特征，臨床主要為記憶力減退、認(rèn)知功能障礙、語言障礙、喪失生活自理能力等神經(jīng)行為異常。其發(fā)病機制復(fù)雜，目前尚不明確。一些先天免疫途徑的基因已被確定為AD的危險因素和一些小膠質(zhì)蛋白已被證明在AD腦中被長期激活,這些結(jié)果提示神經(jīng)免疫炎癥在AD發(fā)病中起關(guān)鍵作用，有新的證據(jù)表明，神經(jīng)發(fā)炎既是AD的起因又是AD導(dǎo)致的后果〔2〕。神經(jīng)免疫炎癥的特征性改變?yōu)樾∧z質(zhì)細胞過度激活分泌大量的促炎細胞因子。AD患者腦脊液及血清中促炎細胞因子水平明顯升高，其中以白細胞介素(IL)-1α、IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α為主。本文就近年來對與AD發(fā)病相關(guān)的炎癥因子研究進展作一綜述。

1　IL-1與AD

IL-1水平在AD腦中長期上調(diào)，被公認(rèn)為與SP和NFT的形成密切相關(guān)，主要由激活的小膠質(zhì)細胞分泌。在AD中,活化的小膠質(zhì)細胞所表達的IL-1幾乎能達到相同年齡對照組的30 倍〔3〕。IL-1水平的升高與AD有關(guān)的記憶障礙存在因果相關(guān)，并首次試驗利用基因操縱有抗炎性質(zhì)的神經(jīng)前體細胞治療AD，為AD的治療提供了新的可能性〔4〕。IL-1屬于一個在CNS作用的多效性細胞因子家族，編碼IL-1 家族的大多數(shù)基因呈簇定位于2 號染色體長臂上,可分為IL-1α、IL-1β和IL-1 受體拮抗劑(IL-1RN)，它們均存在顯著多態(tài)性。流行病學(xué)研究表明，IL-1αC(-889)T多態(tài)性和AD及早發(fā)性AD(EOAD)之間有顯著關(guān)聯(lián)〔5〕。IL-1α的遺傳多態(tài)性(rs1800587)已被發(fā)現(xiàn)與AD的易感性相關(guān)聯(lián)，有數(shù)據(jù)支持T等位基因IL-1A rs1800587基因多態(tài)性與中老年人更好的認(rèn)知功能有關(guān)〔6〕。IL-1β與AD發(fā)病風(fēng)險相關(guān)的多態(tài)性主要有IL-1β-511C/T和+3953C/T基因多態(tài)性，IL-1β多態(tài)性rs1143627 C/T可能參與遺忘型輕度認(rèn)知功能損害患者腦部的調(diào)節(jié)〔7〕。IL-1 受體拮抗劑(IL-1Ra)在神經(jīng)元中的蛋白免疫反應(yīng)在AD大腦斑塊周圍明顯高于正常腦組織,主要基因多態(tài)性為IL-1RN (+2018) C/T。

IL-1是一個主要的促炎細胞因子，在神經(jīng)免疫炎癥中起著重要作用。它在AD發(fā)病中的作用主要表現(xiàn)在以下幾方面：①通過增強γ-分泌酶的活性，增加淀粉樣前體蛋白(APP)β-APP mRNA的表達、翻譯和處理，上調(diào)β-APP的表達,從而促進APP的加工過程，使β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積；②活化小膠質(zhì)細胞及星形膠質(zhì)細胞，上調(diào)IL-6、TNF-α、S-100蛋白及載脂蛋白(Apo)-E4的表達。S-100 能刺激體外培養(yǎng)的神經(jīng)元軸突生長， 而Apo-E4與Aβ相互作用易使Aβ沉積； ③IL-1能誘導(dǎo)神經(jīng)元乙酰膽堿酯酶基因(AchE mRNA)的合成并增加其膽堿能活性,加劇AD腦內(nèi)膽堿能系統(tǒng)功能紊亂;④IL-1能增加神經(jīng)元促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)-p38和糖原合成酶激酶-3β的活性，介導(dǎo)tau蛋白磷酸化，促進NFTs形成〔8〕。

2　IL-6與AD

IL-6是一種B細胞分化因子，能夠誘導(dǎo)B細胞成熟成為產(chǎn)生抗體的細胞。IL-6不僅參與免疫反應(yīng)，在包括神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的主要生理系統(tǒng)中也發(fā)揮著重要作用，對神經(jīng)元有直接和間接的營養(yǎng)作用〔9〕。在AD患者腦內(nèi)的Aβ斑塊和腦脊液中IL-6的表達明顯增加。IL-6可刺激APP的合成，同時，APP的羧基末端105個氨基酸可激活神經(jīng)膠質(zhì)細胞，從而使IL-6水平上調(diào)〔10〕。AD患者的血清中IL-6的分泌水平升高，可刺激產(chǎn)生急性期蛋白〔11〕。IL-6 的編碼基因位于7 號染色體短臂21 位點,在其啟動子區(qū)域有3個重要的多態(tài)性：-174G/C(rs1800795)，-572C/G(rs1800796)和-597G/A(rs1800797)，其中-174C/G的單核苷酸多態(tài)性(SNP)影響IL-6轉(zhuǎn)錄調(diào)控和血漿中IL-6的水平。IL-6 -174G/C基因型CC和GG基因型和IL-6 -572C/G的GC基因型可降低AD的風(fēng)險〔12〕。對亞洲人而言，IL-6 -174G/C多態(tài)性將是一個AD的保護性危險因素,而對于白種人則無顯著相關(guān)性〔13〕。由于IL-6基因多態(tài)性的基因型和等位基因頻率在不同人種和地區(qū)存在差異,故目前對于IL-6基因多態(tài)性與AD之間的相關(guān)性仍未有定論，但有研究表明IL-6基因的啟動子區(qū)域可能通過基因連鎖和(或)基因相互作用對AD的發(fā)生施加影響〔14〕。

3　TNF-α與AD

TNF-α是一種參與先天免疫應(yīng)答的原型促炎細胞因子,在AD患者血清與腦脊液中的表達顯著增加，在SP斑塊周圍亦存在大量TNF-α。TNF-α的編碼基因位于6 號染色體短臂21.3區(qū),其編碼基因啟動子區(qū)有多個多態(tài)性區(qū)域，在他們之中位于-30 bp和-836 bp的多態(tài)性已被證明是與TNF-α轉(zhuǎn)錄活性的高低分別關(guān)聯(lián)。TNF-α的編碼基因在-308位點存在G/A的點突變,-308位點為G 時稱為TNF-α1較常見,-308位點為A 時稱為TNF-α2較罕見。有研究表明TNF-α -308G/A基因多態(tài)性可能會影響大腦的炎癥反應(yīng)和遲發(fā)性AD〔15〕。

大規(guī)模的神經(jīng)元損失是AD的一個關(guān)鍵病理標(biāo)志。然而，其機制目前仍不清楚。有研究證實，TNF-α信號系統(tǒng)在炎癥與AD病變機制中起關(guān)鍵作用，能誘導(dǎo)神經(jīng)元細胞周期事件(CCE)，促進神經(jīng)元毒性的產(chǎn)生〔16〕：①β-淀粉樣肽寡聚體(AβO)通過TNF-α和c-Jun的激酶(JNK)信號通路激活小膠質(zhì)細胞，誘導(dǎo)神經(jīng)元細胞周期事件，產(chǎn)生神經(jīng)元毒性。②CD11b +小膠質(zhì)細胞通過TNF-α信號通路誘導(dǎo)神經(jīng)元細胞周期蛋白D1的表達。③遺傳缺失TNF-α的實驗小鼠未能誘導(dǎo)CCE，產(chǎn)生神經(jīng)元毒性。TNF-α參與學(xué)習(xí)、記憶的生理過程，并在認(rèn)知障礙的病理生理過程中發(fā)揮作用。敲除TNF-α基因的小鼠的認(rèn)知功能比野生型小鼠明顯下降，提示TNF-α影響認(rèn)知功能〔17〕。而過表達TNF-α的轉(zhuǎn)基因小鼠，水迷宮實驗證實其認(rèn)知功能下降〔18〕。有學(xué)者利用三重轉(zhuǎn)基因小鼠模型研究顯示，用小分子抑制劑對TNF-α進行早期干預(yù)可以防止認(rèn)知缺陷，同時TNF-α抑制劑對AD的治療也是安全有效的〔19〕。

4　其他炎性因子及相關(guān)治療

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，其他細胞因子如IL-1Ra，IL-4，IL-10 ，轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β ，可以抑制IL-6、TNF-α這兩個促炎細胞因子的產(chǎn)生和作用，從而保護大腦。這些因子與非甾體抗炎藥(NSAID)共同開發(fā)可降低AD的治療風(fēng)險〔20〕。阿托伐他汀、替米沙坦、舒尼替尼等均被證實可通過抑制炎性因子的表達改善AD的認(rèn)知功能。

綜上,炎癥因子及其基因多態(tài)性與AD發(fā)病密切相關(guān),加深對炎癥因子及其基因多態(tài)性的研究有利于了解炎癥機制的發(fā)生過程,從而為AD的治療提供新的可能性。

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〔2015-04-16修回〕

(編輯苑云杰/王一涵)

江西省教育廳青年科學(xué)基金項目(GJJ11060)

許小明(1970-)，男，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事神經(jīng)病理、心血管病理研究。

唐麗娜(1988-)，女，在讀碩士，主要從事神經(jīng)病理研究。

R741

A

1005-9202(2016)17-4378-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.17.120