姚立巖　楊曉煒　李海紅　李曉霞　高　錦　范　娜　于思雨

(牡丹江醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院，黑龍江　牡丹江　157011)

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C反應蛋白與缺血性腦卒中關(guān)系的研究進展

姚立巖楊曉煒李海紅李曉霞高錦范娜于思雨

(牡丹江醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院，黑龍江牡丹江157011)

CRP；缺血性腦卒中；預測；治療

缺血性腦卒中(CIS)大約占腦卒中總數(shù)的60%～80%。缺血性腦卒中也就是人們常說的腦梗死(CI)〔1〕，缺血性腦卒中因其臨床表現(xiàn)多變，發(fā)病機制復雜，臨床防治較為困難。為了在防治方面有所突破，CIS的機制研究顯得尤為重要。新的研究表明，炎癥反應作為CIS患者腦損傷的重要病理機制之一，參與了CIS的發(fā)生、進展全過程,炎癥機制的研究正逐步成為CIS機制研究的熱點方向。C反應蛋白(CRP)作為急性炎癥反應標志物在臨床上的應用也日臻成熟。加之CRP在CIS的預測、診斷、治療、預后等方面的作用較為顯著，其研究受到國內(nèi)外科研人員的廣泛關(guān)注，現(xiàn)僅就CRP與CIS關(guān)系的研究進展進行綜述。

1　CRP的生物學特性

CRP屬于穿透素蛋白家族成員，在腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1、白細胞介素-6等炎癥因子的刺激下主要由肝細胞合成；除此之外，血管平滑肌細胞及粥樣斑塊內(nèi)的巨噬細胞也可合成部分CRP。CRP是一種非特異性炎癥反應標志物，健康人血清中僅存在微量CRP，一般 CRP 濃度<10 mg/L〔2〕。當機體受到組織創(chuàng)傷、細菌感染等炎癥刺激作用時，在短時間內(nèi)CRP濃度即可迅速升高，并于48～72 h 內(nèi)升至高峰，伴隨著炎癥的消退，CRP濃度可逐漸下降。研究發(fā)現(xiàn)，CRP 濃度幾乎與炎癥和組織損傷程度成正相關(guān)〔3〕。因而，通過CRP濃度的測定可間接反映出機體損傷程度，可用于輔助判斷病情。近年來，隨著檢測技術(shù)的提高，采用一種超敏感方法-乳膠增強免疫比濁法可以檢測到微量的CRP，即超敏CRP(hs-CRP)。因為血清中hs-CRP水平較為穩(wěn)定，波動較小，其濃度不易受到膳食等外界因素的影響，使得hs-CRP成為可反映出微量CRP及其微小變化的低水平炎癥狀態(tài)的敏感指標，這也促使其在臨床得到了更為廣泛的利用〔4〕。

2　CRP與CIS的發(fā)生

CIS公認的最常見的致病因素是動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化并不僅僅是簡單的脂質(zhì)沉積過程，而且還伴隨著斑塊內(nèi)局部炎癥和全身動脈的慢性炎癥反應過程。研究顯示，無論是動脈粥樣硬化的形成過程還是粥樣硬化斑塊的破裂過程都與炎癥損傷有關(guān)〔5〕。作為炎癥反應標志物的CRP，參與了動脈粥樣硬化形成和發(fā)展的全過程〔6〕。其機制主要表現(xiàn)為：在CIS發(fā)生時，腦組織出現(xiàn)可檢測的病理性改變的時間通常在大腦局部缺血后2 h，此時檢測可發(fā)現(xiàn)CRP水平已經(jīng)開始升高〔7〕。升高的CRP亦可促進其他炎癥活性因子的釋放、激活補體系統(tǒng)并起到促凝的作用。CRP通過以上途徑促使動脈粥樣硬化得以發(fā)生和發(fā)展，并參與斑塊破裂脫落的全過程，從而推動了CIS的進展過程。

2.1動脈粥樣硬化的形成與CIS在動脈粥樣硬化慢性炎癥進展過程中，隨著病情的發(fā)展，在動脈粥樣硬化的病灶部位可以逐漸沉積CRP。伴隨著量的積累，CRP可以誘發(fā)內(nèi)皮細胞分泌大量黏附因子使血小板黏附、聚集并表達化學趨化因子；CRP也能夠激活單核細胞使其分泌炎癥因子，進而促進動脈粥樣硬化斑塊的形成〔8〕。有研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化的病變程度與hs-CRP水平高低密切相關(guān)〔9〕；另有研究經(jīng)超聲對CRP濃度不同患者的頸動脈內(nèi)膜中膜厚度(IMT)值進行了檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CRP濃度高的患者，其IMT數(shù)值也在增大，頸動脈斑塊的形成也越顯著〔10,11〕，進而說明CRP有效促進了動脈粥樣硬化的形成。然而，Cao 等〔12〕對老年CIS患者的IMT值和血漿CRP水平的關(guān)系也做了分析。其結(jié)果表明，CRP水平的上升與IMT值無關(guān)，原因可能是CRP水平和頸動脈IMT值雖然都可預測CIS發(fā)病風險，但其預測作用是相互獨立的。因此，CRP水平與IMT關(guān)系的研究還有待進一步開展。但可以明確的是，臨床上可以通過測定CRP值來有效預測患者頸動脈斑塊的形成。

2.2動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性與CIS動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性是決定CIS發(fā)生的重要因素。有研究顯示，CRP不僅參與了動脈粥樣斑塊的形成，還與斑塊的不穩(wěn)定性關(guān)系密切，這是因為CRP水平升高說明動脈粥樣斑塊內(nèi)的炎癥活動劇烈〔13〕，此時粥樣斑塊的穩(wěn)定性差〔14〕。有研究表明，對于單側(cè)頸動脈狹窄患者來說，在其狹窄側(cè)的頸動脈供血區(qū)發(fā)生梗死灶的風險無論與頸動脈斑塊大小還是與狹窄程度都無直接關(guān)系，而與血hs-CRP 水平有關(guān)。研究顯示，當頸動脈狹窄的程度≤50%時，hs-CRP 水平增高者，提示其頸動脈斑塊更有可能為易損斑塊，發(fā)生缺血性腦血管事件的風險增大；而當頸動脈狹窄程度>50%時，hs-CRP 水平與梗死灶的發(fā)生率反而無關(guān)。由此看來，當頸動脈狹窄程度較低時，其頸動脈斑塊為易損斑塊的可能性更大，發(fā)生CIS的風險也更大。相關(guān)機制尚還有待進一步深入研究〔15〕。

3　CRP與CIS的診斷

CIS臨床進展速度很快，早期診斷對于爭取有效的治療時機至關(guān)重要。預測CIS發(fā)生的可靠指標之一就是hs-CRP水平，通過檢測hs-CRP水平可以盡早發(fā)現(xiàn)CIS，這對于早期采取適當?shù)闹委煷胧┚哂兄匾饬x〔16〕。hs-CRP 作為檢測指標其優(yōu)勢在于hs-CRP在體內(nèi)變化比較小，穩(wěn)定性好，且對組織損傷非常敏感，因而其預測價值也遠高于其他預測指標〔17〕，例如與病因有關(guān)的生化指標。hs-CRP的預測特別適合在CIS早期，尤其是當CT和(或)MRI尚不能顯示出病灶時，或者尚不能區(qū)分損害是否可逆，無法判斷癥狀是暫時的還是長期的情況〔18〕。為了更有效地輔助診斷暫無癥狀的CIS，可以將血漿CRP、NSE、S-100B三者聯(lián)合檢測的結(jié)果作為診斷標準〔18〕，其結(jié)果更加可靠。雖然CIS患者hs-CRP水平升高，然而研究尚未發(fā)現(xiàn)不同類型CIS患者hs-CRP水平存在差異，因此hs-CRP檢測目前尚不能用于CIS不同類型之間的鑒別診斷。如果需要鑒別診斷CIS的類型，則要根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)特征及影像學檢查的結(jié)果等綜合判斷〔19〕。不過據(jù)DiNapoli等〔20〕研究發(fā)現(xiàn)，不同類型病例中以心源性栓塞性CIS CRP水平最高，其次為大動脈粥樣硬化性CIS，小動脈閉塞性CIS，其他病因明確性CIS和不明病因性CIS CRP水平均較低。故CRP水平的檢測在今后也有望成為CIS臨床分型的鑒別手段之一，但仍需進行更深一步的研究。

4　CRP與CIS損傷程度

患者體內(nèi)的CRP水平在急性CIS病程的不同階段變化較為明顯，通常在0～48 h內(nèi)，CRP水平呈上升趨勢，隨著炎癥消退，72 h后逐漸下降。因此，在臨床上通過CRP水平的監(jiān)測可大體上判斷急性CIS患者的病情進展情況，對CIS的臨床診療過程可以起到指導作用〔21〕。根據(jù)多項關(guān)于CRP水平與CIS損傷程度的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，CIS患者hs-CRP濃度與其臨床神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)〔22〕，患者hs-CRP 的濃度越高神經(jīng)功能缺損越嚴重，此結(jié)論與朱春梅〔23〕、Vinson等〔24〕研究結(jié)果一致。最新研究結(jié)果表明，hs-CRP濃度與梗死體積也呈正相關(guān)〔25〕，患者hs-CRP的濃度越高梗死體積越大；也有研究根據(jù)病情程度不同對CIS進行了分級觀察，發(fā)現(xiàn)病情越重者CRP濃度越高。如并發(fā)多臟器功能障礙綜合征(MODS)的患者血清CRP濃度最高，其次是急性單純性CIS(PACI)，而腔隙性CIS(LCI)患者血清CRP濃度最低，各組間差異有統(tǒng)計學意義〔26〕。還有研究顯示，急性CIS患者血hs-CRP濃度與蒙特利爾認知評估量表MoCA評分呈負相關(guān)，提示hs-CRP可能參與了血管性認知功能損害過程〔27,5〕。此外，高入院CRP水平是急性CIS患者短期死亡和運動功能預后不良的獨立預測因素〔28〕，且高入院CRP水平患者CIS的復發(fā)的風險也有所增加〔29〕。

CRP水平升高導致急性CIS病情加重可能與以下機制有關(guān)：(1)當發(fā)生急性CIS時，機體處于急性應激狀態(tài)，直接引起體內(nèi)CRP的分泌增加；當腦組織發(fā)生缺血缺氧性病理損傷后，損傷局部可產(chǎn)生大量的氧自由基，從而誘發(fā)全身炎癥反應；隨著炎癥進展，也導致血清CRP水平進一步升高，增高的CRP可直接損傷血管內(nèi)皮細胞，使單核巨噬細胞黏附于血管內(nèi)皮，并堵塞動脈血管，形成血栓，引起病情加重、死亡風險增加〔30，31〕。(2)對于腦梗死體積較大的患者，通常于發(fā)病的3～5 d為腦水腫的高峰期，腦水腫也可導致病情進一步加重。綜上所述,CRP水平與CIS病變程度密切相關(guān)，CRP可作為CIS病情判斷的指標，因而，CRP水平監(jiān)測有助于在臨床二級預防處理中采取適當?shù)拇胧?，降低病死率，改善患者預后，提高患者生命質(zhì)量。

5　降低CRP的治療策略

CIS因其具有病理生理機制極為復雜、臨床癥狀和體征多變、治愈后易復發(fā)等特點，現(xiàn)階段臨床治療效果仍不理想。若想通過發(fā)病機制的研究來尋找更有效的治療方法，那么積極控制炎癥反應可以認為是對抗CIS的新的治療方向。目前，根據(jù)CRP的水平高低來指導抗感染治療已進入臨床試驗階段。國內(nèi)王愛民等〔32〕報道，CRP是缺血性腦卒中發(fā)生和進展的重要介導物，臨床上可以將抑制CRP水平作為CIS治療的靶標。因此，在CIS的臨床治療和復發(fā)預防過程中使用抗生素、阿司匹林、他汀類降脂藥及規(guī)律性運動等措施來降低CRP水平，抑制或終止炎癥反應，能有效地阻止動脈粥樣硬化的進展及CIS的發(fā)生及復發(fā)。

5.1他汀類藥物阿托伐他汀鈣作為臨床治療CIS的常用藥物之一，其主要作用機制是可以降低血脂水平，常用于CIS的腦保護治療并且可以預防復發(fā)〔33〕。王荔等〔34,35〕研究還發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀除了降血脂外，也能有效降低hs-CRP水平，即通過抗感染、維持動脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性等機制來降低CIS的發(fā)生和死亡；且阿托伐他汀治療CIS存在劑量效應關(guān)系，大劑量治療效果好，且不會增加不良反應〔36〕。使用大劑量阿托伐他汀(40 mg，1次/d)較小劑量(10 mg，1次/d)更能有效降低患者血清hs-CRP水平，更能顯著改善患者的神經(jīng)功能。臨床研究顯示，CIS患者經(jīng)大劑量阿托伐他汀治療2 w后，美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分明顯降低〔37〕。臨床上另一種常用的他汀類藥物為普伐他汀，對普伐他汀與CRP的關(guān)系研究表明，用普伐他汀進行一級預防和二級預防時，均能有效降低用藥后血漿CRP的濃度，且未發(fā)現(xiàn)該作用與降脂效應有關(guān)〔38〕。對于他汀類藥物能夠降低CRP水平的作用機制說法不一，有人認為這是因為他汀類藥物能減少動脈粥樣硬化斑塊中巨噬細胞的數(shù)量，從而使巨噬細胞分泌CRP減少；也有人認為這是因為他汀類藥物能抑制與纖維帽溶解有關(guān)的基質(zhì)金屬蛋白酶的表達；還有人認為這是因為它能抑制黏附分子的表達。不過，對他汀類藥物具有穩(wěn)定動脈粥樣斑塊作用的觀點是一致的。

5.2抗血小板聚集藥阿司匹林作為對抗CIS的臨床常規(guī)用藥，可使血小板環(huán)氧合酶發(fā)生乙?；?，使血栓素A2的含量降低，從而抑制了由其介導的血小板聚集作用，阿司匹林由此抑制了CIS患者血栓的形成〔39〕。除此機制之外，徐光燕等〔40〕研究還發(fā)現(xiàn)，應用阿司匹林也可以通過降低血清CRP水平來抑制血管的炎性進程，從而通過抗感染作用有效預防CIS的發(fā)生。實驗還顯示，大劑量阿司匹林(當劑量>100 mg/d時)效果更佳，尤其對于血清CRP水平原本較高的患者可將血清CRP水平作為調(diào)整阿司匹林用量的指標，盡可能增加用量以取得更好療效。多種研究表明，阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀鈣能更加有效地降低患者CRP水平，對急性CIS療效更佳，與何蘇等〔41〕研究結(jié)論一致。因此，阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀鈣用于治療CIS具有積極意義〔37〕，今后在CIS臨床治療中可以進一步推廣。

5.3血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)研究顯示，ACEI也能減輕血管炎癥反應〔42〕，有可能成為通過抗感染機制保護血管的另一類藥物。Hemandczpresa等〔43〕為了評價ACEI對CRP濃度和CIS預后的影響，選定507例CIS首發(fā)病例進行了一項前瞻性研究。結(jié)果顯示，ACEI能有效降低CIS患者的CRP濃度和2年后的心血管事件復發(fā)率,這種作用可能正是因為ACEI抑制了患者的炎癥反應過程。

另外，改變不良生活方式，如戒煙、減肥、適量增加運動、均衡營養(yǎng)等也有助于降低血清CRP水平。總之，降低CRP水平有利于CIS的一級和二級預防。并且，動態(tài)觀察患者CRP的改變對于判斷CIS患者的病情、評價治療效果也具有一定的參考價值。將來的研究還需要更多地揭示他汀類藥物及ACEI等對減輕動脈粥樣硬化病變炎癥、防治不穩(wěn)定斑塊方面的作用機制。

6　研究展望

我國正步入老齡化社會，CIS是嚴重威脅中老年人健康的常見病之一，然而CIS臨床治療效果并不理想，如何通過抗感染治療打開CIS治療的新思路，是目前國內(nèi)外研究熱點。之所以將CRP作為抗感染治療的靶標是因為CRP與CIS的發(fā)生、發(fā)展、預后都有直接關(guān)系，并且該指標的檢測簡單易行、靈敏度高、可操作性強，臨床干預手段明確。盡管CRP影響CIS的確切機制尚未完全清楚，要完全掌握其機制還需要廣大醫(yī)務工作者投入更多精力深入研究，但可以肯定的是，降低CRP水平對降低CIS發(fā)生率、促進病情恢復是有效的。因此，對臨床上CRP水平較高的患者加強臨床監(jiān)測及必要的干預，平穩(wěn)降低CRP濃度能有效預防CIS病情進一步進展，促進患者神經(jīng)功能的恢復，提高其生活質(zhì)量〔4〕。總之，臨床監(jiān)測和干預CRP水平對于預防和治療CIS具有重要意義。

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〔2016-06-10修回〕

(編輯曲莉)

國家自然科學基金(No.81072370)；黑龍江省衛(wèi)生廳科研課題(No.2013182)

李曉霞(1963-)，女，博士，教授，主要從事慢性病流行病學研究。

姚立巖(1979-)，女，碩士，講師，主要從事慢性病流行病學研究。

R743

A

1005-9202(2016)17-4370-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.17.117