梁大偉，賴巴特，蘇　靜

(1. 雅安職業(yè)技術(shù)學(xué)院 藥學(xué)檢驗系，四川 雅安 625000；　2. 安斯泰來制藥(中國)有限公司，遼寧 沈陽 110041；

3. 東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，遼寧 沈陽110141)

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噁唑霉素及其類似物的合成研究進展

梁大偉1*，賴巴特2，蘇靜3

(1. 雅安職業(yè)技術(shù)學(xué)院 藥學(xué)檢驗系，四川 雅安 625000；2. 安斯泰來制藥(中國)有限公司，遼寧 沈陽 110041；

3. 東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，遼寧 沈陽110141)

摘要：噁唑霉素及其類似物是由一些鏈霉菌產(chǎn)生的抗生素，它們都由3個基本骨架單元連接，其獨特的生物活性和新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)吸引了越來越多的化學(xué)與藥物化學(xué)研究者的關(guān)注，從最初發(fā)現(xiàn)至今已經(jīng)有很多研究小組報道了相關(guān)的合成研究成果. 本文作者基于3個基本組成結(jié)構(gòu)單元，綜述了其合成的研究進展，分析了每種合成方法所采用的關(guān)鍵策略，并對該類藥物的全合成前景進行了展望.

關(guān)鍵詞：噁唑霉素；抗生素；合成；研究進展

噁唑霉素A (1) 與Neooxazolomycin (2) 是1985年由日本名古屋大學(xué)、靜岡大學(xué)與萬有制藥公司的科研人員聯(lián)合從一些鏈霉菌中分離得到的抗生素[1-2]，隨后其他類似物如噁唑霉素B (3) 與噁唑霉素C (4)[3]、16-Methyloxazolomycin (5)[4-5]、Curromycin A (6) 與Curromycin B (7)[6]、KSM-2690 B (8) 與KSM-2690 C (9)[7]陸續(xù)在鏈霉菌中被發(fā)現(xiàn)，這些化合物的結(jié)構(gòu)如圖1，相應(yīng)藥理學(xué)研究顯示這類化合物具有潛在而廣譜的抗菌作用及體外抗腫瘤活性，能夠有效地抑制人體細(xì)胞中牛痘、I型皰疹病毒與甲型流感病毒的增殖，此外，小鼠實驗顯示該類藥物毒性較低 (LD50= 10.6 mg/kg). 在結(jié)構(gòu)特征上，這類化合物通過三烯鏈與(E,E)-二烯鏈將噁唑端位側(cè)鏈與特異螺旋β-內(nèi)酯/γ-內(nèi)酰胺連接起來，結(jié)構(gòu)差異主要在于噁唑環(huán)上取代基的不同、三烯鏈上雙鍵的順反異構(gòu)與內(nèi)酯環(huán)的差異. 從發(fā)現(xiàn)至今的三十年里，關(guān)于這類化合物的全合成或結(jié)構(gòu)片段(片段A、B與C) 的合成方法學(xué)研究報道較多，已經(jīng)成為有機化學(xué)家和藥物化學(xué)家特別關(guān)心的研究課題之一，新的全合成路線也不斷出現(xiàn). 為此,本文作者對噁唑霉素及其類似物的一些主要合成研究進行了綜述.

圖1　噁唑霉素及其類似物的結(jié)構(gòu)Fig.1　The structures of oxazolomycin and its analogs

1噁唑霉素及其類似物的全合成

從發(fā)現(xiàn)至今，噁唑霉素及其類似物的全合成鮮見報道. 1990年，英國羅切斯特大學(xué)的KENDE等[8]首次完成了Neooxazolomycin (2) 的立體選擇性全合成；隨后日本長崎大學(xué)的HATAKEYAMA等[9]在2007年也完成了對Neooxazolomycin (2) 的全合成，此外，該小組于2011年還報道了對噁唑霉素A (1) 的全合成[10]. 有很多研究小組對噁唑霉素及其類似物的全合成進行了研究，其中對于這類化合物的結(jié)構(gòu)片段A、B與C的合成研究較多.

1.1　片段A的合成

1989年，KENDE等[11]首次高效對映立體選擇性地合成了片段A中C-1′—C-5′部分α,α-二甲基-β-羥基羧酸酯 (14) (見圖2).

圖2　KENDE等對噁唑霉素的片段A中α,α-二甲基-β-羥基羧酸酯的合成[11]Fig.2　KENDE′s synthesis of α,α-dimethyl-β-hydroxy acid ester of fragment A in oxazolomycin[11]

以Z式烯炔醛10與手性試劑11在路易酸SnCl2作用下經(jīng)過Aldol加成、重排、非對映選擇性得到R,S-12 (de> 99%)，雙鍵的順式構(gòu)型保持不變；然后在強堿作用下水解，羧基甲酯化得到酯13 (ee> 99%)；最終，酯13在硅醚化試劑TBSOTf及堿，臭氧裂解作用下得到光學(xué)純的α,α-二甲基-β-羥基羧酸酯 (14)，其立體結(jié)構(gòu)以手性Seebach二酯通過簡單衍生化獲得的同樣產(chǎn)物14進行對照驗證[12]. 該方法只構(gòu)造了手性α,α-二甲基-β-羥基羧酸酯片段，過程較復(fù)雜，但仍為噁唑霉素的全合成奠定了重要基礎(chǔ).

MOLONEY課題組[13]在2002年報道采用區(qū)域選擇性Stille偶聯(lián)反應(yīng)為關(guān)鍵步驟合成了噁唑霉素B中片段A的三烯結(jié)構(gòu)片斷(圖3). 醇15經(jīng)過Swern氧化得到醛16；酯17依次經(jīng)過溴代、膦酸酯化得化合物18；醛16與膦酸酯18在堿NaH作用下發(fā)生Wadsworth-Emmons烯化反應(yīng)得到單一化合物19，進一步碘代烯烴化合物經(jīng)過Stille偶聯(lián)反應(yīng)得到目標(biāo)(E,E,E)-三烯結(jié)構(gòu)片段20b. 在此基礎(chǔ)上，作者用同樣的策略分別合成了噁唑霉素A與C中片段A的三烯側(cè)鏈25b與26b(圖4). 該課題組于2003年[14]采用同樣的策略合成了噁唑霉素A、B與C中的片段A，詳細(xì)敘述了該反應(yīng)過程，并考察了三烯結(jié)構(gòu)片段中Z與E式的異構(gòu)化. 該方法對噁唑霉素中片段A的三烯側(cè)鏈進行研究，合成路線操作簡單，對于噁唑霉素的合成具有潛在應(yīng)用價值，可有效地應(yīng)用于噁唑霉素活性衍生物的合成中.

圖3　MOLONEY等對噁唑霉素B的片段A中三烯的合成[13]Fig.3　MOLONEY′s synthesis of the triene of fragment A in oxazolomycin B[13]

圖4　MOLONEY等對噁唑霉素A與C的片段A中三烯的合成[13]Fig.4　MOLONEY′s synthesis of the triene of fragment A in oxazolomycin A and C[13]

1.2　片段B的合成

MOLONEY課題組在完成噁唑霉素的片段A的合成研究后，又相繼報道了片段B的立體選擇性合成研究[15](圖5). 以丙烯醛27為原料，與1-溴-2-丁烯在三價鉻與四氫鋁鋰的催化作用下發(fā)生Hiyama反應(yīng)得到烯丙醇衍生物28，其立體化學(xué)通過二維核磁與分子模擬確定；進一步對烯丙位的羥基進行硅醚保護得化合物29，然后采用Andrus合成法[16]，在催化劑AD-mix-α作用下對化合物29端位烯鍵進行雙羥化得到比例為1∶1的非對映異構(gòu)體30，高碘酸鈉可將鄰位二醇氧化裂解成醛，進一步使用硼氫化鈉還原得到醇31，最后采用Stille偶聯(lián)反應(yīng)成功合成噁唑霉素的片段B (32). 該方法采用成熟的Hiyama反應(yīng)與Stille偶聯(lián)反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，且其他反應(yīng)步驟也較簡單，具有較好的實際應(yīng)用價值.

圖5　MOLONEY等對噁唑霉素的片段B的合成[15]Fig.5　MOLONEY′s synthesis of fragment B in oxazolomycin[15]

1.3　片段C的合成

1996年，MOLONEY等[17]以簡單的L-絲氨酸甲酯 (33) 為原料，采用Seebach合成法[18]，與特戊醛在堿三乙胺作用下生成噁唑烷34，然后在縮合劑EDAC、DMAP作用下與相應(yīng)的羧酸反應(yīng)生成主要的，可分離的順式非對映異構(gòu)體酰胺35與36，進一步在堿性條件下發(fā)生分子內(nèi)Aldol反應(yīng)得到特異螺旋β-內(nèi)酯/γ-內(nèi)酰胺37-40，其中化合物37與39的立體構(gòu)型與噁唑霉素的結(jié)構(gòu)片段C的立體構(gòu)型相同 (圖 6). 此方法以廉價易得的原料，經(jīng)過簡單的化學(xué)反應(yīng)成功合成噁唑霉素的結(jié)構(gòu)片段C，但存在噁唑烷與特異螺旋β-內(nèi)酯/γ-內(nèi)酰胺的非對映異構(gòu)體的分離問題. 在此基礎(chǔ)上，該課題組于2014年報道了以L-蘇氨酸為原料，采用非對映選擇性分子內(nèi)Aldol反應(yīng)策略，成功構(gòu)建了系列螺旋β-內(nèi)酯/γ-內(nèi)酰胺衍生物，雖然產(chǎn)率較低，但成功獲得了光學(xué)純度較高的β-內(nèi)酯/γ-內(nèi)酰胺類非對映異構(gòu)體，對于噁唑霉素的結(jié)構(gòu)片段C的改造具有重要意義[19].

圖6　MOLONEY等對neooxazolomycin的片段C的合成[17]Fig.6　MOLONEY′s synthesis of fragment C in neooxazolomycin[17]

TAYLOR課題組于2000年采用手性的L-脯氨酸 (41) 為起始原料[20]，首先與新戊醛在酸性條件下反應(yīng)生成單一非對映異構(gòu)體的五元環(huán)狀中間體42，同時保護羧基與氮原子；然后在有機堿LDA作用下，羰基α位引入醚側(cè)鏈得化合物43，進一步在酸性條件下脫去第一步保護基新戊醛得到化合物44，同時采用Boc將氮原子保護得45，催化加氫脫去側(cè)鏈的芐基得化合物46，在改進的Mitsunobu反應(yīng)條件下，發(fā)生分子內(nèi)成酯反應(yīng)得酯47，最后采用Sharpless合成法[21]，將氮原子的α位亞甲基氧化成羰基得到對映選擇性的β-內(nèi)酯/γ-內(nèi)酰胺48 (圖 7). 串聯(lián)Aldol反應(yīng)與內(nèi)酯化反應(yīng)為此條路線的關(guān)鍵反應(yīng)步驟，原料簡單易得，反應(yīng)步驟易于操作，為噁唑霉素的片段C的合成提供了一種重要方法，其中只有最后一步氧化的產(chǎn)率較低，有待進一步改進.

圖7　TAYLOR等對噁唑霉素的片段C的合成[21]Fig.7　TAYLOR′s synthesis of fragment C in oxazolomycin[21]

噁唑霉素及其類似物的合成研究主要集中于其結(jié)構(gòu)片段C的構(gòu)造，2006年，MOHAPATRA等[22]報道了一種新穎的β-內(nèi)酯/γ-內(nèi)酰胺的合成方法(圖8)，以手性的噁唑烷酮49與(R)-(-)-3-Boc-2,2-二甲基噁唑啉-4-甲醛50為原料，在Crimmins改進法條件下[23]，經(jīng)過Evans-Aldol反應(yīng)[24]得到高非對映選擇性產(chǎn)物51，進一步用硼氫化鈉還原脫去噁唑烷形成二醇52，隨后的保護與脫保護策略選擇性的使用芐基保護二級醇羥基得54，再將側(cè)鏈一級醇羥基甲磺酸酯化得化合物55，然后在對甲苯磺酸-甲醇體系中，噁唑啉開環(huán)，氨基Boc保護部位與磺酸酯成環(huán)形成新的五元吡咯烷中間體56. 在成功構(gòu)造五元吡咯烷后，下一步重點為氮原子兩側(cè)引入羰基與四元內(nèi)酯. 首先化合物56經(jīng)過IBX-DMSO-THF氧化，然后與甲醛反應(yīng)得二羥甲基衍生物57；為了保護二羥甲基結(jié)構(gòu)片段，對其進行保護得異亞丙基衍生物58，隨后經(jīng)過四氧化釕選擇性氧化得吡咯烷酮中間體59，酸性脫保護得二醇60，二醇選擇性硅醚保護得化合物61，然后在高碘酸鈉與三氯化釕作用下，將未保護的羥甲基氧化為羧基得62，進一步弱酸性條件脫硅醚保護而裸露醇羥基，最后在Mitsunobu條件下[25]，分子內(nèi)成酯，成功構(gòu)建了四元環(huán)內(nèi)酯的螺環(huán)中間體64，即噁唑霉素及其類似物的結(jié)構(gòu)片段C. 此合成方法為噁唑霉素及其類似物的結(jié)構(gòu)片段C的合成提供了一種全新的策略，但反應(yīng)步驟較長，且多步反應(yīng)條件較苛刻，實際應(yīng)用具有一定局限性.

圖8　MOHAPATRA等對噁唑霉素的片段C的合成[22]Fig.8　MOHAPATRA′s synthesis of fragment C in oxazolomycin[22]

以鏈狀小分子為起始原料合成噁唑霉素的片段C還見于PATTENDEN等[26]的報道中(圖9)，作者以烯炔醇65為原料，首先對其雙鍵進行Sharpless環(huán)氧化，然后在(-)-酒石酸二異丙酯、鈦酸四異丙酯與過氧化氫異丙苯作用下構(gòu)造手性中心，并進一步在DBU作用下，與三氯乙腈反應(yīng)生成相應(yīng)的亞胺環(huán)氧化合物66；化合物66在AlEt2Cl作用下發(fā)生環(huán)合反應(yīng)生成噁唑啉67，對其羥基進行硅醚保護得化合物68，進一步稀鹽酸水解得α-乙炔基胺69，并立即與2-溴丙酰基氯反應(yīng)得到化合物70. 為了便于構(gòu)造內(nèi)酯四元環(huán)，下一步需將一級醇轉(zhuǎn)變?yōu)樗峄蝓セY(jié)構(gòu)片斷，作者采用TPAP與NMO先將醇羥基氧化為醛基，進一步經(jīng)過NaClO2與NaH2PO4氧化為羧基得71，重氮甲烷對酸71進行甲酯化得酯72；甲酯72在Bu3SnH與AIBN作用下，羰基α-溴代位置與炔基成環(huán)生成主要的非對映異構(gòu)體73，最后OsO4-TMEDA對環(huán)外雙鍵進行雙羥化得吡咯烷酮74，可作為合成噁唑霉素A (1) 與Neooxazolomycin (2)的片段C的前體. 關(guān)于γ-內(nèi)酰胺的構(gòu)造方法較多，如Michael加成-還原內(nèi)酰胺法[27]，串聯(lián)反應(yīng)法[28]等. 該方法以非手性小分子鏈狀物為起始原料，對于立體選擇性合成噁唑霉素的結(jié)構(gòu)片段C具有重要方法學(xué)意義.

圖9　PATTENDEN等對噁唑霉素的片段C的合成[26]Fig.9　PATTENDEN′s synthesis of fragment C in oxazolomycin[26]

2008年，OHFUNE等[29]以手性的3,4-二取代焦谷氨酸衍生物75為原料，經(jīng)過兩步簡單反應(yīng)得到N-甲基取代的叔丁酯76，然后催化加氫脫去芐基保護基，并進一步與氯甲酸甲酯反應(yīng)得中間體77，強有機堿作用下，在化合物77的叔丁酯羰基α-位引入羧基得到化合物78a，同時伴隨形成五元內(nèi)酯產(chǎn)物78b；化合物78b經(jīng)過還原開環(huán)，醇羥基部位硒苯醚化，羧基重氮甲酯化得化合物79，硒苯醚基團在雙氧水氧化條件下轉(zhuǎn)變?yōu)殡p鍵產(chǎn)物80，最后，采用Zn(BH4)2選擇性還原叔丁酯基團得化合物81，可作為合成噁唑霉素A (1) 與Neooxazolomycin (2)的片段C的前體(圖10). 該方法提出了一種全新的合成噁唑霉素的結(jié)構(gòu)片段C的策略，但原料來源有限，對于噁唑霉素的全合成具有一定的局限性.

MONDAL等[30]在之前MOHAPATRA合成法的基礎(chǔ)上，以交叉Cannizzaro反應(yīng)與雙立體差異Crimmins-Aldol反應(yīng)為關(guān)鍵步驟合成螺環(huán)β-內(nèi)酯/γ-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)(圖11).

首先，手性輔助試劑82與具有相似手性五元環(huán)結(jié)構(gòu)的3-Boc-2,2-二甲基噁唑啉-4-甲醛83在四氯化鈦催化下發(fā)生Crimmins-Aldol反應(yīng)生成84，然后經(jīng)過六步常規(guī)反應(yīng)構(gòu)建五元吡咯烷中間體85；化合物85中的一級醇羥基在IBX-DMSO-THF反應(yīng)條件下氧化為醛86，然后在堿性條件下，與甲醛在C-2位發(fā)生交叉Cannizzaro反應(yīng)生成高非對映選擇性的氨基甲酸內(nèi)酯88，同時伴隨少量二羥甲基衍生物87，化合物87在堿性條件下易于轉(zhuǎn)變?yōu)榘被姿醿?nèi)酯88，后者經(jīng)過Swern氧化將未成酯的一級醇羥基氧化為醛89，進一步經(jīng)過常規(guī)反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的羧酸甲酯90，然后在堿性條件下，雙酯水解后，成功構(gòu)建螺環(huán)β-內(nèi)酯所需的結(jié)構(gòu)片斷中間體91，最后脫去Boc保護基及內(nèi)酯化得化合物93，成功合成了噁唑霉素的片段C. 該方法與Mohapatra合成法的主要不同在于β-內(nèi)酯的構(gòu)建策略，以交叉Cannizzaro反應(yīng)巧妙引入并保護合成β-內(nèi)酯結(jié)構(gòu)片段所需的羥甲基，具有重要方法學(xué)意義，但同樣存在反應(yīng)步驟較長，且多步反應(yīng)條件較苛刻，實際應(yīng)用具有一定局限性.

圖10　OHFUNE等對噁唑霉素的片段C的合成[29]Fig.10　OHFUNE′s synthesis of fragment C in oxazolomycin[29]

圖11　MONDAL等對噁唑霉素的片段C的合成[30]Fig.11　MONDAL′s synthesis of fragment C in oxazolomycin[30]

2012年，DONOHOE等[31]以前手性的吡咯衍生物94為原料，不對稱合成了螺環(huán)β-內(nèi)酯/γ-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)片段，同時包含連接結(jié)構(gòu)片段C的側(cè)鏈(圖12). 首先，吡咯衍生物94經(jīng)過部分Birch還原，與特戊酰碘甲酯連接，進一步還原二酯基團得二醇95，其具有γ-內(nèi)酰胺的基本碳骨架；為了選擇性的還原五元吡咯烷上的烯基雙鍵，首先對二醇進行保護得吡咯啉衍生物96，進一步經(jīng)硼烷還原，氧化得較高的區(qū)域選擇性與非對映選擇性的羥基吡咯啉衍生物97，鄰位甲基的空間位阻可以很好地控制羥基的空間構(gòu)型；戴氏-馬丁試劑將羥基氧化為羰基，然后與烯丙基格氏試劑反應(yīng)引入烯丙基側(cè)鏈衍生物98，由于鄰位甲基位阻效應(yīng)，化合物98的立體選擇性同樣較高，進一步對烯位雙鍵進行Grubbs II催化劑氧化與臭氧氧化裂解得α-羥基醛99；然后利用醛基易于衍生化的特點引入手性側(cè)鏈得到理想的單一非對映異構(gòu)體二醇衍生物100，再在Meerwein試劑作用下對側(cè)鏈上的羥基甲醚化，臭氧氧化裂解側(cè)鏈雙鍵，還原乙酰化成酯101，氮原子鄰位亞甲基經(jīng)RuO2氧化羰基化，進一步氮脫Boc保護并甲基化得化合物102；化合物102在高濃度三氟醋酸作用下脫去MOM保護基，羥甲基經(jīng)連續(xù)兩步氧化過程轉(zhuǎn)變?yōu)轸然苌?03，對化合物103中羧基進行硅烷酯保護，側(cè)鏈乙酸酯水解，Swern氧化得醛104；最后采用Nozaki-Hiyama-Kishi偶聯(lián)反應(yīng)策略，化合物104與碘代烯烴衍生物偶聯(lián)，進一步被戴氏-馬丁試劑氧化，(S)-2-甲基-CBS-氧雜硼啶作用下BH3·SMe2非對映選擇性還原得到較高非對映選擇性產(chǎn)物105，側(cè)鏈硅酯保護基易于脫保護及分子內(nèi)成酯構(gòu)建β-內(nèi)酯結(jié)構(gòu)片段，可作為噁唑霉素A的合成原料. 該方法有效的不對稱合成了噁唑霉素A中含有復(fù)雜側(cè)鏈的吡咯烷酮結(jié)構(gòu)片段，但仍然存在反應(yīng)步驟較長，使用試劑較特殊等缺點，對實際噁唑霉素的全合成具有一定的限制性.

圖12　DONOHOE等對噁唑霉素A的片段C的合成[31]Fig.12　DONOHOE′s synthesis of fragment C in oxazolomycin A[31]

2展望

噁唑霉素及其類似物的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性雖然給全合成工作帶來了巨大挑戰(zhàn)，但這類化合物具有廣泛且獨特的生物活性以及潛在臨床實驗的需求，已經(jīng)引起了越來越多的有機化學(xué)家與藥物化學(xué)家的關(guān)注. 根據(jù)這一領(lǐng)域的發(fā)展趨勢以及對噁唑霉素及其類似物研究現(xiàn)狀的了解，本文作者認(rèn)為在今后相當(dāng)長的時間內(nèi)噁唑霉素及其類似物的全合成仍將是全合成化學(xué)研究的熱點之一，主要研究將集中在引入新的方法學(xué)策略，設(shè)計全新的、高效的全合成路線，以及對已報道的合成路線的優(yōu)化等方面.

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[責(zé)任編輯：任鐵鋼]

Progress in the synthesis of oxazolomycin and its analogs

LIANG Dawei1*, LAI Bate2, SU Jing3

(1.DepartmentofPharmacyandMedicalLaboratory,Ya'anVocationalCollege,Ya'an625000,Sichuan,China;

2.AstellasPharmaChina,Inc.,Shenyang110041,Liaoning,China; 3.NortheastPharmaceutical

Group,ShenyangNo.1PharmaceuticalCo.,Ltd.,Shenyang110141,Liaoning,China)

Abstract:Oxazolomycin and its relevant analogs are isolated from a strain of Streptomyces, all containing three fragments. Due to its structural originality and potent biological activities, these natural products have attracted considerable attention from the medicinal chemistry community. Since the first discovery, several research groups have reported the synthesis of oxazolomycin or its analogs. Here in, we detail the approaches taken by several research groups that are actively engaged in the synthesis of one or more of oxazolomycins based on the three fragments. The key synthetic strategies and methods of some reported routes are briefed. Moreover, suggestions are given on the development of the total synthesis of oxazolomycins.

Keywords:oxazolomycin; antibiotic; synthesis; research progress

作者簡介：梁大偉 (1985-)，男，講師，研究方向為藥物及藥物中間體的合成.*通訊聯(lián)系人，E-mail：ldawei@yahoo.com.

基金項目：雅安職業(yè)技術(shù)學(xué)院—藥用分子研究創(chuàng)新團隊項目(YZYTD-2015-01).

收稿日期：2015-05-28.

文章編號：1008-1011(2015)06-0643-10

中圖分類號：O626.24

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A