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炎性樹(shù)突狀細(xì)胞代謝研究進(jìn)展①

梁金燕胡悅胡曉燕綜述劉莉?qū)徯?/p>

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心,武漢430023)

樹(shù)突狀細(xì)胞(Dendritic cell,DC)是目前所知抗原提呈能力最強(qiáng)的專職抗原提呈細(xì)胞，在識(shí)別外源性抗原、內(nèi)源性抗原及誘導(dǎo)免疫應(yīng)答、免疫耐受中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。自1973年DC被人們發(fā)現(xiàn)并命名以來(lái)，人們對(duì)DC的來(lái)源及功能的認(rèn)識(shí)逐漸深入。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，在炎癥或感染時(shí)，單核細(xì)胞可分化為一群特殊的DC，即炎性DC(Inflammatory DCs,infDCs)[1，2]。20世紀(jì)20年代以來(lái)，腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞代謝特點(diǎn)及相關(guān)分子機(jī)制方面的研究已較為透徹[3]。近十年來(lái)的研究也表明免疫細(xì)胞可發(fā)生一系列代謝變化，并與免疫細(xì)胞的活化和功能密切相關(guān)[4,5]。目前這方面的研究主要集中在對(duì)T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的研究中，而infDCs的代謝狀況及代謝對(duì)其免疫功能的影響尚未明確。本文將圍繞infDCs的來(lái)源、功能、代謝研究現(xiàn)狀及infDCs代謝與疾病的關(guān)系展開(kāi)綜述，為后續(xù)相關(guān)研究奠定理論基礎(chǔ)。

1infDCs概述

1.1infDCs來(lái)源于單核細(xì)胞早在1992年，Inaba等[6]就發(fā)現(xiàn)小鼠外周血單個(gè)核細(xì)胞與GM-CSF共培養(yǎng)可誘導(dǎo)出大量DC。兩年后，Sallusto和Lanzavecchia等[7]發(fā)現(xiàn)人單核細(xì)胞與IL-4和GM-CSF共培養(yǎng)時(shí)也可向DC方向分化。此后這種體外誘導(dǎo)DC的方法成為獲取DC的主要途徑。隨后，Serbina等[8]首次在單核細(xì)胞增生李斯特菌感染的小鼠脾臟中發(fā)現(xiàn)一種可產(chǎn)腫瘤壞死因子(TNF)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的DC亞群，命名為Tip-DCs，具有重要的抗感染作用。Geissmann等[9]根據(jù)黏附分子及細(xì)胞因子受體譜的不同將小鼠單核細(xì)胞分為兩個(gè)亞群，其中一個(gè)亞群表型為Gr1+CX3CR1lowCCR2+CD62L+，對(duì)應(yīng)于人CCR2+CD16-單核細(xì)胞，該細(xì)胞亞群為短壽命循環(huán)細(xì)胞，可被募集至炎癥局部并分化為巨噬細(xì)胞及DC。這一單核細(xì)胞亞群被稱為“炎性單核細(xì)胞”。我們將這種只在炎癥或感染狀況下由炎性單核細(xì)胞分化而來(lái)的DC亞群稱為infDCs[1，2]。

1.2infDCs的功能自Serbina發(fā)現(xiàn)Tip-DCs以來(lái)，Tip-DCs在早期抗微生物的固有免疫中的作用得到肯定。在對(duì)馬爾他布魯氏菌、利士曼原蟲等微生物感染的研究中，人們發(fā)現(xiàn)這些病原微生物的清除均依賴于Tip- DCs[10,11]。Tip-DCs產(chǎn)生的大量NO和TNF-α對(duì)病原微生物有強(qiáng)大的殺傷作用[12,13]。由此可見(jiàn)，infDCs在固有免疫中有重要意義。

在小鼠單純皰疹病毒感染模型中，Iijima等[14]觀察到，雖然Th1細(xì)胞的活化、分化及記憶Th1細(xì)胞活化并不依賴infDCs細(xì)胞,但infDCs可通過(guò)誘導(dǎo)Th1細(xì)胞分泌INF-γ而促進(jìn)Th1細(xì)胞的抗病毒免疫效應(yīng)。因此，infDCs對(duì)Th1類型細(xì)胞免疫有促進(jìn)作用。

2008年，Kool等[15]在對(duì)氫氧化鋁佐劑的研究中首次發(fā)現(xiàn)了infDCs誘導(dǎo)Th2型細(xì)胞免疫效應(yīng)的證據(jù)。腹膜內(nèi)注射OVA-氫氧化鋁后可觀察到CD11b+F4/80intLy6Chigh炎性單核細(xì)胞及相應(yīng)infDCs的產(chǎn)生，并伴隨Th2類型細(xì)胞免疫效應(yīng)的增強(qiáng)。隨后，Hammad等[16]證實(shí)了infDCs可誘導(dǎo)Th2類型細(xì)胞免疫效應(yīng)。該研究小組發(fā)現(xiàn)，小鼠吸入屋塵螨后可通過(guò)TLR4/MyD88依賴的方式將IL-4+嗜堿性粒細(xì)胞、IL-4+嗜酸性粒細(xì)胞和FceRI+DX5-MHCⅡ+CD11c+Ly-6C+infDCs募集至肺縱隔引流淋巴結(jié)，誘導(dǎo)Th2類型細(xì)胞免疫，引發(fā)氣道過(guò)敏反應(yīng)。采用白喉毒素清除CD11-DTR小鼠的CD11chiDC后，該小鼠吸入屋塵螨后的支氣管肺泡灌洗液中無(wú)嗜酸性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞增多，野生型小鼠吸入屋塵螨后則出現(xiàn)強(qiáng)烈的嗜酸性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞增多，IL-5、IL-13等Th2型細(xì)胞因子產(chǎn)生明顯增多，而僅產(chǎn)生少量IFN-γ等Th1型細(xì)胞因子。而清除嗜堿性粒細(xì)胞后Th2類型細(xì)胞免疫反應(yīng)僅部分受抑制，清除嗜酸性粒細(xì)胞后Th2類型細(xì)胞免疫將不受影響。由此可見(jiàn)，infDCs在誘導(dǎo)Th2類型細(xì)胞免疫效應(yīng)中也有十分重要的作用。

H?nsel等[17]發(fā)現(xiàn)銀屑病病灶中有大量的6-磺基乙酰乳酸氨表達(dá)的DC(slanDCs)，是一種重要的表皮infDCs，可產(chǎn)生大量的TNF-α、IL-23、iNOS。此類DC經(jīng)LPS等刺激后可分泌IL-1β,IL-23和IL-6等細(xì)胞因子，從而促進(jìn)Th17類型免疫效應(yīng)。最近，Segura等[18]報(bào)道了一種的新型infDCs，其表型為CD11c(+)HLA-DR(+)CD14(+)CD16(-)BDCA1(+)，主要存在于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)滑膜液和癌癥患者腹水中，該infDCs可刺激同源CD4+記憶T細(xì)胞分泌IL-17，并可通過(guò)分泌IL-1β、IL-23、IL-6，尤其是IL-23誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞向Th17分化，促進(jìn)Th17類型免疫應(yīng)答。

總而言之，infDCs不僅在機(jī)體的固有免疫中發(fā)揮重要作用，同時(shí)還可以通過(guò)誘導(dǎo)炎性介質(zhì)產(chǎn)生、誘導(dǎo)Th細(xì)胞分化從而促進(jìn)Th1、Th2、Th17類型細(xì)胞免疫。

2infDCs的代謝

研究已表明，在T細(xì)胞活化、分化及巨噬細(xì)胞激活的過(guò)程中發(fā)生一系列的代謝改變，代謝調(diào)節(jié)已成為調(diào)節(jié)各種免疫細(xì)胞活化、增殖的重要機(jī)制。那么在infDCs中是否也存在代謝改變？infDCs的代謝是否影響其免疫功能？

2010年，Krawczyk等[19]將經(jīng)GM-CSF誘導(dǎo)產(chǎn)生的骨髓來(lái)源的DC(GM-DCs)作為infDCs模型，發(fā)現(xiàn)其受TLR激動(dòng)劑刺激后，細(xì)胞糖酵解水平增高而氧化磷酸化水平降低，這種改變是通過(guò)經(jīng)典AKT信號(hào)通路，即PI3K/AKT通路實(shí)現(xiàn)的，若抑制糖酵解將抑制DC的活化并縮短DC的壽命。隨后，Everts等[20，21]不僅證實(shí)了GM-DCs在受TLR激動(dòng)劑刺激后糖酵解水平增高，并且發(fā)現(xiàn)GM-DCs的糖酵解機(jī)制和作用在其活化過(guò)程中和活化后存在差異。

2.1iNOS依賴的糖酵解Everts等在2012年的研究中發(fā)現(xiàn)，infDCs在受LPS刺激后，24小時(shí)后將發(fā)生iNOS依賴的長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)性糖酵解增加及線粒體氧化磷酸化降低，參與維持DC活化后的長(zhǎng)期生存，這種現(xiàn)象僅發(fā)生于表達(dá)iNOS的infDCs(iNOS infDCs)中。其進(jìn)一步研究證實(shí),iNOS infDCs受LPS刺激后，iNOS表達(dá)增加，誘導(dǎo)合成內(nèi)源性NO，NO可抑制電子傳遞鏈從而抑制線粒體氧化磷酸化，迫使細(xì)胞糖酵解增加，以保持細(xì)胞內(nèi)ATP水平來(lái)維持DC的生存。該小組用半乳糖替代葡萄糖培養(yǎng)DC以阻斷糖酵解通路產(chǎn)生ATP，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，INOS基因敲除小鼠的DC中ATP減少僅30%，而野生型小鼠的DC降低90%。同時(shí)，用2-脫氧葡萄糖抑制糖酵解后，iNOS infDCs的數(shù)目也明顯減少，而其他DC亞群不受影響[20]。由此可見(jiàn)，iNOS依賴的糖酵解方式在iNOS infDCs活化后可為其提供能量，對(duì)iNOS infDCs活化后的生存起重要作用。

2.2iNOS非依賴的糖酵解Everts 等人基于前面的研究，采用GM-DCs作為infDCs的模型，在最近的研究中揭示了infDCs在活化早期數(shù)分鐘內(nèi)迅速發(fā)生的一種iNOS非依賴的糖酵解現(xiàn)象。這種活化早期糖酵解增加的作用與上述iNOS依賴的糖酵解不同，并非為維持DC活化后的長(zhǎng)期存活提供ATP，而是經(jīng)過(guò)三羧酸循環(huán)和磷酸戊糖途徑分別為脂肪酸從頭合成提供檸檬酸和NADPH，促進(jìn)脂肪酸的從頭合成，從而擴(kuò)展內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體的膜結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)DC合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、分泌蛋白質(zhì)的能力。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這種活化早期糖酵解并不依賴iNOS，而是通過(guò)激活非經(jīng)典AKT信號(hào)通路，即TBK1/IKKε通路，從而促進(jìn)HKⅡ與線粒體外膜上的電壓依賴陰離子通道結(jié)合，促進(jìn)己糖激酶的活性，從而增加糖酵解[21]。這種iNOS非依賴的糖酵解現(xiàn)象是infDCs代謝機(jī)制研究的一個(gè)新方向，為infDCs功能調(diào)節(jié)提供了新的代謝靶點(diǎn)，也為研究和改善infDCs的免疫原性和致耐受性提供了新的策略。

2.3infDCs脂肪代謝infDCs脂肪代謝改變與其免疫功能的關(guān)系也逐漸得到了認(rèn)識(shí)。早在2005年，Weatherill等[22]就發(fā)現(xiàn)脂肪酸對(duì)GM-DCs的功能有調(diào)節(jié)作用，不同類型的脂肪酸對(duì)GM-DCs的功能有不同的影響。月桂酸等飽和脂肪酸與經(jīng)LPS刺激的GM-DCs共培養(yǎng)后，GM-DCs細(xì)胞表面CD40、CD80、CD86等共刺激分子、MHCII復(fù)合體及IL-12p70、IL-6等細(xì)胞因子的表達(dá)上調(diào)，且其活化T細(xì)胞的能力呈劑量依賴性增強(qiáng)，而DHA等不飽和脂肪酸則抑制GM-DCs細(xì)胞表面共刺激分子、MHCⅡ復(fù)合體及細(xì)胞因子表達(dá)，抑制其活化T細(xì)胞的能力。Rehman等[23]在2013年的研究中發(fā)現(xiàn)脂肪酸對(duì)GM-DCs有抑制作用。抑制脂肪酸合成將增加IL-12及MCP-1等炎癥因子產(chǎn)生，增強(qiáng)DC活化T細(xì)胞及誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞免疫應(yīng)答的能力。同時(shí)，抑制脂肪酸合成將顯著抑制DC前體細(xì)胞分化為DC。

而Ibrahim等[24]研究卻發(fā)現(xiàn)，肝臟DC中脂肪增多將利于誘導(dǎo)免疫應(yīng)答產(chǎn)生。肝臟DC可根據(jù)其脂肪含量分群，高脂肪含量肝臟DC中主要為磷脂和甘油三酯的升高，該群DC具有免疫原性，可活化T細(xì)胞和NK細(xì)胞，而低脂肪含量肝臟DC則誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化，參與免疫耐受和腫瘤逃逸。EG7胸腺瘤荷瘤小鼠被高脂肪含量肝臟DC免疫后，平均中位進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)，瘤體體積較小，而低脂肪含量DC免疫的荷瘤小鼠迅速發(fā)生進(jìn)展。

由此可見(jiàn)，infDCs脂肪代謝對(duì)其分化和功能有重要意義，且不同種類脂肪的代謝可能對(duì)infDCs的分化和功能有不同的調(diào)節(jié)作用，不同部位及不同亞群的infDCs脂肪代謝對(duì)其活化、分化和功能的調(diào)節(jié)作用也可能不同。調(diào)節(jié)infDCs脂肪代謝將成為調(diào)節(jié)infDCs活化及功能的重要靶點(diǎn)之一。

2.4infDCs的其他代謝除了糖代謝和脂肪代謝對(duì)infDCs的活化和功能有重要調(diào)節(jié)作用外，infDCs的其他代謝，包括乳酸、維生素D代謝也參與其活化、分化和功能的調(diào)控。

已有研究表明，腫瘤微環(huán)境中的乳酸參與調(diào)節(jié)單核細(xì)胞來(lái)源DC(monocyte-derived DC,moDC)分化，可下調(diào)moDC表面CD1a表達(dá)及IL-12分泌[25]。隨后，Nasi等[26]研究發(fā)現(xiàn)一種參與調(diào)節(jié)infDCs分化的細(xì)胞濃度依賴的內(nèi)源性乳酸自分泌途徑。單核細(xì)胞在低細(xì)胞濃度培養(yǎng)下更傾向于分化為infDCs，其細(xì)胞表型為CD1a(+)CD14(-)，分泌大量IL-12、IL-23、TNF等炎性細(xì)胞因子，誘導(dǎo)Th1類型細(xì)胞免疫應(yīng)答。高細(xì)胞濃度培養(yǎng)下誘導(dǎo)產(chǎn)生的moDC則主要分泌IL-10，不分泌IL-12、IL-23、TNF等炎性細(xì)胞因子，加入草氨酸抑制內(nèi)源性乳酸產(chǎn)生將上調(diào)CD1a表達(dá)，促進(jìn)IL-12分泌，降低IL-10分泌。而CD1a+DC增多將改善乳腺癌患者的預(yù)后[27，28]。這提示infDCs乳酸代謝可影響其表型及細(xì)胞因子分泌譜，調(diào)節(jié)其免疫功能。infDCs乳酸代謝對(duì)其免疫功能的影響可能對(duì)我們解決DC免疫治療中如何調(diào)節(jié)DC免疫原性和免疫耐受性等問(wèn)題有所啟發(fā)。

近期，F(xiàn)erreira等[29]發(fā)現(xiàn)1,25-D3可誘導(dǎo)moDC產(chǎn)生免疫耐受，使其細(xì)胞表面CD80、CD86、HLA-DR等表達(dá)下調(diào)，并改變細(xì)胞因子分泌譜，使IL-10/IL12p70比例升高，抑制CD4+及CD8+T細(xì)胞增殖。該小組進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，1,25-D3對(duì)moDC的調(diào)節(jié)作用可能是通過(guò)PI3K/Akt/mTOR通路誘導(dǎo)細(xì)胞糖酵解實(shí)現(xiàn)的。這說(shuō)明，維生素D代謝可影響DC的免疫功能，糖代謝與維生素代謝可能共同參與調(diào)節(jié)infDCs的免疫原性和免疫耐受性。

3infDCs代謝與疾病

隨著對(duì)infDCs代謝的研究不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)在腫瘤及免疫性疾病中，infDCs的代謝發(fā)生了改變，并對(duì)其抗腫瘤等免疫效應(yīng)有重要影響。

3.1infDCs代謝與腫瘤2010年，Herber等[30]在對(duì)荷瘤小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，脾臟中CD11c+CD8+DC和CD11c+CD11b+B220-傳統(tǒng)DC(conventional DC,cDC)中出現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)脂肪增多，而CD11c+CD11b-B220漿細(xì)胞樣DC(plasmacytoid DC,pDC)則無(wú)脂肪增高。此外，從荷瘤小鼠腫瘤組織中分離出的DC中細(xì)胞脂肪含量較血液、骨髓、淋巴結(jié)高，從腫瘤患者外周血分離出的DC中脂肪含量也增高。DC脂肪堆積可使DC的抗原提呈能力降低。同樣，在最近的研究中，Ramakrishnan等[31]發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中GM-DCs發(fā)生細(xì)胞內(nèi)氧化脂肪堆積，抑制其對(duì)外源性抗原的交叉提呈功能。GM-DCs細(xì)胞內(nèi)氧化脂肪堆積可能導(dǎo)致DC表面MHCI復(fù)合體表達(dá)下調(diào)，從而阻礙抗原的交叉提呈，最終導(dǎo)致DC不能產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答，這可能是早期惡性腫瘤患者即使有足夠的DC和低腫瘤負(fù)荷卻無(wú)法產(chǎn)生正常的抗腫瘤免疫應(yīng)答的原因之一。由此可見(jiàn)，DC細(xì)胞代謝在腫瘤微環(huán)境中可發(fā)生改變，這種改變可抑制DC發(fā)揮抗腫瘤免疫效應(yīng)。這可能是腫瘤免疫逃逸的機(jī)制之一。

3.2infDCs代謝與免疫性疾病在克隆恩病(Crohn′s Disease,CrD)中，體內(nèi)的維生素D可維持免疫反應(yīng)的平衡，且25-D3必須活化為1,25-D3才能發(fā)揮作用。Bartels等人將CrD患者的moDC分別與25-D3、1,25-D3共培養(yǎng)，并給予LPS刺激。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，25-D3/1,25-D3可抑制moDC表面CD80、CD83、CD86、HLA-DR的表達(dá)，同時(shí)抑制其產(chǎn)生TNF-α、IL-12p70等炎癥因子，降低其刺激CD4+淋巴細(xì)胞增殖的能力。本研究證實(shí)了25-D3可被moDC活化為1,25-D3，從而對(duì)moDC的成熟和促炎免疫效應(yīng)發(fā)揮抑制作用[32]。維生素D缺乏時(shí)，moDC可能過(guò)度活化而造成CrD的發(fā)生。因此，DC代謝可能對(duì)其免疫原性和免疫耐受性產(chǎn)生重要影響，從而介導(dǎo)免疫性疾病的發(fā)生。

4總結(jié)與展望

目前，DC已經(jīng)逐漸應(yīng)用于臨床上感染性疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等疾病的免疫治療[33，34]。雖然對(duì)infDCs代謝及代謝對(duì)其免疫功能影響的研究逐漸深入，但目前的認(rèn)識(shí)只是冰山一角。鑒于infDCs表型、來(lái)源和功能的高度異質(zhì)性、infDCs所處的微環(huán)境尤其是腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性，infDCs亞群的代謝差異、不同疾病微環(huán)境與infDCs的相互作用均未明確，限制了其在臨床應(yīng)用中的發(fā)展。但根據(jù)infDCs代謝對(duì)其活性和功能的影響及infDCs在固有免疫和各種類型適應(yīng)性免疫中的重要作用，infDCs代謝的調(diào)節(jié)將成為調(diào)節(jié)infDCs的免疫原性和免疫耐受性的新方向。若能明確腫瘤及免疫性疾病微環(huán)境中infDCs的代謝特點(diǎn)、代謝調(diào)節(jié)機(jī)制、代謝對(duì)其各種免疫效應(yīng)的作用機(jī)制，將為腫瘤性疾病和免疫性疾病的免疫治療提供新策略。

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[收稿2015-03-22二次修回2016-01-07]

(編輯許四平)

中圖分類號(hào)R392.12

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1000-484X(2016)03-0424-04

作者簡(jiǎn)介：梁金燕(1990年-)，女，主要從事肺癌發(fā)生發(fā)展、診斷、治療尤其是免疫治療及腫瘤免疫微環(huán)境方面的研究，E-mail:364252375@qq.com。通訊作者及指導(dǎo)教師：劉莉(1961年-)，女，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事肺癌發(fā)生發(fā)展、診斷、治療尤其是免疫治療及腫瘤免疫微環(huán)境方面的研究，E-mail:liulist2013@163.com。

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.03.029

①本文受國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81171979，81372260)資助。