戴夢嬌 盤如剛

※為通訊作者

VEGF對青光眼術(shù)后濾過泡瘢痕化影響的研究進(jìn)展

戴夢嬌1，2盤如剛2※

青光眼屬于眼科常見疾病，目前臨床主要采用手術(shù)療法對其進(jìn)行治療，濾過性手術(shù)就是治療青光眼的常見手術(shù)類型之一。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在血管生成中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)證實(shí)，其在青光眼術(shù)后濾過泡瘢痕化形成中占據(jù)核心地位。立足于VEGF生物學(xué)特性，對青光眼術(shù)后濾過泡瘢痕化形成進(jìn)行分析和研究，能夠?yàn)橄嚓P(guān)防治工作提供一定思路。

青光眼 濾過泡瘢痕化 VEGF

目前，臨床治療青光眼主要采用手術(shù)療法，采用濾過性手術(shù)方法的主要目的是為了建立永久性通道，從而將房水順利由前房引至結(jié)膜下，并形成一定的濾過泡，達(dá)到有效降低眼壓的目標(biāo)[1]。但是，術(shù)后恢復(fù)過程中，很容易形成濾過泡瘢痕，不僅制約臨床治療效果，同時(shí)對患者身心健康具有顯著影響。權(quán)威研究顯示[2]，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)能夠?qū)πg(shù)后濾過泡瘢痕化形成產(chǎn)生一定的阻礙作用，現(xiàn)對其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1.青光眼術(shù)后濾過泡瘢痕化

青光眼患者實(shí)施濾過性手術(shù)治療后，比較容易出現(xiàn)濾過泡瘢痕，此種現(xiàn)象屬于生物學(xué)過程，不僅發(fā)生、發(fā)展機(jī)制比較復(fù)雜，同時(shí)多種細(xì)胞因子共同參與其過程[3]。一般情況下，青光眼手術(shù)后3天，會在傷口邊緣位置產(chǎn)生一定的新生血管，并形成由纖維細(xì)胞組成的肉芽。而術(shù)后5天后，這些肉芽可逐漸生成膠原纖維，并且隨著時(shí)間的推移，膠原纖維會不斷增加，并轉(zhuǎn)換成肌成纖維細(xì)胞。這個(gè)過程中，毛細(xì)血管功能往往會發(fā)生退化，而新的肉芽組織則可轉(zhuǎn)變?yōu)轳：?，從而形成濾過泡瘢痕[4]。在上述細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程中，細(xì)胞因子發(fā)揮核心作用。這是由于青光眼濾過手術(shù)可造成血管損傷，若有房水流出，則可在局部產(chǎn)生大量生長因子，并分布較多的炎性細(xì)胞因子，如TGF-β1，TGF-β2，PDGF-A，PDGF-B，M-CSF，IL-1，IL-2，IL-6等[5]。

上述炎癥介質(zhì)大量出現(xiàn)后，能夠?qū)ρ装Y細(xì)胞產(chǎn)生顯著作用，主要體現(xiàn)在促進(jìn)其局部趨化上。與此同時(shí)，還可對其產(chǎn)生較強(qiáng)的刺激作用，進(jìn)而導(dǎo)致纖維細(xì)胞增殖現(xiàn)象。權(quán)威醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)通過研究表明[6]，機(jī)體創(chuàng)傷修復(fù)過程中，TGF-β可在其中發(fā)揮比較關(guān)鍵的作用，即把控和調(diào)節(jié)作用。TGF-β因子是青光眼患者術(shù)后修復(fù)中的主要啟動因子，其致纖維化效果比較強(qiáng)。國外學(xué)者將TGF-β2特異性抗體CAT-152分離出來，并將其利用在抑制TGF-β2因子生長中，一定程度上可顯著降低人眼青光眼濾過術(shù)后形成瘢痕的概率[7]。此外，很多學(xué)者通過研究認(rèn)為，TGF-β因子在具有促纖維化效果的基礎(chǔ)上，還具備一定的抗炎作用，在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，若將新生小鼠的TGF-β基因移除，則小鼠將很快死亡。由于臨床相關(guān)試驗(yàn)欠缺有效性，為此今后的研究方向應(yīng)為尋找更強(qiáng)特異性的抗濾過泡纖維化靶點(diǎn)。

2.血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)

2.1 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) 由青光眼手術(shù)操作所引起的組織創(chuàng)傷，能夠參與到新生血管、纖維組織修復(fù)中，其中當(dāng)以新生血管修復(fù)最為重要。創(chuàng)傷早期時(shí)，肉芽組織形成的同時(shí)也會發(fā)生一定的炎癥反應(yīng)，無論是肉芽組織形成、炎癥反應(yīng)，還是瘢痕形成過程，均無法忽視內(nèi)皮細(xì)胞的積極參與。VEGF屬于血管生成最為關(guān)鍵的調(diào)控因子，其調(diào)控方向普遍為正向，能夠顯著作用在患者血管內(nèi)皮細(xì)胞中，并對內(nèi)皮細(xì)胞功能產(chǎn)生一定影響，從而有效促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖[8]。與此同時(shí)，VEGF能夠在患者體內(nèi)產(chǎn)生較強(qiáng)的誘導(dǎo)作用，進(jìn)而不斷促進(jìn)血管形成?；谏鲜龇治稣J(rèn)為，正是由于VEGF的效果與作用，使其在阻礙濾過泡瘢痕化中的作用不斷被醫(yī)學(xué)工作者們所認(rèn)可，并受到廣泛的關(guān)注與重視。

2.2 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)生物特性分析 血管內(nèi)皮生長因子上現(xiàn)階段醫(yī)學(xué)領(lǐng)域廣泛認(rèn)可的血管生成因子，其是目前為止活性最強(qiáng)的血管因子，且其專屬性能也最高。1989年，國外醫(yī)學(xué)專家Connolly在垂體濾泡細(xì)胞(正常狀態(tài)下)中將血管內(nèi)皮生長因子分離出來，屬于一種堿性蛋白物質(zhì)，其相對分析質(zhì)量達(dá)到4.5萬，并且能夠與肝素進(jìn)行有效結(jié)合，同時(shí)能夠參與到多種細(xì)胞的活動及血管生成表達(dá)中[9]。權(quán)威文獻(xiàn)研究結(jié)果顯示，人體VEGF基因主要位于染色體6p21中，并且主要由外顯子、內(nèi)含子組成，其基因序列全長達(dá)到28kb，相對分子質(zhì)量則在3.4～4.5萬之間[10]。VEGF的編碼產(chǎn)物主要為同源二聚體糖蛋白，不僅耐酸作用超強(qiáng)，同時(shí)具備較強(qiáng)的耐熱性能。

VEGF含量豐富，其受體VEGFR具有較強(qiáng)的特異性，屬于膜受體范疇，其親合力比較高，是一種性質(zhì)比較特殊的跨膜鑲嵌類蛋白物質(zhì)，可將其分為三個(gè)部分，一是胞外區(qū)，二是跨膜區(qū)，三是膜內(nèi)區(qū)?，F(xiàn)階段，科學(xué)已知領(lǐng)域認(rèn)為VEGF主要包括三個(gè)受體，即VEGFR-1，VEGFR-2和VEGFR-3，此三個(gè)受體中，VEGFR-2受體主要參與到新生血管形成、發(fā)展中[11]。VEGF不僅能夠有效促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，還能快速提高患者小靜脈自身的通透性，并在間質(zhì)膠原酶表達(dá)中發(fā)揮一定的誘導(dǎo)作用。相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，血管內(nèi)皮生長因子在損傷、愈合、瘢痕形成等病理過程中，可出現(xiàn)過量表達(dá)現(xiàn)象，一定程度上可對血管內(nèi)皮功能造成影響，但是此種影響遠(yuǎn)不及其對內(nèi)皮細(xì)胞功能的正面影響作用。

3.血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)拮抗劑在抗濾過泡瘢痕形成中的應(yīng)用

3.1 應(yīng)用效果分析 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)屬于單克隆抗體，能夠與絕大多數(shù)異構(gòu)體進(jìn)行高效結(jié)合，從而產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用[12]。大量臨床研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，通過玻璃體內(nèi)注射VEGF拮抗劑治療視網(wǎng)膜黃斑水腫臨床效果顯著，且能夠在濾過泡形成中發(fā)揮較強(qiáng)的作用，從而不斷延長濾過泡(實(shí)驗(yàn)性質(zhì))本身的存活時(shí)間。

3.2 應(yīng)用時(shí)機(jī)分析 權(quán)威研究結(jié)果顯示，青光眼濾過術(shù)患者術(shù)后，組織可快速進(jìn)行自我修復(fù)，因此術(shù)后及時(shí)進(jìn)行科學(xué)干預(yù)，能夠?yàn)榻V過通道提供一定的便利條件，是控制術(shù)后瘢痕形成的核心所在[13]。由于術(shù)后3～5天內(nèi)患者往往處于急性炎癥反應(yīng)器，因此大量不良因子會產(chǎn)生負(fù)面作用，并對新生血管形成產(chǎn)生制約。兔眼濾過術(shù)試驗(yàn)表明，術(shù)后1天VEGF表達(dá)作用增強(qiáng)，1周內(nèi)逐漸開始達(dá)到高峰狀態(tài)，并在其后作用不斷減弱?；谏鲜龇治觯g(shù)后早期對炎癥反應(yīng)進(jìn)行科學(xué)調(diào)控，能夠減少胞生長瘢痕化形成，病促進(jìn)新生血管生長。

3.3 注射劑量 目前，血管內(nèi)皮生長因子注射方式主要為玻璃體內(nèi)注射，鑒于此種注射方式在研究藥代動力學(xué)中存在一定局限性，因此關(guān)于注射劑量的研究往往集中在動物試驗(yàn)中，是一種經(jīng)驗(yàn)性用藥表現(xiàn)[14]。現(xiàn)階段，人眼玻璃體注射劑量尚未完全統(tǒng)一，應(yīng)控制在1.00～1.25mg左右，并且最好每隔4周注射1次，能夠取得比較滿意的臨床療效。

4.小結(jié)

目前，國外相關(guān)研究機(jī)構(gòu)及醫(yī)學(xué)工作者主要將青光眼術(shù)后抗瘢痕研究作為重點(diǎn)課題，從而不斷提高青光眼濾過手術(shù)的操作成功率。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，分子生物技術(shù)不斷被應(yīng)用到臨床，在抗瘢痕形成中發(fā)揮巨大的作用。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)相關(guān)研究不斷深入，應(yīng)從其分子水平入手，加大研究深度和廣度，是未來青光眼濾過手術(shù)的主要方向。

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1.西南醫(yī)科大學(xué) 眼科 646000 2.雅安市人民醫(yī)院 眼科 625000

10.3969/j.issn.1672-4860.2016.06.038

2016-9-26