李竹英師留杰高風(fēng)麗△

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江哈爾濱 150040）

·綜 述·

PM2.5與哮喘關(guān)系的中西醫(yī)結(jié)合認(rèn)識(shí)*

李竹英1師留杰2高風(fēng)麗1△

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江哈爾濱 150040）

近年來(lái)我國(guó)霧霾問(wèn)題日益嚴(yán)重，大量的可吸入顆粒物PM2.5首先作用于肺，在支氣管，肺部及其間質(zhì)中沉積，從而加重氣道重塑和氣道高反應(yīng)性，進(jìn)而誘發(fā)或加重哮喘，使之成為哮喘發(fā)病率增高的重要的非變應(yīng)原性因素。我國(guó)已成為全球哮喘病死率最高的國(guó)家之一，中西醫(yī)結(jié)合在哮喘的防治上具有廣闊的前景。針對(duì)由PM2.5引起的哮喘，若能加強(qiáng)認(rèn)識(shí)其發(fā)病機(jī)制，可為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的相關(guān)藥物研發(fā)和中醫(yī)藥的防治研究提供理論依據(jù)。

PM2.5 哮喘 中西醫(yī)結(jié)合認(rèn)識(shí)

隨著我國(guó)城鄉(xiāng)一體化和工業(yè)化進(jìn)程的不斷加快，大氣污染問(wèn)題的加重不僅對(duì)生態(tài)環(huán)境產(chǎn)生了影響，也對(duì)人類健康造成了一定的傷害，霧霾的主要成分是PM2.5［1］。大氣顆粒物中空氣動(dòng)力學(xué)當(dāng)量直徑≤2.5 μm的可吸入顆粒物稱為particulate matter2.5（PM2.5），因其當(dāng)量直徑小，包含的成分復(fù)雜多樣，形狀極其不規(guī)則，易富集空氣中的重金屬、氧化物、污染物、細(xì)菌和病毒等，比表面積大，吸入后容易到達(dá)終末細(xì)支氣管和肺泡［2］。PM2.5吸附的病原物，可作為致敏原誘發(fā)或加重哮喘［3］。PM2.5中含有的重金屬，有機(jī)化合物和環(huán)境中存在的自由基能引起氧化應(yīng)激和哮喘相關(guān)的表型的改變［4］。PM2.5含有多種免疫原性物質(zhì)，如真菌孢子、花粉等，這些物質(zhì)本身就能導(dǎo)致哮喘急性加重［5］。由于PM2.5可影響機(jī)體特異性免疫反應(yīng)以及非特異性免疫反應(yīng)，可能降低肺部免疫系統(tǒng)的免疫力，從而使機(jī)體增加對(duì)哮喘的易感性，引起哮喘的發(fā)作或加重［6］。PM2.5進(jìn)入呼吸道，通過(guò)刺激和破壞氣管黏膜，引起氣管黏膜殺滅病毒和細(xì)菌的功能下降，同時(shí)，抵抗它們進(jìn)入肺部組織的能力降低，氣管黏膜的排毒能力減弱。哮喘患者產(chǎn)生肺部感染，導(dǎo)致哮喘的急性加重。

1 PM2.5與哮喘發(fā)病的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)

大量研究表明細(xì)顆粒物可誘發(fā)或加重哮喘［7］，馬曉燕等研究表明吸附在PM2.5上的有機(jī)物是引起炎癥損害的主要成分［8］，同時(shí)多種文獻(xiàn)研究表明顆粒物能增加呼吸道慢性炎癥細(xì)胞因子的基因表達(dá)［8］，因此，PM2.5可對(duì)哮喘的急性發(fā)作有預(yù)警作用［8］。

關(guān)于顆粒物引起哮喘發(fā)展的機(jī)制研究，馬曉燕等研究認(rèn)為PM2.5可從Ⅰ型超敏反應(yīng)、氣道炎癥機(jī)制引起哮喘發(fā)作或加重，同時(shí)，PM2.5對(duì)哮喘的發(fā)生主要是通過(guò)淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放引起免疫失衡，并加重氣道重塑和氣道高反應(yīng)性，從而誘發(fā)、加重氣道炎癥［9］。田燕歌等認(rèn)為PM2.5可使機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、免疫功能失調(diào)以及細(xì)胞DNA損害等，該病理變化可參與氣道高反應(yīng)性和氣道黏液分泌增加，從而引起哮喘的發(fā)生或急性加重［9］。關(guān)于PM2.5引起哮喘發(fā)作或急性加重的相關(guān)研究中，氣道炎癥、免疫功能失調(diào)、氧化應(yīng)激以及損傷，氣道重塑和機(jī)體對(duì)吸入過(guò)敏原的敏感性增加等機(jī)制都起著重要作用［4］。

肺部炎癥和變態(tài)反應(yīng)性疾病的重要發(fā)病機(jī)制是PM2.5可誘導(dǎo)機(jī)體肺泡巨噬細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)［5］，目前普遍認(rèn)為的是Th1/Th2失衡理論［10］。PM2.5能誘導(dǎo)局部以及全身的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致Th1/Th2通路失衡，引起TH2通路為主的炎癥。PM2.5可上調(diào)TH2通路，導(dǎo)致TH2釋放IL-4、IL-5、IL-10以及IL-13等炎癥介質(zhì)，從而影響T細(xì)胞分化，誘導(dǎo)由IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)，引起哮喘癥狀的出現(xiàn)，使過(guò)敏性反應(yīng)惡化［5］。同時(shí)，PM2.5可導(dǎo)致與Th2和Th17表型分化相關(guān)的變應(yīng)性炎癥，若過(guò)敏性哮喘患者接觸高水平PM2.5后，會(huì)引起更多的哮喘相關(guān)的癥狀和高水平的血清IL-17A［5］。

韓建彪等調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)外周血中炎癥因子IL-13、IFN-γ可能是PM2.5加重哮喘的敏感指標(biāo)［11］，IL-13主要由Th2細(xì)胞分泌［12］，屬于Th2細(xì)胞因子。IL-13可以誘導(dǎo)支氣管產(chǎn)生氣道高反應(yīng)性，同時(shí)使杯狀細(xì)胞分泌增加。IFN-γ是由Th1細(xì)胞分泌的特征性因子，可使Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化的速度增加，并抑制Th2型細(xì)胞因子分泌［10］。

姜瑞雪等實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，PM2.5濃度的不同對(duì)大鼠肺組織中HMGB1、IL-6、TNF-α等的炎癥因子的表達(dá)，均產(chǎn)生顯著影響，并存在著相關(guān)的劑量-效應(yīng)反應(yīng)關(guān)系［1］。賀淼等研究發(fā)現(xiàn)，空氣中的浮塵顆粒物在漂浮過(guò)程中可吸附微生物，如β-葡聚糖、脂多糖（LPS）等，這些物質(zhì)能對(duì)小鼠巨噬細(xì)胞中Toll樣受體2和NALP3炎癥復(fù)合體的基因表達(dá)有很好的促進(jìn)作用，從而釋放白介素-1β，使炎癥反應(yīng)加重［13］。研究表明，PM2.5可刺激產(chǎn)生血小板生長(zhǎng)因子（PDGF）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α，β（TGF-α，β），間接促進(jìn)上皮與間質(zhì)增生，導(dǎo)致氣道壁纖維組織增厚，引起增生性炎性發(fā)生［4］。同時(shí)，PM2.5可通過(guò)一系列機(jī)制增加炎性因子的釋放［8］。

最新的研究首次證實(shí)，在PM2.5誘導(dǎo)的氣道炎癥和氣道黏液高分泌中，細(xì)胞自噬發(fā)揮著重要調(diào)控作用［14］。PM2.5作為外源性致敏物進(jìn)入氣道，啟動(dòng)并誘發(fā)哮喘。雖然，其發(fā)生的各種作用機(jī)制的證據(jù)尚不充分，但許多研究結(jié)果顯示PM2.5可引起支氣管收縮、氣道反應(yīng)性增強(qiáng)和加劇過(guò)敏反應(yīng)。吸入含過(guò)量PM2.5的空氣，超過(guò)氣道的自然防御能力，可引起多種酶活性異常、質(zhì)膜流動(dòng)性改變等諸多毒性作用，會(huì)造成氣道功能損害，即產(chǎn)生“中毒性哮喘”。

2 PM2.5與哮喘關(guān)系的中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)

中醫(yī)各家對(duì)PM2.5屬性的認(rèn)識(shí)可謂見仁見智，但總體上將PM2.5歸屬于“燥、毒、濕”的范疇，因此“火、毒、痰、瘀”為PM2.5引發(fā)疾病的病機(jī)關(guān)鍵。中醫(yī)常將哮喘歸屬于“哮病”，哮病發(fā)生為痰伏于肺，每因誘因引動(dòng)而觸發(fā)，以致痰壅氣道，肺氣宣降功能失常。

PM2.5當(dāng)屬穢濁之氣，性偏溫燥，應(yīng)屬陽(yáng)邪，外感毒邪犯肺入里［15］，肺為嬌臟，喜潤(rùn)惡燥，燥濁邪毒壅塞于肺，阻遏氣機(jī)，肺不化氣，津液不通，內(nèi)生痰飲［16］，肺氣宣降不利，可導(dǎo)致哮喘［17］。燥為陽(yáng)邪，化火傷津，其癥狀集中表現(xiàn)為口鼻干燥，鼻膜出血，干咳，黏痰難咯，甚或痰中帶血絲［18］。

“凡邪氣亢盛，敗壞形體謂之毒”，PM2.5含有多種有毒有害成分，吸入于肺，停留于肺部，損傷肺絡(luò)，阻滯氣機(jī)，肺氣宣降功能失常，誘發(fā)哮喘。PM2.5含有較多的水汽，因此又兼具濕性［19］。濕濁上犯清竅，逐漸犯肺，濕阻氣機(jī)，肺氣郁閉，氣不布津，津液凝聚，痰濁內(nèi)生而致哮。主要臨床表現(xiàn)為：頭暈蒙如裹，周身不適，四肢懈怠，周身酸楚不適，微熱少汗，咳嗽痰多，氣促［20］。

中醫(yī)學(xué)術(shù)流派紛呈，歷代文獻(xiàn)中對(duì)“哮病”的命名有“哮吼”“齁喘”“食哮”“魚腥哮”“鹵哮”“糖哮”“醋哮”“風(fēng)哮”等。PM2.5作為具有時(shí)代特色和明確毒性的致病因素，筆者認(rèn)為在中醫(yī)學(xué)術(shù)領(lǐng)域中的定位可以是“毒哮”。外感毒邪，未能及時(shí)表散，邪蘊(yùn)于肺，氣不布津，聚液成痰，痰氣受阻，塞滯氣道，而發(fā)為哮病。同時(shí)，若宿有伏邪，留滯于肺內(nèi)，一旦感受毒邪，有毒邪引動(dòng)伏邪，內(nèi)外相感而發(fā)為哮病。

中醫(yī)學(xué)對(duì)于PM2.5與哮喘發(fā)病的問(wèn)題研究很少，可能原因是中醫(yī)從整體觀上辨證論治，強(qiáng)調(diào) “邪之所湊，其氣必虛”以及“正氣存內(nèi)，邪不可干”，從“扶正祛邪”角度抵御外邪、祛邪外出，從而維持機(jī)體的協(xié)調(diào)平衡狀態(tài)。

3 展 望

通過(guò)吸入含PM2.5的氣體而建立哮喘模型，研究哮喘的發(fā)病機(jī)制，并用中西醫(yī)結(jié)合方法開拓新的思路，則PM2.5與哮喘關(guān)系的研究會(huì)有很大進(jìn)展。雖然此類研究還需不斷完善，但也為臨床哮喘的治療方案提供了借鑒，如抗氧化劑的應(yīng)用等。針對(duì)可能成為PM2.5暴露相關(guān)呼吸系統(tǒng)疾病治療的新靶點(diǎn)——細(xì)胞自噬，相關(guān)小分子靶向藥物也正在研發(fā)。根據(jù)中醫(yī)“治未病”的思想，預(yù)防哮喘及其他呼吸系統(tǒng)疾病，要采取一系列的措施，比如：1）外出戴口罩；2）霧天的飲食宜清淡多飲水，多吃新鮮蔬菜和水果；3）霧霾天氣少開窗；4）適量補(bǔ)充維生素D；5）進(jìn)門先洗臉、漱口、清理鼻腔；6）房間里面種綠植或用空氣凈化器；7）出門多騎車，少開車；8）馬上戒煙［21］。從而增強(qiáng)人體正氣以抵御外邪入侵，保持人體“陰平陽(yáng)秘”的生理狀態(tài)。

中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療哮喘有廣闊的前景，只是目前存在的問(wèn)題是缺乏循證醫(yī)學(xué)的指引［22］。針對(duì)哮喘疾病，采用中西醫(yī)結(jié)合的方法，“急則治標(biāo) （西醫(yī)解痙、中醫(yī)降氣），緩則治本（補(bǔ)腎固本）”，使哮喘患者可獲得較長(zhǎng)的緩解期。同時(shí)，采取吸入糖皮質(zhì)激素加穴位敷貼和針灸的療法鞏固了療效。在由PM2.5引起的哮喘防治上，中醫(yī)藥挑戰(zhàn)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)指標(biāo)，與國(guó)際接軌，在中醫(yī)人共同不懈的努力下，也取得了很大進(jìn)展，例如：劉栩岑等研究表明中藥參蓮提取物對(duì)PM2.5染毒細(xì)胞損傷有保護(hù)作用，并認(rèn)為其作用可能是對(duì)細(xì)胞的直接保護(hù)作用、減少氧化應(yīng)激和炎癥損傷［23］；姜瑞雪等研究顯示杏蘇散、桑杏湯對(duì)PM2.5致Wistar大鼠肺損傷組織中 HMGB1、TNF-α、IL-6的表達(dá)水平均能顯著降低，并對(duì)肺組織有保護(hù)作用，二者可能成為有效的防治霧霾傷肺的方劑［24］。

近年來(lái)，PM2.5的毒性及對(duì)健康的危害逐漸被認(rèn)識(shí)，但對(duì)PM2.5的毒理學(xué)作用機(jī)制的研究還不夠深入。同時(shí)，中醫(yī)哮病學(xué)的發(fā)展需要更多的中醫(yī)藥學(xué)家探求、融匯新知，發(fā)展古義，開拓中醫(yī)思路，利用中醫(yī)理論為PM2.5引起哮病理論提供病理實(shí)驗(yàn)依據(jù)和客觀指標(biāo)，使中醫(yī)哮病研究成為治療哮喘的一大特色。PM2.5影響范圍大，暴露人群多，因此，加強(qiáng)環(huán)境監(jiān)測(cè)，保護(hù)易感人群，同時(shí)，逐漸完善PM2.5與哮喘關(guān)系的相關(guān)研究，有其重要的理論意義及實(shí)用價(jià)值。

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R256.12

A

1004-745X（2016）12-2316-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2016.12.032

2016-04-05）

黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)“優(yōu)秀創(chuàng)新人才支持計(jì)劃”科研項(xiàng)目（051268）

△通信作者（電子郵箱：Fengli1106@163.com）