徐　奎　周　榮牟玉蓮　李　奎（中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所袁北京100193）

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基因編輯袁生命科學(xué)領(lǐng)域的一場(chǎng)新革命

徐奎周榮*牟玉蓮李奎
（中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所袁北京100193）

摘要院本文介紹了基因編輯技術(shù)的定義堯發(fā)展和優(yōu)勢(shì)袁簡(jiǎn)介了其在疾病治療堯生物制藥堯器官移植堯品種改良等方面的應(yīng)用遙

關(guān)鍵詞院基因編輯技術(shù)；疾病治療；生物制藥；器官移植；品種改良

最近的一則新聞引起了人們的極大關(guān)注，新聞講述了英國(guó)醫(yī)生采用基因編輯技術(shù)成功醫(yī)治罹患惡性白血病女孩的故事。2015年6月，小女孩蕾拉出生于倫敦北部，活潑可愛(ài)的女兒給其父母帶來(lái)了莫大的幸福。然而，三個(gè)月后蕾拉開(kāi)始患病，醫(yī)生通過(guò)血液檢測(cè)將其確診為急性淋巴細(xì)胞白血病患者。對(duì)嬰兒來(lái)說(shuō)這種疾病相當(dāng)難治療。疾病確診后，化療及骨髓移植對(duì)蕾拉均不奏效，醫(yī)生無(wú)計(jì)可施，建議其父母為愛(ài)女安排善終服務(wù)。雖然如此，蕾拉的父母仍不放棄。蕾拉的媽媽說(shuō)：“我們不接受停止治療，所以我們同意醫(yī)生采取任何可以拯救女兒的治療方法，哪怕是從來(lái)沒(méi)有采用過(guò)的方法，我們也愿意嘗試?！痹诶倮改傅闹С窒?，大奧蒙德街醫(yī)院的專家采用最近在實(shí)驗(yàn)室研發(fā)出的一種實(shí)驗(yàn)性療法對(duì)蕾拉進(jìn)行治療。這種療法需要使用“分子剪刀”對(duì)基因進(jìn)行編輯，并且創(chuàng)造出基因修飾的免疫細(xì)胞，可以搜尋并殺死耐藥的病變細(xì)胞。在接受幾個(gè)月的治療之后，奇跡出現(xiàn)了，小蕾拉的白血病被完全治愈。

基因編輯治療白血病并非偶然，隨著近幾年基因編輯技術(shù)的不斷發(fā)展，特別是在CRISPR（Clustered regularly interspaced short palindromic repeat）技術(shù)的推動(dòng)下，生物領(lǐng)域正在興起一場(chǎng)新的革命，基因編輯正被廣泛應(yīng)用于生命科學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域。

“基因編輯技術(shù)”，顧名思義，就是能夠像編輯文字一樣對(duì)目標(biāo)基因進(jìn)行編輯?；蚓庉嫻ぞ吣軌蛟谝恍┙橘|(zhì)的作用下進(jìn)入細(xì)胞中，它們沿著DNA鏈進(jìn)行查找直到發(fā)現(xiàn)我們想要編輯的位置并與之結(jié)合，實(shí)現(xiàn)對(duì)特定DNA片段的精確修飾和改造[1]?；蚓庉嫾夹g(shù)到現(xiàn)在已發(fā)展三代，雖然起步只有短短的幾年時(shí)間，但是成果斐然，尤其是最新一代的CRISPR/Cas9更是讓其名聲大噪。傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)基因技術(shù)只能讓外源基因隨機(jī)地結(jié)合到基因組的某一個(gè)不確定的位置上，這樣不僅限制了轉(zhuǎn)入基因的表達(dá)，還可能對(duì)基因組原有序列造成破壞，基因編輯技術(shù)在特定的蛋白或RNA的引導(dǎo)下具有高度精確的定位能力，只對(duì)我們想要編輯的位置進(jìn)行操作，這樣就能很好地避免這個(gè)問(wèn)題?；蚓庉嫾夹g(shù)的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)就在于它高效的精確修飾能力，當(dāng)編輯工具找到目標(biāo)位點(diǎn)以后，它會(huì)利用我們提供的DNA模板序列將原有的序列替換下來(lái)，這個(gè)操作就像在一個(gè)機(jī)器中用一個(gè)新的零件替換掉原有受損的零件一樣簡(jiǎn)單。CRISPR/Cas9技術(shù)能同時(shí)對(duì)多個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行編輯的能力也是以往任何技術(shù)都無(wú)法做到的。正是基于這些優(yōu)勢(shì)，基因編輯技術(shù)在生物學(xué)各個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用正如火如荼地開(kāi)展起來(lái)。

在疾病治療方面，科學(xué)家正在研究利用基因編輯技術(shù)對(duì)基因突變導(dǎo)致的遺傳性疾病進(jìn)行治療，他們對(duì)病變細(xì)胞的基因進(jìn)行精確修飾從而實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的永久性消除。杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）是男孩兒中常見(jiàn)的X染色體隱性遺傳疾病，患者在學(xué)齡前就會(huì)因骨骼肌不斷退化出現(xiàn)肌肉無(wú)力或萎縮，導(dǎo)致行走不便，大概在7～12歲時(shí)，會(huì)徹底喪失行走能力，通常到20多歲就會(huì)因?yàn)樾募?、肺肌無(wú)力而死亡[2]。最近來(lái)自美國(guó)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員通過(guò)研究，將帶有該基因編輯系統(tǒng)的藥物注射到小鼠肌肉中，在一種特殊運(yùn)載體的協(xié)助下基因編輯系統(tǒng)被運(yùn)輸?shù)叫∈蟮募∪饧?xì)胞中并對(duì)突變的DMD基因進(jìn)行修正，最終小鼠被完全治愈[3]。其實(shí)像DMD這樣由于基因突變導(dǎo)致的遺傳性疾病還有很多，如癌癥、白血病、鐮刀形細(xì)胞貧血癥等，基因編輯技術(shù)的應(yīng)用將為這些惡性疾病的治療開(kāi)辟新的路徑。

在生物制藥方面基因編輯同樣令人矚目，血清白蛋白是血漿中含量最豐富的蛋白質(zhì)，在人體生理學(xué)中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，是一些嚴(yán)重疾病的重要處方藥。由于人類血液供應(yīng)不足及存在血液病毒之間的交叉感染風(fēng)險(xiǎn)，科學(xué)家們一直都在尋求人血清蛋白的替代生產(chǎn)，基因編輯技術(shù)的出現(xiàn)讓這一難題迎刃而解[4]。不久前中國(guó)科學(xué)家便宣布他們使用最新一代的基因編輯技術(shù)將豬的血清白蛋白基因替換為人的血清白蛋白基因，并在豬體內(nèi)成功表達(dá)出高純度的人血清白蛋白，這為依賴血清白蛋白藥物的疾病患者帶來(lái)福音[5]。利用基因修飾大動(dòng)物表達(dá)人類醫(yī)用蛋白一直以來(lái)都是醫(yī)藥學(xué)家關(guān)注的焦點(diǎn)，然而利用傳統(tǒng)的方法制備基因修飾的大動(dòng)物，不僅需要消耗大量的人力和財(cái)力，而且耗時(shí)較長(zhǎng)，基因編輯技術(shù)能很好地規(guī)避這些弊端，從而大大推動(dòng)了以“生物反應(yīng)器”為基礎(chǔ)的生物制藥領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展。

器官移植是20世紀(jì)最偉大的醫(yī)學(xué)成就之一，挽救了成千上萬(wàn)器官衰竭患者的生命，然而器官移植在世界范圍內(nèi)面臨著嚴(yán)重的器官來(lái)源短缺問(wèn)題。異種器官移植是指通過(guò)手術(shù)的方法將一個(gè)物種的器官或組織移植到另一個(gè)物種體內(nèi)，代替原來(lái)器官或組織繼續(xù)發(fā)揮功能。異種器官移植作為解決供體來(lái)源的可能途徑，近年來(lái)引起科學(xué)家的廣泛關(guān)注，豬在生理和形態(tài)上的優(yōu)勢(shì)被認(rèn)為是最理想的異種器官供體，存在于豬體內(nèi)的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒卻對(duì)接受異種器官移植的人體構(gòu)嚴(yán)重威脅[6]。中美研究人員最近在美國(guó)《科學(xué)》雜志上報(bào)告說(shuō)，他們利用一種新的基因編輯技術(shù)一次敲除了豬基因組中62個(gè)可能有害的逆轉(zhuǎn)錄病毒序列，從而掃清了豬器官用于人體移植的重大障礙，為全世界需要器官移植的上百萬(wàn)病人帶來(lái)希望[7]。

優(yōu)質(zhì)的動(dòng)植物品種資源是保障國(guó)家糧食安全、促進(jìn)現(xiàn)代農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展的必要前提。品種改良對(duì)提高家畜生產(chǎn)性能和作物產(chǎn)量有著不可替代的作用，不斷對(duì)動(dòng)植物品種進(jìn)行改良一直是育種工作者努力的核心[8]。傳統(tǒng)的動(dòng)植物育種技術(shù)主要通過(guò)對(duì)本物種中的優(yōu)良基因進(jìn)行篩選和積累，整個(gè)育種過(guò)程不但周期漫長(zhǎng)，而且耗費(fèi)大量人力和財(cái)力?；蚓庉嫾夹g(shù)能夠快速地對(duì)影響目標(biāo)性狀的關(guān)鍵基因進(jìn)行精確編輯，在最短的時(shí)間內(nèi)得到我們需要的基因型的動(dòng)植物新品種，從而大大縮短育種周期?？茖W(xué)家正在利用這一高效育種工具培育出生長(zhǎng)速度快、品質(zhì)優(yōu)良、具有較強(qiáng)抗病能力的動(dòng)植物新品種。最近來(lái)自中國(guó)的科學(xué)家利用一種叫ZFN的基因編輯技術(shù)對(duì)中國(guó)地方品種梅山豬上的抑制肌肉生長(zhǎng)的基因進(jìn)行了編輯，成功制備的基因編輯豬瘦肉率在原有基礎(chǔ)上大幅提高[9]。

參考文獻(xiàn)

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[9] Qian L, Tang M, Yang J, et al. Targeted mutations in myostatin by zinc-finger nucleases result in double-muscled phenotype in Meishan pigs[J]. Scientific reports, 2015(5):14435.

中圖分類號(hào)院S828.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼院A

文章編號(hào)院1673-4645(2016)04-0065-02

收稿日期：2016-03-29

基金項(xiàng)目：轉(zhuǎn)基因生物新品種培育重大專項(xiàng)（2014ZX08006-003），國(guó)家重大科學(xué)研究計(jì)劃（2015CB943100）

作者簡(jiǎn)介：徐奎（1989-），漢族，湖北隨州人，碩士研究生，主要從事動(dòng)物生物技術(shù)研究，E-mail：1286735289@qq.com*通訊作者，周榮，漢族，助理研究員，主要從事動(dòng)物遺傳育種與繁殖研究，E-mail：zhourong03@caas.cn