許麗麗，呂淑蘭

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710061)

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【女性生殖健康研究】

絕經(jīng)激素治療與血栓相關(guān)性研究進(jìn)展

許麗麗，呂淑蘭

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710061)

雌激素在婦女的一生中發(fā)揮重要的生理作用，絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后婦女因卵巢功能衰退導(dǎo)致雌激素水平降低而出現(xiàn)一系列癥狀，絕經(jīng)期激素治療(MHT)是緩解絕經(jīng)期癥狀的有效方法。相比于口服雌激素，經(jīng)皮雌激素更適用于血脂異常、肥胖、有膽囊病史等的患者，有不經(jīng)肝腎代謝、吸收穩(wěn)定、降低血栓風(fēng)險(xiǎn)等諸多優(yōu)點(diǎn)，其應(yīng)用也越來越廣泛。該文根據(jù)絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后婦女的凝血特點(diǎn)，對(duì)比口服雌激素的血栓風(fēng)險(xiǎn)，就經(jīng)皮雌激素應(yīng)用時(shí)與血栓形成的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

經(jīng)皮雌激素；絕經(jīng)過渡期；絕經(jīng)后；靜脈血栓

[Abstract]Estrogen plays an important physiological role in the life of women, and symptoms occur when ovarian function decreases in perimenopausal and postmenopausal stage. Menopausal hormone therapy (MHT) is an effective way to alleviate the symptoms of menopause. Compared to oral estrogen, transdermal estrogen is more suitable for patients with lipid abnormality, obesity and history of cholecystopathy, and it has many advantages, such as metabolism not via liver, stable absorption and reducing risk factor of thrombosis. The application of it is more and more popular. According to the characteristics of blood coagulation in menopausal and postmenopausal women, the risk of thrombosis was compared and the relationship between estrogen use and thrombosis was reviewed.

[Key words]transdermal estrogen; menopausal transition; postmenopause; venous thrombosis

雌激素在婦女的一生中發(fā)揮著重要的生理作用。隨著年齡的增長(zhǎng)，卵巢功能逐漸衰退，絕經(jīng)過渡期婦女的雌激素水平呈波動(dòng)性下降，血管舒縮癥狀、精神神經(jīng)癥狀、泌尿生殖道等一系列圍絕經(jīng)期癥狀隨之而來。絕經(jīng)期激素治療(menopausal hormone treatment，MHT)可以使體內(nèi)雌激素水平有所升高，同時(shí)降低促卵泡刺激素(FSH)，是緩解絕經(jīng)期癥狀的有效方法。近年來，國內(nèi)外越來越多的資料顯示，經(jīng)皮吸收的雌激素相對(duì)于口服雌激素有許多優(yōu)點(diǎn)，其應(yīng)用也越來越廣泛，特別是與口服雌激素相比，靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)基本可以忽略不計(jì)。因此，根據(jù)絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后婦女的內(nèi)分泌及凝血特點(diǎn)，現(xiàn)就該類人群應(yīng)用經(jīng)皮雌激素時(shí)有關(guān)血栓方面的研究進(jìn)行綜述。

1絕經(jīng)過渡期及絕經(jīng)后期的概述

1.1定義

絕經(jīng)過渡期(menopausal transition)指從月經(jīng)周期開始出現(xiàn)改變至最終月經(jīng)之前的一段時(shí)間。絕經(jīng)后期(postmenopause)為最終月經(jīng)(包括自然絕經(jīng)和人工絕經(jīng))以后的生命階段。絕經(jīng)年齡受遺傳、營養(yǎng)、體型、居住環(huán)境、個(gè)人習(xí)慣等因素的影響。

1.2絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后期婦女卵巢內(nèi)分泌的特點(diǎn)

卵巢有內(nèi)分泌功能和生殖功能。絕經(jīng)過渡期，因卵泡期延長(zhǎng)，卵泡成熟障礙，表現(xiàn)為黃體功能不全甚至無排卵，導(dǎo)致孕酮分泌減少或無孕酮分泌；血循環(huán)中雌二醇濃度降低，主要由雌酮和睪酮外周轉(zhuǎn)化而來，從絕經(jīng)前的以雌二醇為主，過渡到以雌酮為主，整個(gè)時(shí)期伴隨雌激素的波動(dòng)性下降；由于雌激素和抑制素的降低，解除了對(duì)下丘腦的抑制，因而FSH及黃體生成素(LH)升高，F(xiàn)SH較LH升高明顯。卵泡是卵巢的基本結(jié)構(gòu)和功能單位，卵泡不可逆的減少是絕經(jīng)的主要原因。該階段，在卵巢內(nèi)卵泡數(shù)量明顯減少的基礎(chǔ)上，下丘腦-垂體-卵巢軸功能失去正常周期性改變，也預(yù)示著生殖衰老期的到來。

1.3臨床表現(xiàn)

絕經(jīng)是婦女卵巢功能衰竭的表現(xiàn)，是婦女一生中階段性的生理現(xiàn)象。除生殖道外，機(jī)體的許多組織和器官，如乳房、骨骼、皮膚、眼睛、腦、心血管等，都受到雌激素的影響。絕經(jīng)前后卵巢功能衰退及內(nèi)分泌失衡，可出現(xiàn)一系列與絕經(jīng)相關(guān)的癥狀和疾病，近期可引起血管舒縮癥狀、精神及心理癥狀、睡眠障礙、泌尿生殖道萎縮等絕經(jīng)綜合征癥狀；遠(yuǎn)期將增加心血管疾病、骨質(zhì)疏松、代謝綜合征、認(rèn)知功能障礙等風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)處于該階段的婦女，在“窗口期”及時(shí)啟動(dòng)MHT可有效緩解近期癥狀，預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥。

2雌激素與凝血

2.1生理狀態(tài)下雌激素的抗血栓作用

雌激素是天然的血管保護(hù)劑。在生理狀態(tài)下，血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌舒血管活性物質(zhì)和縮血管活性物質(zhì)，雌激素可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞這兩類活性物質(zhì)的生成和釋放，從而促使內(nèi)皮舒張因子一氧化氮的形成，減少內(nèi)皮素-I及血栓素A的生產(chǎn)，保護(hù)血管內(nèi)皮免受損傷，減少血栓形成機(jī)會(huì)。另外，雌激素還會(huì)刺激平滑肌細(xì)胞前列腺素(PGI2)的生物合成，PGI2是體內(nèi)最強(qiáng)的血小板聚集抑制劑，既能阻止血小板黏附與聚集，也能使已聚集的血小板分離。血栓素(TXA2)是PGI2的生理拮抗劑，有強(qiáng)烈促進(jìn)血小板聚集的作用。雌激素能降低血栓素與前列腺素的比值(TXA2/PGI2)，從而抑制血小板粘附聚集、平滑肌細(xì)胞增殖、膽固醇沉積及泡沫細(xì)胞的形成，同時(shí)使組織纖溶酶原激活物水平升高，而特異性抑制因子抗體水平下降，進(jìn)一步降低血栓性損害的機(jī)會(huì)和程度。

2.2絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后婦女的凝血特點(diǎn)

絕經(jīng)過渡期及絕經(jīng)后婦女卵巢功能衰退，雌激素水平急劇下降，對(duì)血管的保護(hù)功能和抗血栓形成功能明顯降低。首先，纖溶與凝血功能失衡，凝血活性增加、纖溶活性下降，致使血液呈高凝狀態(tài)；其次，血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)血管舒縮因子的合成與分泌失調(diào)，血管舒縮功能紊亂；最后，雌激素水平的下降導(dǎo)致體內(nèi)血脂代謝紊亂。2002年孫輝謹(jǐn)?shù)葓?bào)道顯示，此時(shí)的血甘油三脂升高可促進(jìn)血液凝固與血小板聚集，易形成血栓。2010年Sidelmann報(bào)道，絕經(jīng)后婦女Ⅶ因子及纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)等促凝物質(zhì)水平明顯高于絕經(jīng)前婦女，而纖溶酶原激活物抑制劑(PAI)也明顯升高，從而導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)，并推測(cè)這種改變使絕經(jīng)后婦女發(fā)生心血管疾病及血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)性增加。另外，如果體內(nèi)有凝血因子V Leiden突變和/或凝血酶原基因突變的存在，還會(huì)進(jìn)一步增加激素補(bǔ)充治療婦女的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[1]。最近的病例對(duì)照及隊(duì)列研究提示，口服雌激素使VTE風(fēng)險(xiǎn)增加4倍，并且會(huì)使有凝血因子V Leiden突變的更年期女性靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加13～16倍[1-2]。

3口服雌激素與經(jīng)皮雌激素對(duì)血栓形成的影響

3.1口服雌激素對(duì)血栓形成的影響

口服雌激素在消化道吸收后，首先經(jīng)門脈入肝，由于肝臟首過效應(yīng)，只有約10%～30%的藥物通過肝臟進(jìn)入血液循環(huán)發(fā)揮藥理作用，其余藥物被肝臟代謝滅活，并導(dǎo)致肝臟的多種凝血和抗凝物質(zhì)合成異常。凝血系統(tǒng)活性增強(qiáng)而纖溶系統(tǒng)活性下降所形成的高凝狀態(tài)，是口服雌激素增加VTE危險(xiǎn)性的主要機(jī)制[3]。

3.1.1口服雌激素對(duì)凝血系統(tǒng)的影響

凝血過程是以凝血酶生成為中心的一系列酶促反應(yīng)，凝血酶產(chǎn)生是由凝血酶原在因子Xa、Va等作用下，分步驟裂解生成，凝血酶生成增加是導(dǎo)致血栓形成的重要因素。首先，藥物入肝后，致使肝臟所合成的凝血因子類蛋白質(zhì)如凝血酶原、F1+2、纖維蛋白肽(fibrinopepide-A，F(xiàn)PA)等增高。F1+2是凝血酶原在因子Xa或其復(fù)合物作用下肽鍵斷裂生成的片段，半衰期約90分鐘，可直接且靈敏地反映凝血酶水平。Stocco等[4]在一項(xiàng)口服雌激素凝血功能的臨床研究中觀察到，對(duì)70例患者添加口服雌激素后，血中F1+2水平均升高。Canonico等[5]在研究雌激素和蛋白質(zhì)C抵抗的關(guān)系中提到，口服雌激素與經(jīng)皮途徑雌激素相比，雌激素經(jīng)口服途徑代謝后可顯著增加F1+2血清含量，預(yù)示凝血活性增強(qiáng)，易發(fā)生血栓前狀態(tài)。因此，口服雌激素可使Fl+2上升是毋庸置疑的[4]；其次，抗凝血酶AT-Ⅲ是體內(nèi)最重要的抗凝物，其不僅可抑制凝血酶活性，還可抑制IXa、Xa、XIa及其它絲氨酸蛋白酶的活性，因此AT-Ⅲ下降與血栓形成密切相關(guān)。MHT藥物經(jīng)過肝臟代謝通過多種酶的轉(zhuǎn)化使肝臟合成AT-Ⅲ減少，凝血酶產(chǎn)生增加繼發(fā)性引起AT-Ⅲ消耗增加，增加了血栓形成風(fēng)險(xiǎn)；最后，蛋白C在蛋白S輔助作用下可以滅活因子Va和因子Ⅷa，發(fā)揮抗凝作用?？诜绞組HT使蛋白C、蛋白S活性顯著降低，并產(chǎn)生活化蛋白C抵抗(APC抵抗)[6]。Scarabin等[3]認(rèn)為，在過去的40年中，已經(jīng)證實(shí)有16個(gè)基因與VTE有關(guān)，蛋白C、蛋白S等突變很常見，并且與血栓風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，近20年來，家族性凝血因子V Leiden和凝血素G20210A突變，解釋了靜脈血栓的另一個(gè)危險(xiǎn)因素。Tchaikovski等[7]研究結(jié)果提示，口服雌激素使靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加，可能是因?yàn)槠鋵?duì)凝血酶生成、抗活化蛋白C和TFPI的凝血鏈鎖的作用。另有報(bào)道顯示，雌激素代謝產(chǎn)物中的雌酮是肝凝血酶合成強(qiáng)有力的刺激因素，進(jìn)一步加大了血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，口服激素補(bǔ)充治療的雌酮水平為經(jīng)皮雌激素治療的3倍[8]。

3.1.2口服雌激素對(duì)纖溶系統(tǒng)的影響

在纖溶過程中，交鏈纖維蛋白被纖溶酶降解后變成形式各異的降解產(chǎn)物，標(biāo)志性代謝產(chǎn)物如D二聚體和纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)。另外，組織纖溶酶原激活劑(t-PA)是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，是反映體內(nèi)纖溶作用的主要指標(biāo)之一，可與纖維蛋白結(jié)合，激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶以降解纖維蛋白。纖溶酶原激活性抑制物-1(PAI-1)是纖溶作用的快速抑制劑，與t-PA結(jié)合形成復(fù)合物，使t-PA活性喪失。人體的凝血和纖溶系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平衡，一般認(rèn)為，MHT使機(jī)體的促凝血系統(tǒng)活性增強(qiáng)，同時(shí)使纖溶系統(tǒng)活性亦增強(qiáng)，在凝血活性增高的同時(shí)，通過纖溶抑制物(thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI)途徑下調(diào)纖溶活性，從而抵消由藥物引起的內(nèi)源性纖溶活性增高。2008年胡豫的數(shù)據(jù)分析顯示，口服雌激素使用者的t-PA、纖溶酶原、纖溶酶-抗纖溶酶復(fù)合物和D二聚體等的水平會(huì)增加，而PAI-1活性、t-PA抗原水平會(huì)降低。另外，還有人提出假設(shè)，纖溶活性增強(qiáng)也可能與孕激素有關(guān)，并伴隨凝血活化的效應(yīng)，但對(duì)于只使用孕激素的婦女，凝血和纖溶系統(tǒng)只會(huì)有微小變化[9]。

3.2經(jīng)皮吸收雌激素對(duì)血栓形成的影響

經(jīng)皮吸收的雌激素之所以不增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，與其吸收、代謝特點(diǎn)有明顯的關(guān)系。藥物與皮膚表層直接接觸，經(jīng)皮膚吸收后儲(chǔ)存在角質(zhì)層內(nèi)緩慢滲入表皮、真皮層和血管系統(tǒng)，不會(huì)引起藥物濃度波動(dòng)性的變化；避免了肝臟首過效應(yīng)，藥物直接進(jìn)入體循環(huán)，基本不被破壞，生物利用度高；不經(jīng)過肝臟的滅活及消化系統(tǒng)的代謝，總攝入藥量降低。文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)，口服和經(jīng)皮吸收的雌激素在生物利用度和代謝方面存在顯著差異，經(jīng)皮吸收雌激素不經(jīng)過肝臟代謝，血清中的激素水平更穩(wěn)定[10]。

對(duì)于血栓，經(jīng)皮雌激素對(duì)抗凝血酶Ⅲ、Fl+2、蛋白C及蛋白S無影響，并可使纖維蛋白原、Ⅷ因子及抗凝血酶均降低，其影響主要是抗血栓傾向。與口服雌激素相比，經(jīng)皮吸收雌激素的靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)基本可以忽略不計(jì)。經(jīng)皮雌激素更為安全，應(yīng)用過程中可顯著改善絕經(jīng)后激素治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)比，尤其適用于有高危靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的患者[10]。經(jīng)皮補(bǔ)充雌激素的女性比口服雌激素的女性患VTE的幾率小30%，即使高劑量補(bǔ)充雌激素，女性VTE的風(fēng)險(xiǎn)也大大降低[11]。有最新研究表明，絕經(jīng)期使用經(jīng)皮吸收方式的激素補(bǔ)充療法，可以改變血小板凝血，減少絕經(jīng)后出現(xiàn)的血液高凝狀態(tài)、靜脈血栓、心血管疾病等不良反應(yīng)[1,8]。

4經(jīng)皮吸收雌激素的安全性研究

根據(jù)經(jīng)皮吸收雌激素的代謝特點(diǎn)，并考慮到肝臟首過效應(yīng)可能是口服雌激素促進(jìn)血栓形成的重要因素，有VTE病史者或VTE高風(fēng)險(xiǎn)患者可首先考慮使用經(jīng)皮吸收途徑的雌激素[2]，適用人群還包括高血壓、吸煙、偏頭痛、高甘油三酯癥、肝膽疾病、胃腸吸收不好者及不愿每天服藥者。

絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后年齡段的婦女本身處于血栓形成高風(fēng)險(xiǎn)階段，靜脈血栓形成的發(fā)病率估計(jì)為1‰～2‰，并隨著年齡增長(zhǎng)及肥胖程度增高而升高[12]，婦女健康倡議(Women’s Health Initiative，WHI)研究表明，超重[體質(zhì)量指數(shù)(BMI)=25～30kg/m2]和肥胖(BMI>30kg/m2)患者與正常體質(zhì)量患者相比較，應(yīng)用口服MHT時(shí)的VET風(fēng)險(xiǎn)增加3.8倍，經(jīng)皮雌激素不會(huì)增加VTE風(fēng)險(xiǎn)[1]。Flaumenhaft等[13]發(fā)現(xiàn)，血小板凝聚時(shí)間正常的絕經(jīng)婦女口服或者經(jīng)皮激素替代治療以后，其血小板凝聚的時(shí)間未發(fā)生明顯的改變；但血小板凝聚時(shí)間異常的絕經(jīng)婦女口服雌激素后，凝聚反應(yīng)出現(xiàn)明顯增強(qiáng)，而經(jīng)皮激素治療者則未增強(qiáng)。MHT全球共識(shí)聲明提出，應(yīng)用口服方式的MHT患者中VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加[14]，并指出經(jīng)皮激素治療并不引起心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)提升[3]，不會(huì)增加與Leiden因子或凝血酶原突變相關(guān)的VTE風(fēng)險(xiǎn)，為低風(fēng)險(xiǎn)的一種方式[9,13]。2014年Blondon等[15]在研究不同口服雌激素的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，相比于未使用MHT的患者，不論使用何種口服雌激素，凝血因子FVIIc也趨向于高水平。

5經(jīng)皮吸收雌激素的臨床應(yīng)用

臨床常用的經(jīng)皮吸收雌激素有貼劑和凝膠，應(yīng)用較廣泛的如半水合雌二醇貼片，有效成分是半水合雌二醇，進(jìn)入人體后分解為17-β雌二醇和水，其中17-β雌二醇與人體分泌的雌激素分子結(jié)構(gòu)相同，并與各個(gè)靶器官上的雌激素受體結(jié)合，發(fā)揮雌激素作用。貼片每日釋放恒定量(50μg)，貼用后3小時(shí)血漿藥物濃度達(dá)到治療水平，24小時(shí)達(dá)到血漿藥物濃度峰值，且有效血漿藥物濃度可穩(wěn)定、持續(xù)保持1周。除去貼片后，體內(nèi)雌二醇可以在24小時(shí)內(nèi)恢復(fù)至治療前水平[11]。國內(nèi)有學(xué)者殷冬梅等(2012年)研究顯示，在絕經(jīng)期女性經(jīng)皮雌激素的應(yīng)用中，半水合雌二醇貼片使絕經(jīng)期癥狀在使用4周后即開始有明顯改善，平均在用藥后12周Kupperman指數(shù)達(dá)最低值，此后基本維持該狀態(tài)。另有研究顯示，100例有更年期癥狀的婦女應(yīng)用雌二醇貼片，Kupperman評(píng)分和潮熱評(píng)分治療4周時(shí)有顯著下降，16周時(shí)有極顯著下降，F(xiàn)SH顯著下降，雌二醇顯著上升，達(dá)早卵泡期水平，另外，脫落率及副反應(yīng)低，有很好的依從性。

雌二醇凝膠是經(jīng)酒精水化的凝膠，涂于患者胳膊和大腿較平坦處，在皮下形成雌二醇蓄積庫，緩慢釋放入全身。國外推薦每日用量為1.5～3mg，每日經(jīng)皮膚吸收量為0.012～0.05mg，近似于圍絕經(jīng)期婦女體內(nèi)自身產(chǎn)生的雌激素量。根據(jù)涂抹量的大小，血清雌激素變化范圍較大，涂抹1mg血清雌激素峰值為50pg/mL，涂抹0.5mg峰值為25pg/mL，涂抹0.25mg血清雌激素水平下降至15pg/mL以下[16]。有研究顯示，在比較0.75mg及1.5mg兩種劑量雌二醇凝膠時(shí)發(fā)現(xiàn)，二者均可有效改善更年期癥狀，且血管舒縮、睡眠及情緒癥狀改善明顯[17]。

經(jīng)陰道使用雌激素可促使女性外陰、陰道及宮頸上皮粘膜細(xì)胞的分化與成熟、合成分泌糖原，同時(shí)促進(jìn)陰道乳酸桿菌的再生，產(chǎn)生乳酸，恢復(fù)正常酸性環(huán)境；有效改善陰道干澀、性生活不適等癥狀，降低陰道、尿道感染率。

總之，經(jīng)皮給藥雌激素對(duì)于有高血脂、膽囊疾病、肥胖等人群，可減輕肝臟負(fù)擔(dān)，生物利用率高，保持體內(nèi)更穩(wěn)定的雌激素水平，且對(duì)血栓無不良影響，高效而安全。

[1]Eisenberger A, Westhoff C.Hormone replacement therapy and venous thromboembolism[J].J Steroid Biochem Mol Biol,2014,142:76-82.

[2]Roach R E, Lijfering W M, Helmerhorst F M,etal.The risk of venous thrombosis in women over 50 years old using oral contraception or postmenopausal hormone therapy[J].J Thromb Haemost,2013,11(1):124-131.

[3]Scarabin P Y.Hormones and venous thromboembolism among postmenopausal women[J].Climacteric,2014,17(Suppl 2):34-37.

[4]Stocco B, Fumagalli H F, Franceschini S A,etal.Comparative study of the effects of combined oral contraceptives in hemostatic variables an observational preliminary study[J].Medicine,2015,94(4):e385.

[5]Canonico M, Alhenc-Gelas M, Plu-Bureau G,etal.Activated protein C resistance among postmenopausal women using transdermal estrogens: importance of progestogen[J].Menopause,2010,17(6):1122-1127.

[6]Smith N L, Blondon M, Wiggins K L,etal.Lower risk of cardiovascular events in postmenopausal women taking oral estradiol compared with oral conjugated equine estrogens[J].JAMA Internal Medicine,2014,174(1):25-31.

[7]Tchaikovski S N, Thomassen M C L G D, Costa S D,etal.Changes in haemostatic parameters during the menstrual cycle and subsequent use of drospirenone-containing oral contraceptives[J].Thrombosis Research,2014,134(5):1032-1037.

[8]Stachowiak G, Pertynski T, Pertynska-Marczewska M.Effect of transdermal hormone therapy on platelet haemostasis in menopausal women[J].Annals of Agricultural and Environmental Medicine,2015,22(1):167-171.

[9]Mohammed K, Abu Dabrh A M, Benkhadra K,etal.Oral vs transdermal estrogen therapy and vascular events:a systematic review and meta-analysis[J].The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,2015,100(11):4012-4020.

[10]Canonico M.Hormone therapy and risk of venous thromboembolism among postmenopausal women[J].Maturitas,2015,82(3):304-307.

[11]Shufelt C L, Merz C N, Prentice R L,etal.Hormone therapy dose, formulation, route of delivery, and risk of cardiovascular events in women:findings from the Women’s Health Initiative Observational Study[J].Menopause,2014,21(3):260-266.

[12]Archer D F, Oger E.Estrogen and progestogen effect on venous thromboembolism in menopausal women[J]. Climacteric,2012,15(3):235-240.

[13]Flaumenhaft R, Nachtigall M, Lowenstein J,etal.Association of oral but not transdermal estrogen therapy with enhanced platelet reactivity in a subset of postmenopausal women[J].Menopause,2009,16(2):407-412.

[14]de Villiers T J, Gass M L, Haines C J,etal.Global consensus statement on menopausal hormone therapy[J].Climacteric,2013,16(2):203-204.

[15]Blondon M, van Hylckama Vlieg A, Wiggins K L,etal.Differential associations of oral estradiol and conjugated equine estrogen with hemostatic biomarkers[J].Journal of Thrombosis and Haemostasis,2014,12(6):879-886.

[16]Rouskova D, Mittmann K, Schumacher U,etal.Effectiveness, tolerability and acceptance of a low-dosed estradiol/dienogest formulation(Lafamme 1mg/2mg) for the treatment of menopausal complaints:a non-interventional observational study over 6 cycles of 28 days[J].Gynecological Endocrinology,2015,31(7):560-564.

[17]Buster J E.Transdermal menopausal hormone therapy: delivery through skin changes the rules[J].Expert Opinion on Pharmacotherapy,2010,11(9):1489-1499.

[專業(yè)責(zé)任編輯：于學(xué)文]

Progress of the relationship between menopausal hormone therapy and thrombosis

XU Li-li, LYU Shu-lan

(Department of Obstetrics and Gynecology, First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Shaanxi Xi'an 710061, China)

2015-11-07

許麗麗(1988-)，女，住院醫(yī)師，在讀碩士研究生，主要從事婦科內(nèi)分泌的研究。

呂淑蘭，主任醫(yī)師/教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.02.045

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1673-5293(2016)02-0279-04