胡曉吟，陳　蓉

(1.重慶市婦幼保健院婦產(chǎn)科，重慶，400013；2中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730)

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【圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)研究】

圍孕期補(bǔ)充葉酸的益處及疑惑

胡曉吟1，陳蓉2

(1.重慶市婦幼保健院婦產(chǎn)科，重慶，400013；2中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730)

目前葉酸對(duì)圍孕期的重要作用已得到廣泛關(guān)注，但對(duì)于圍孕期補(bǔ)充葉酸的益處、安全性等方面仍存在一些疑惑。本文簡(jiǎn)要綜述了葉酸對(duì)先天畸形和妊娠結(jié)局的影響，葉酸補(bǔ)充的推薦劑量，體內(nèi)葉酸狀態(tài)監(jiān)測(cè)以及補(bǔ)充葉酸對(duì)腫瘤、維生素B12缺乏和雙胎的影響，為圍孕期婦女補(bǔ)充葉酸提供參考。

葉酸補(bǔ)充;先天畸形;妊娠結(jié)局;不良影響

[Abstract]Nowadays people have paid great attention to folic acid supplementation for periconceptional women. But there are still a lot of douts about the benefits and security of folic acid supplementation. This article reviewed the effects of folic acid on congenital malformations and other pregnancy outcomes, recommended dosage for folic acid supplementation, assessment of folic acid status and the arguments about the potential adverse effects of folic acid supplementation on cancer, vitamine B12 deficiency and multiple pregnancy.

[Key words]folic acid supplementation; congenital malformations; pregnancy outcomes; adverse effects

葉酸屬于水溶性B族維生素，又名蝶酰谷氨酸，是由喋呤啶、對(duì)氨基苯甲酸和谷氨酸等組成的化合物，是人體不可缺少的營(yíng)養(yǎng)元素之一，在胚胎發(fā)育、人體生長(zhǎng)、新陳代謝等過程中發(fā)揮著重要作用。人體自身細(xì)胞不能合成葉酸，需要從食物中攝取。葉酸是體內(nèi)重要的甲基供體，可使蛋氨酸代謝產(chǎn)物同型半胱氨酸重新甲基化為蛋氨酸，從而降低同型半胱氨酸的水平；而體內(nèi)高同型半胱氨酸可致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，是引起神經(jīng)管缺陷、妊娠期高血壓病、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素。目前葉酸對(duì)圍孕期的重要作用已得到廣泛關(guān)注，但對(duì)于圍孕期補(bǔ)充葉酸的益處、安全性等方面仍存在一些疑惑。本文就其進(jìn)行綜述，以期闡明葉酸補(bǔ)充的有效性和安全性，為圍孕期婦女補(bǔ)充葉酸提供參考。

1補(bǔ)充葉酸的益處

1.1預(yù)防胎兒神經(jīng)管畸形等先天畸形

神經(jīng)管畸形(neural tube defects，NTDs)是一種常見的先天畸形，主要表現(xiàn)為無(wú)腦兒、腦膨出、腦脊膜膨出、脊柱裂等，約占所有出生缺陷的30%，是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。葉酸參與人體的氨基酸與核酸合成，可促進(jìn)紅細(xì)胞的生成，并有效促進(jìn)細(xì)胞的分化、成長(zhǎng)、修復(fù)及防御作用。多項(xiàng)研究均表明，以神經(jīng)管畸形、唇腭裂等為主的多種出生缺陷與婦女孕早期體內(nèi)葉酸缺乏存在著病因?qū)W聯(lián)系[1]。葉酸缺乏在婦女中十分常見，在中國(guó)神經(jīng)管畸形高發(fā)區(qū)孕早期婦女血漿葉酸缺乏率為43.8%，紅細(xì)胞葉酸缺乏率為35.0%；神經(jīng)管畸形低發(fā)區(qū)孕早期婦女血漿葉酸缺乏率為3.4%，紅細(xì)胞葉酸缺乏率為3.0%[2]。 所以在圍孕期補(bǔ)充葉酸具有重要意義。孫喜紅等于2009年研究表明，在葉酸服用率可以得到保證的情況下，增補(bǔ)葉酸能降低神經(jīng)管畸形初發(fā)和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，其預(yù)防率基本在70%以上。早在1999年Berry等研究發(fā)現(xiàn)育齡婦女每天補(bǔ)充0.4mg葉酸，可使神經(jīng)管畸形兒出生率在中國(guó)北方神經(jīng)管畸形高發(fā)區(qū)(5‰～6‰)下降79%，南方神經(jīng)管畸形低發(fā)區(qū)(1‰)下降4l%。

神經(jīng)管的閉合發(fā)生在胚胎發(fā)育的第3～4周，葉酸缺乏可能導(dǎo)致神經(jīng)管未能閉合從而出現(xiàn)以脊柱裂和無(wú)腦兒為主的神經(jīng)管畸形。通常補(bǔ)充葉酸至少4周后體內(nèi)的葉酸缺乏狀態(tài)才能得以糾正，所以建議最好從孕前3個(gè)月開始補(bǔ)充葉酸，至少?gòu)脑星?個(gè)月開始補(bǔ)充。

此外，圍孕期補(bǔ)充葉酸還可預(yù)防其他先天畸形的發(fā)生。有證據(jù)顯示圍孕期補(bǔ)充含葉酸的復(fù)合維生素可預(yù)防先天心臟畸形、唇腭裂等先天畸形[1]。雖然單用葉酸沒有直接證據(jù)，但間接證據(jù)顯示，使用葉酸拮抗劑的婦女中胎兒先天心臟畸形發(fā)生率達(dá)7.7%，而同時(shí)補(bǔ)充含葉酸的復(fù)合維生素后胎兒先天心臟畸形的風(fēng)險(xiǎn)下降到1.5%。國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道孕前3個(gè)月開始補(bǔ)充葉酸可使先心病發(fā)生危險(xiǎn)性下降[3]。但也有病例對(duì)照研究未發(fā)現(xiàn)懷孕前后補(bǔ)充葉酸影響大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位以及其它主動(dòng)脈干缺陷的危險(xiǎn)性。有研究表明大劑量葉酸(6mg/d)可預(yù)防口面裂畸形的發(fā)生(25%)[1]。Czeizel等于2005年研究表明孕前開始大劑量葉酸(6～9mg/d)可預(yù)防唐氏綜合癥的發(fā)生(60%)，具體的機(jī)制目前尚不清楚，可能與葉酸缺乏引起染色體不分離有關(guān)。

1.2葉酸補(bǔ)充對(duì)其他妊娠結(jié)局的影響

關(guān)于葉酸補(bǔ)充對(duì)新生兒出生體重、胎盤重量及孕周的影響，不同研究結(jié)果差異較大，有些觀察性研究認(rèn)為孕期補(bǔ)充葉酸能增加新生兒出生體重及胎盤重量，延長(zhǎng)孕周，而有的研究認(rèn)為無(wú)影響。2012年Fekete等[4]發(fā)表了一篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果認(rèn)為葉酸補(bǔ)充與新生兒出生體重呈正相關(guān)(P=0.001)，葉酸攝入量每增加2倍，出生體重增加2%；然而葉酸補(bǔ)充并不能明顯增加胎盤重量及延長(zhǎng)孕周。Lassi等[5]的研究結(jié)果與此類似：補(bǔ)充葉酸對(duì)平均出生體重有利，對(duì)早產(chǎn)、死胎及新生兒死亡無(wú)影響，此外，還可減少巨幼細(xì)胞貧血的發(fā)生。

有報(bào)道認(rèn)為孕期補(bǔ)充葉酸可降低妊高征的發(fā)生率。高樹生等2001年進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，葉酸組175例，從孕9～20周起每天補(bǔ)充2.5mg葉酸，對(duì)照組185例不給予任何干預(yù)，結(jié)果顯示葉酸組妊高征發(fā)生率3.4%，對(duì)照組妊高征發(fā)生率9.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。分析認(rèn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是妊高征發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。同型半胱氨酸在金屬離子介導(dǎo)下自身氧化生成過氧化物及氧自由基，會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。在高同型半胱氨酸血癥患者可以觀察到血清葉酸與同型半胱氨酸存在明顯負(fù)相關(guān)?？梢酝茰y(cè)，妊娠期葉酸缺乏，將導(dǎo)致不同程度的高同型半胱氨酸血癥，并與內(nèi)皮損傷有關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致妊高征的發(fā)生。因此，孕期口服葉酸制劑可能是預(yù)防妊高征的有效方法之一，但這一觀點(diǎn)尚需進(jìn)一步證實(shí)。

2葉酸補(bǔ)充的疑惑

2.1葉酸補(bǔ)充劑量

圍孕期婦女服用葉酸劑量基本上為0.4mg/d，該劑量是否為最佳劑量尚有待進(jìn)一步研究。李云峰等2009年研究認(rèn)為預(yù)防神經(jīng)管畸形的效果與服用葉酸的劑量在一定范圍內(nèi)(0.4～5mg)呈正相關(guān)，服用葉酸0.4mg/d可使NTDs發(fā)病率降低36%，而服用5mg/d可以使發(fā)病率降低85%。該研究只表明服用一定劑量的葉酸對(duì)NTDs有重要的影響，沒有對(duì)服用葉酸的婦女本人及其后代的疾病或不良體征的發(fā)生作出統(tǒng)計(jì)。所以還需要長(zhǎng)期跟蹤研究，進(jìn)行詳細(xì)的記錄和論證。另外，臨床上在利用葉酸預(yù)防除NTDs之外疾病的時(shí)候，還要充分考慮葉酸的潛在危害及可能帶來(lái)的副作用。

目前國(guó)內(nèi)建議孕期葉酸額外的補(bǔ)充量為0.4～0.8mg/d，但既往生育過神經(jīng)管畸形胎兒的孕婦應(yīng)將葉酸補(bǔ)充劑量增加至4mg/d。目前美國(guó)的建議是:①對(duì)于胎兒神經(jīng)管缺陷高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦(例如個(gè)人或家族中有神經(jīng)管缺陷史、前一個(gè)胎兒是神經(jīng)管缺陷、服用抗驚厥藥物)，孕前應(yīng)每日補(bǔ)充4～5mg葉酸；②對(duì)于其他的育齡期婦女，應(yīng)在孕前至少2～3個(gè)月每日補(bǔ)充0.4～1mg葉酸并一直延續(xù)到妊娠期、 產(chǎn)后期[6]。目前加拿大的建議是要根據(jù)夫妻雙方的人口學(xué)特征、生活方式以及育有結(jié)構(gòu)異常胎兒先天風(fēng)險(xiǎn)不同而變化(見附表)[7]。

附表　加拿大孕期葉酸及多種維生素補(bǔ)充推薦

2.2體內(nèi)葉酸狀態(tài)的監(jiān)測(cè)

葉酸有益于公眾健康，伴隨人們認(rèn)識(shí)的增進(jìn)，對(duì)體內(nèi)葉酸狀態(tài)的監(jiān)測(cè)也越來(lái)越受關(guān)注。目前使用的葉酸參考值依據(jù)預(yù)防巨幼細(xì)胞貧血制定，而預(yù)防NTDs需要的葉酸量更大。血漿和血清葉酸濃度容易受近期飲食、生理狀況等因素影響，而紅細(xì)胞內(nèi)葉酸濃度卻相對(duì)穩(wěn)定，更能體現(xiàn)體內(nèi)葉酸狀態(tài)，與出生缺陷的關(guān)系更密切。然而對(duì)于葉酸參考值的確定缺乏高質(zhì)量的證據(jù)。根據(jù)2015年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)發(fā)表的指南[8]，紅細(xì)胞內(nèi)葉酸水平>400ng/m L(906 nmol/L)，NTDs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最低；該參考值可作為衡量育齡婦女葉酸缺乏狀態(tài)的指標(biāo)，但不能預(yù)測(cè)單個(gè)個(gè)體發(fā)生NTDs的風(fēng)險(xiǎn)；血清葉酸濃度與紅細(xì)胞內(nèi)葉酸濃度的關(guān)系尚不明確，如果要以血清葉酸濃度衡量人體葉酸狀態(tài)首先需要明確血清葉酸濃度與紅細(xì)胞葉酸濃度的關(guān)系，然后再以紅細(xì)胞內(nèi)葉酸濃度參考值來(lái)確定適宜的血清葉酸濃度參考值。

2.3選擇葉酸還是含葉酸的復(fù)合維生素

Czeizel等[1]總結(jié)了圍孕期補(bǔ)充葉酸及含葉酸的復(fù)合維生素對(duì)預(yù)防神經(jīng)管畸形及其他先天畸形的作用。通過RCT和隊(duì)列研究均表明含葉酸和其他B族維生素的復(fù)合維生素可預(yù)防約90%的神經(jīng)管畸形，而單用高劑量葉酸可預(yù)防71%，單用低劑量葉酸可預(yù)防41%～79%的神經(jīng)管畸形。此外，補(bǔ)充除葉酸外的其他維生素可使NTDs的復(fù)發(fā)率降低40%，接近統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，與單純補(bǔ)充葉酸相比，含葉酸的復(fù)合維生素能降低其他先天畸形，如心血管畸形、泌尿道畸形和肢體缺陷的發(fā)生。隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)證明孕期補(bǔ)充復(fù)合維生素可使NTDs之外的出生缺陷率降低47%[9]。總之，復(fù)合維生素較單一葉酸降低總的出生缺陷率更為有效。關(guān)于復(fù)合維生素對(duì)妊娠結(jié)局的影響，Batool等發(fā)表的一篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)認(rèn)為與單純補(bǔ)充葉酸相比，補(bǔ)充含葉酸的復(fù)合維生素可降低9%的小于胎齡兒的發(fā)生[10]。

2.4補(bǔ)充葉酸可能的不利影響

2.4.1葉酸補(bǔ)充是否增加腫瘤發(fā)生

葉酸在細(xì)胞分裂和生長(zhǎng)中具有重要作用。葉酸是嘌呤和嘧啶合成的輔助因子， 是DNA合成所必需的，對(duì)于DNA損傷修復(fù)也非常重要。流行病學(xué)的研究證明，提高葉酸的攝入量或者增加其血液濃度，可以預(yù)防多種類型的癌癥發(fā)生。

近年來(lái)有研究報(bào)道葉酸補(bǔ)充可能增加前列腺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌等腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但最新發(fā)表的研究否定了上述觀點(diǎn)。 Vollset等[11]于2013年發(fā)表的Meta分析顯示：在平均5年的治療周期中，葉酸補(bǔ)充劑不顯著增加或降低患者的癌癥發(fā)生率。該研究共納入13項(xiàng)大規(guī)模RCT研究，受試者共49 621名。應(yīng)用葉酸的時(shí)間為1.8～7.4年，平均5.2年。12項(xiàng)研究評(píng)估常規(guī)劑量葉酸的療效，受試者每日服用葉酸0.5～5mg，其血清葉酸濃度為安慰劑組的4倍；1項(xiàng)研究評(píng)估大劑量(40mg/d)葉酸的療效，受試者血清葉酸濃度升高了100倍。服用葉酸補(bǔ)充劑的受試者所有類型癌癥的總發(fā)生率為7.7%，而安慰劑組為7.3%。延長(zhǎng)治療時(shí)間或增加葉酸劑量，也不影響癌癥總體發(fā)生率。該研究結(jié)果表明，葉酸補(bǔ)充劑對(duì)癌癥總體發(fā)生率無(wú)顯著影響。葉酸補(bǔ)充劑對(duì)結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌等特定部位癌癥的發(fā)生率也無(wú)顯著影響。 Qin等[12]Meta分析包含15項(xiàng)RCT研究，結(jié)論認(rèn)為：葉酸不增加結(jié)腸癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌和血液系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生率，而且降低黑色素瘤發(fā)生。

2.4.2葉酸補(bǔ)充與維生素B12缺乏。

有研究認(rèn)為補(bǔ)充葉酸會(huì)使血液中葉酸含量明顯增加，從而掩蓋維生素B12缺乏的早期表現(xiàn)而產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)損害[9]。依據(jù)有以下幾點(diǎn)：有病例研究報(bào)道維生素B12缺乏的患者補(bǔ)充葉酸，導(dǎo)致或加重神經(jīng)系統(tǒng)損害。其次，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，維生素B12缺乏者補(bǔ)充葉酸將加速神經(jīng)系統(tǒng)損傷。再則，已證實(shí)維生素B12與葉酸在代謝過程中存在相互作用。因此，建議成人葉酸補(bǔ)充每天不超過1mg。但這種理論上的危險(xiǎn)性并沒有被證實(shí)。Mills等于2003年研究發(fā)現(xiàn)，盡管食物強(qiáng)化后葉酸暴露顯著增加，但人群中低維生素B12水平但不貧血患者的比例并沒有增加，因此可以推斷葉酸強(qiáng)化并不會(huì)掩蓋維生素Bl2缺乏的臨床表現(xiàn)。

2.4.3補(bǔ)充葉酸是否增加多胎發(fā)生

婦女增補(bǔ)葉酸可能增加多胎妊娠危險(xiǎn)性的報(bào)道最初來(lái)自于匈牙利的一項(xiàng)葉酸預(yù)防胎兒神經(jīng)管畸形的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。多胎可增加早產(chǎn)、低體重兒、圍生期死亡和妊娠期并發(fā)癥的危險(xiǎn)，因此補(bǔ)充葉酸與多胎的關(guān)系也備受關(guān)注。有研究認(rèn)為上述研究沒有排除促排卵藥物的使用及輔助生殖技術(shù)的影響，在排除了這些影響因素及校正孕婦年齡、種族后，發(fā)現(xiàn)葉酸強(qiáng)化與多胎發(fā)生率無(wú)相關(guān)性。Czeizel 等于2004年研究認(rèn)為孕前及孕后增補(bǔ)葉酸可能通過提高雙胎存活率而增加雙胎出生率，是否增加雙胎的發(fā)生尚不肯定。

綜上所述，葉酸可有效預(yù)防神經(jīng)管畸形等先天畸形的發(fā)生并降低其危害性，對(duì)改善巨幼細(xì)胞貧血，增加胎兒體重也有益，但對(duì)其他妊娠結(jié)局的影響尚缺乏有力證據(jù)。與單純補(bǔ)充葉酸相比，補(bǔ)充含葉酸的復(fù)合維生素對(duì)預(yù)防總的出生缺陷及降低小于胎齡兒更為有效。雖然大劑量葉酸對(duì)人體的危害并未被證實(shí)，但最有效且合理的葉酸補(bǔ)充范圍尚需進(jìn)一步研究，但對(duì)于年輕人，普遍認(rèn)為≤1 mg/d是安全的。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：呂淑蘭]

Benefits and doubts about folic acid supplementation for periconceptional women

HU Xiao-yin1, CHEN Rong2

(1. Department of Obstetrics and Gynecology, Chongqing Obstetrics and Gynecology Hospital, Chongqing 400013, China;2.Department of Obstetrics and Gynecology, Peking Union Medical College Hospital, Beijing 100730, China)

2016-07-15

胡曉吟(1982-)，女，主治醫(yī)師，碩士研究生，主要從事婦科內(nèi)分泌研究。

陳蓉，教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.02.044

R715.5

A

1673-5293(2016)02-0276-03