武 文 曾 珍

（1 四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610041；2 樂山市人民醫(yī)院，四川 樂山 614000）

臨床藥師參與卵巢癌伴腸梗阻患者的治療并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

武 文1曾 珍2

（1 四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610041；2 樂山市人民醫(yī)院，四川 樂山 614000）

目的 為惡性腸梗阻患者的治療提供參考。方法 以1例卵巢癌伴腸梗阻患者的治療為線索，分析和討論其治療經(jīng)過并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)。結(jié)果 卵巢粒層細(xì)胞瘤化療除了BEP方案外可推薦使用TC方案；發(fā)生腸梗阻時(shí)應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況考慮是否使用抗菌藥物；TPN主要是改善患者生活質(zhì)量。結(jié)論 通過臨床藥師參與臨床治療，可促進(jìn)用藥的安全有效。

臨床藥師；卵巢癌；腸梗阻

惡性腸梗阻（malignant bowel obstruction，MBO）是指原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤造成的腸道梗阻。卵巢癌合并腸梗阻的發(fā)生率較高，由于其病情復(fù)雜、變化快，除可導(dǎo)致腸管本身解剖和功能的變化外，還可導(dǎo)致全身的病理生理紊亂，如不及時(shí)處理，患者常因水、電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)、腸穿孔、腸壞死、休克等死亡。本文通過臨床藥師對1例卵巢粒層細(xì)胞瘤伴不完全性腸梗阻患者病例分析，為這類患者的規(guī)范化藥物治療提供一定的參考。

1 病例介紹

1.1 病史資料：患者女性，28歲，2015年7月9日行“全子宮切除術(shù)+左側(cè)附件切除術(shù)+大網(wǎng)膜切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清除術(shù)”，術(shù)后病檢示右卵巢粒層細(xì)胞瘤，幼年型。術(shù)后患者因腸梗阻在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，現(xiàn)需間斷灌腸排便。患者既往發(fā)有乙肝病史10+年，7年前行“闌尾切除術(shù)”，4年前行“剖宮產(chǎn)術(shù)”。對青霉素過敏。本次入院診斷為右卵巢幼年型粒層細(xì)胞瘤Ⅲb期術(shù)后第1次化療后；慢性乙型肝炎病毒攜帶者（院外確診）；青霉素過敏史；Ⅳ骨髓抑制史。

1.2 本次入院前檢查結(jié)果：腫瘤標(biāo)志物：CA199 11.2 U/mL，CA125 106.3 U/mL，AFP 3.3 ng/mL，CEA＜0.5 ng/mL，HCG 4.8 mIU/mL。血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、電解質(zhì)、大、小便及心電圖未見異常。

1.3 治療經(jīng)過：患者術(shù)后于2015年8月28日、2015年10月10日予以BEP方案化療2周期，具體為平陽霉素16/24/16 mg ivgtt d1/d4/d15 +依托泊苷100 mg ivgtt d1-d5+順鉑20 mg ivgtt d1～d5。于第2周期次化療后出現(xiàn)Ⅳ骨髓抑制，予以粒細(xì)胞刺激因子、白細(xì)胞介素-Ⅱ、輸血小板、蔗糖鐵等糾正骨髓抑制，于2015年10月14日出現(xiàn)體溫達(dá)39.1 ℃，有腹痛，予以哌拉西林他唑巴坦抗感染治療，患者體溫降至正常3 d，建議減量繼續(xù)鞏固抗感染治療，患者及家屬堅(jiān)決要求出院?；颊叱鲈汉笪闯霈F(xiàn)發(fā)熱，今要求術(shù)后第3次化療入院?；颊呱洗位熐癈A125為23.6 U/mL，本次入院查CA125為106.3 U/mL，換平陽霉素為博來霉素。具體用藥為博來霉素15/30/15 mg ivgtt d1/4/15，依托泊苷100 mg ivgtt d1～5，順鉑20 mg ivgtt d1～5。患者于化療第3天訴胃部不適，查體右上腹膨隆，放腹水1300 mL?；煹?天訴胃脹難以忍受，嘔吐，查體示上腹部膨隆，見胃型，有壓痛，叩診呈鼓音，腸鳴音可。腹部平片考慮為不全性腸梗阻。繼續(xù)予以禁食、抑酸、胃腸減壓、補(bǔ)液、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等對癥治療，予以中藥灌腸，一次200 mL，1天2～3次。經(jīng)過治療后患者癥狀緩解，生命體征平穩(wěn)，治療結(jié)束后出院。

2 治療分析

2.1 化療方案分析：卵巢性所間質(zhì)腫瘤是卵巢癌中較少見的一類，包括粒層細(xì)胞瘤（較常見）、支持細(xì)胞、兩性母細(xì)胞瘤等。幼年型粒層細(xì)胞瘤是一種罕見的性索間質(zhì)腫瘤，占卵巢粒層細(xì)胞瘤的5%，而卵巢粒層細(xì)胞瘤僅占卵巢腫瘤的1%～2%。由于幼年型粒層細(xì)胞瘤較罕見，治療上仍存在爭議，但總體預(yù)后較好。查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，關(guān)于粒層細(xì)胞瘤治療的臨床試驗(yàn)基本上都是成人型，而幼年型相關(guān)文獻(xiàn)只有個(gè)案報(bào)道。根據(jù)2015版NCCN指南，Ⅱ～Ⅳ期性索間質(zhì)腫瘤患者的推薦治療方式有放療（對于局限病灶）或以鉑類為基礎(chǔ)的化療（優(yōu)先選擇BEP或紫杉醇/卡鉑）（2B證據(jù)）。

BEP方案是性索間質(zhì)瘤化療的傳統(tǒng)一線方案。早在20世紀(jì)90年代時(shí)，GOG一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)了BEP方案作為性所間質(zhì)瘤的一線化療方案的有效性和安全性[1]。Pautier等[2]同樣證實(shí)了BEP方案用于粒層細(xì)胞瘤的有效性和安全性。其中，BEP方案的緩解率為90%。Park等[3]推薦晚期粒層細(xì)胞瘤患者術(shù)后應(yīng)給與6個(gè)周期的BEP方案化療。Gurumurthy等[4]的研究指出，粒層細(xì)胞瘤的治療還未標(biāo)準(zhǔn)化，術(shù)后的輔助治療是建立在非隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果之上的。一直以來，BEP方案都用于不能完全由手術(shù)控制的晚期或復(fù)發(fā)粒層細(xì)胞瘤。Gurumurthy[4]關(guān)于成人卵巢粒層細(xì)胞瘤治療模式的有效性的系統(tǒng)性評價(jià)指出，通過5個(gè)較小規(guī)模的回顧性研究，不能得出關(guān)于手術(shù)（包括保守手術(shù)）、輔助化療或放療的有效性和安全性的結(jié)論。除了BEP方案，TC方案是另一可行方案。

目前GOG正在進(jìn)行一項(xiàng)關(guān)于紫杉醇聯(lián)合卡鉑對比標(biāo)準(zhǔn)BEP方案治療性所間質(zhì)瘤的Ⅱ期臨床研究。早在2004年，Brown等[5]關(guān)于紫杉類藥物治療性所間質(zhì)瘤的回顧性研究是這類藥物用于性所間質(zhì)瘤最早的研究，該研究結(jié)果稱紫杉類聯(lián)合鉑類的緩解率為89%，且78%的患者可達(dá)到持續(xù)緩解。且紫杉類聯(lián)合鉑類方案的毒性明顯小于BEP方案。但是該研究不是隨機(jī)試驗(yàn)，且樣本數(shù)少，使得結(jié)果有一定的偏移性。之后，Brown等[6]關(guān)于紫杉類藥物對比BEP方案用于性所間質(zhì)瘤的評價(jià)結(jié)論指出，由于紫杉類聯(lián)合鉑類（如紫杉醇聯(lián)合卡鉑）與BEP活性相當(dāng)且毒性較低，可作為性所間質(zhì)瘤化療的另一選擇。

由于博來霉素缺藥，本次治療采用平陽霉素代替博來霉素。平陽霉素是由我國學(xué)者自主研制并投入臨床應(yīng)用的抗腫瘤藥物，屬于博來霉素類抗腫瘤藥物。而博來霉素是一種含有13種組分的復(fù)合物，主要成分為A2（占55%～70%），其次為B2（占25%～32%），而A5只占1%左右。而平陽霉素為單一的A5組分。平陽霉素上市后臨床應(yīng)用結(jié)果表明，除對頭頸部鱗癌、惡性淋巴瘤等具有顯著療效外，對乳腺癌、宮頸癌、食管癌、鼻咽癌等也有較好療效，對肺癌有一定的緩解作用[7]。平陽霉素與博來霉素的抗腫瘤特性各有不同，如癌組織中的濃度、抗瘤譜及其活性等。但是目前國內(nèi)外沒有平陽霉素治療卵巢癌，甚至性索間質(zhì)瘤的相關(guān)文獻(xiàn)。采用平陽霉素代替博來霉素是沒有循證依據(jù)的。博來霉素缺藥的情況下，臨床藥師建議使用TC方案。

2.2 用法用量：2015年NCCN卵巢癌指南關(guān)于BEP方案的用法推薦參考睪丸癌指南。其具體用法為依托泊苷100 mg/m2ivgtt d1～d5，順鉑20 mg/m2ivgtt d1～d5，博來霉素30 U（15～20 mg）ivgtt d1、d8、d15（d2、d9、d16），21 d為1周期。平陽霉素的用量沒有指南推薦，說明書建議用量為成人每次劑量8 mg（效價(jià)），通常每周給藥2～3次。根據(jù)患者情況可增加或減少至每日1次到每周1次。顯示療效的劑量一般為80～160 mg（效價(jià)）。1個(gè)療程的總劑量為240 mg（效價(jià)）。文獻(xiàn)中平陽霉素治療各類腫瘤的用法也不一。平陽霉素用法用量的制定無可靠的依據(jù)。而本次治療博來霉素的用法為15/30/15 mg ivgtt d1、d4、d15，對患者較為方便，但缺乏循證依據(jù)。

2.3 抗菌藥物的使用指針：雖然第2次化療后患者出現(xiàn)粒缺伴發(fā)熱，給與哌拉西林他唑巴坦治療有效。但患者本次入院時(shí)血常規(guī)正常，體溫正常，沒有明顯感染灶，沒有使用抗菌藥物的指針。但發(fā)生腸梗阻后，腸壁水腫，局部循環(huán)障礙，腸內(nèi)細(xì)菌不僅可迅速繁殖，而且由于腸黏膜屏障功能受損，細(xì)菌可發(fā)生移位至腹腔內(nèi)產(chǎn)生感染[8]。雖然目前并無指南推薦腸梗阻患者預(yù)防使用抗菌藥物，但部分文獻(xiàn)將預(yù)防感染作為腸梗阻治療的一部分。由于腸道細(xì)菌主要以革蘭陰性桿菌及厭氧菌為主，根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，可使用第2代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟，可加用甲硝唑。頭孢西丁的抗菌譜與頭孢第二代相似，且對厭氧菌有一定的作用，臨床上一般用于需氧菌和厭氧菌的混合感染。所以，鑒于該患者免疫功能低下，同時(shí)在使用抗腫瘤藥物，當(dāng)發(fā)生腸梗阻時(shí)可考慮預(yù)防性抗感染治療。

2.4 腸梗阻治療分析

2.4.1 腸梗阻對癥治療：2015版NCCN姑息治療指南指出，CT下手術(shù)是惡性腸梗阻的主要的治療方式。但對于晚期或整體情況不佳的患者不推薦手術(shù)，而推薦藥物治療、腸外液體、內(nèi)鏡治療、腸管排泄等其他治療。藥物治療的目的主要是維持腸道功能及消除腸梗阻癥狀。藥物治療包括鎮(zhèn)痛藥、止吐藥、激素類藥和抗分泌藥[9]。由于該患者未訴明顯腹痛，可暫不給鎮(zhèn)痛藥。止吐藥分為促動(dòng)力藥和中樞性止吐藥。促動(dòng)力藥可加強(qiáng)胃和上部腸道的運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)胃蠕動(dòng)和排空，提高腸內(nèi)容物的通過率，同時(shí)也具有中樞性鎮(zhèn)吐作用。主要藥物為甲氧氯普胺，適用于腸梗阻早期和不完全性梗阻。中樞性止吐藥根據(jù)病情可選擇神經(jīng)安定類藥物（氟哌啶醇、氯丙嗪和丙氯拉嗪等）或抗組胺藥（茶苯海明、塞克利嗪等）。此外，激素類藥如地塞米松可用于止痛或止吐治療的輔助用藥，但由于其存在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，因此使用時(shí)需要權(quán)衡利弊。

該患者診斷為不全性腸梗阻后，給與了雷莫司瓊0.3 mg ivgtt qd止吐，地西泮10 mg ivgtt鎮(zhèn)靜。雷莫司瓊屬于5-HT受體抑制劑，通過與5-HT受體結(jié)合而抑制抗腫瘤藥物的致吐作用。而腸梗阻導(dǎo)致的嘔吐是由于胃腸內(nèi)容物通過受阻而產(chǎn)生。理論上，5-HT受體抑制劑不能消除腸梗阻并發(fā)的嘔吐，指南也未推薦使用該類藥物。建議患者加用甲氧氯普胺或中樞性鎮(zhèn)吐藥。

2.4.2 腸外營養(yǎng)治療：根據(jù)2015版NCCN姑息治療指南，全胃腸外營養(yǎng)（TPN）可改善生存期在數(shù)個(gè)月至數(shù)年患者的生活質(zhì)量，并可略微延長總生存期。全胃腸外營養(yǎng)的主要目的是維持或者恢復(fù)患者的營養(yǎng)，糾正或預(yù)防與營養(yǎng)不良相關(guān)的癥狀。Cozzaglio等人[10]研究結(jié)果顯示，TPN適用于KPS評分＞50%且預(yù)期生存時(shí)間＞2個(gè)月的MBO患者。

根據(jù)2011年惡性腫瘤患者的營養(yǎng)治療專家共識(shí)[11]，腫瘤患者能量與蛋白質(zhì)需求與健康者相差不大，故可以20～25 kcal/（kg·d）來估算臥床患者。該患者的體質(zhì)量為49 kg，則每日所需能量為980～1225 kcal。人每日所需氨基酸量為0.8～1.0 g/（kg·d），計(jì)算得該患者每日所需氨基酸為39.2～49.0 g，即6.272～7.84 g氮。根據(jù)熱氮比為150∶1，計(jì)算出該患者所需熱量為940.8～1176 kcal。脂肪所提供的熱量應(yīng)為非蛋白熱量的25%～50%。該患者全腸外營養(yǎng)給予的是卡文，即脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液1440 mL ivgtt qd。所提供的非蛋白質(zhì)熱量為848.4 kcal，再加上其余葡萄糖注射液的熱量，可保證患者每日所需熱量，氨基酸量和脂肪量。

3 討 論

卵巢癌并發(fā)腸梗阻的發(fā)生率較高，且發(fā)病快，復(fù)雜并有死亡的危險(xiǎn)。這類患者一般表現(xiàn)較痛苦，常常延誤腫瘤治療。對于這類不能手術(shù)治療的患者，重點(diǎn)是給與規(guī)范的藥物治療以維持腸道功能、減輕患者的癥狀，并使患者順利完成化療。該患者總體藥物治療較規(guī)范，但仍存在一些問題。其一，在博來霉素缺藥的情況下選擇平陽霉素替代缺乏循證依據(jù)。應(yīng)該選擇指南推薦的另一可行方案—TC方案。其二是應(yīng)嚴(yán)格掌握腫瘤患者使用抗菌藥物的指針和用藥時(shí)機(jī)，切不可隨意使用以免造成細(xì)菌耐藥。

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