劉　敏

(武警四川總隊(duì)醫(yī)院成都分院內(nèi)三科，四川　成都　610041)

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2型糖尿病腎病患者血漿網(wǎng)膜素-1水平變化與胱抑素C的相關(guān)性

劉敏

(武警四川總隊(duì)醫(yī)院成都分院內(nèi)三科，四川成都610041)

〔摘要〕目的探討2型糖尿病腎病(DN)患者血漿網(wǎng)膜素(Omentin)-1水平改變及與胱抑素C (CysC)的關(guān)系，闡明Omentin-1在DN發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制。方法將115例2型糖尿病(T2DM)患者根據(jù)尿白蛋白排泄率(UAER)分成糖尿病正常白蛋白尿組(SDM組)、微量白蛋白尿組(EDA組)和大量白蛋白尿組(CDN組)，同時(shí)選擇我院健康體檢者32例作為正常對(duì)照(NC)組，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血漿Omentin-1水平，并分析血漿Omentin-1與CysC的關(guān)系。結(jié)果SDM組、EDA組和CDN組血漿Omentin-1水平低于NC組，CysC水平高于NC組(P<0.01)；EDA組和CDN組血漿Omentin-1水平低于SDM組，CysC水平高于SDM組(P<0.05或P<0.01)；CDN組血漿Omentin-1水平低于EDA組，CysC水平高于EDA組(P<0.01)。血漿Omentin-1與CysC、UAER、體重指數(shù)(BMI)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、內(nèi)皮素1(ET-1) 、空腹胰島素(Fins)呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.345、-0.457、-0.251、-0.523、-0.185、-0.201，P<0.05或P<0.01)，與一氧化氮(NO)和高低度脂蛋白膽固醇(HDL-C)呈明顯正相關(guān)(r=0.162，P<0.05和0.173，P<0.01)。CysC、UAER和HOMA-IR是影響DN患者血漿Omentin-1水平的獨(dú)立相關(guān)因素。結(jié)論血漿Omentin -1水平與胰島素抵抗、內(nèi)皮功能障礙和CysC密切相關(guān)，在DN的發(fā)病中具有重要作用，可能是反映DN早期腎臟損害的重要生物標(biāo)志物。

〔關(guān)鍵詞〕糖尿病腎??；網(wǎng)膜素-1；胰島素抵抗；內(nèi)皮功能障礙；胱抑素C

第一作者：劉敏(1978-)，女，主治醫(yī)師，主要從事腎臟病及內(nèi)分泌代謝性疾病研究。

糖尿病腎病(DN)是2型糖尿病(T2DM)全身性微血管并發(fā)癥之一。T2DM患者一旦發(fā)生腎臟損害，出現(xiàn)持續(xù)尿蛋白則病情不可逆轉(zhuǎn)，往往進(jìn)行性發(fā)展直至終末期腎衰竭。DN發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，研究發(fā)現(xiàn)DN與胰島素抵抗(IR) 、糖脂代謝紊亂、炎癥因子及內(nèi)皮功能受損有關(guān)。網(wǎng)膜素(Omentin)-1是一種特異性表達(dá)于網(wǎng)膜脂肪組織的細(xì)胞因子，具有增加組織對(duì)胰島素的敏感性、降糖、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎等多種生物學(xué)功能〔1～3〕。Yamawaki等〔4〕研究發(fā)現(xiàn)Omentin-1可促進(jìn)Akt信號(hào)通路的激活，轉(zhuǎn)而調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的一氧化氮(NO)合成酶，從而可能對(duì)內(nèi)皮功能紊亂產(chǎn)生潛在影響，而內(nèi)皮的功能紊亂是動(dòng)脈粥樣硬化(AS)發(fā)病過(guò)程的關(guān)鍵步驟，也是糖尿病血管并發(fā)癥的始動(dòng)因素和中心環(huán)節(jié)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙與DN發(fā)生密切相關(guān)〔5，6〕。由此推測(cè)Omentin-1可能在DN的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。為此，本研究探討DN不同發(fā)展階段Omentin-1的變化，并分析Omentin-1與反映腎小球?yàn)V過(guò)率的理想內(nèi)源性標(biāo)志物血漿胱抑素C(CysC)的關(guān)系。

1資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年2月至2013年1月在我院確診的115例T2DM患者，診斷均符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除可能影響糖代謝及脂代謝的其他內(nèi)分泌疾病、慢性肝炎病史、原發(fā)性腎臟疾病、泌尿系感染、服用噻唑烷二酮類藥物者及惡性腫瘤、結(jié)核、肺纖維化、貧血及血栓性疾病。DN分期根據(jù)尿蛋白排泄率(UAER) 將入選的患者分為三組：正常蛋白尿組(UAER<30 mg/24 h，SDM組) 35例，男19例，女16例，平均年齡(56.31±13.05)歲；微量蛋白尿組(30 mg/24 h≤UAER<300 mg/24 h，EDA組)37例，男20例，女17例，平均年齡(57.03±10.68)歲；大量蛋白尿組(UAER>300 mg/24 h，CDN組) 43例，男24例，女19例，平均年齡(56.70±11.96)歲。EDA組與CDN組合稱為DN組。同期選擇32例健康體檢或志愿者作為正常對(duì)照組(NC組)，男17例，女15例，平均年齡(55.98±12.20)歲，均無(wú)心腦血管、肺、肝、腎等重要臟器病變及糖尿病、血脂異常、AS、高血壓。各組性別、年齡具有可比性(P>0.05)。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有受試對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2標(biāo)本的采集與測(cè)定由專人測(cè)量身高、體重，并計(jì)算體重指數(shù)(BMI)。所有受試者空腹清晨抽靜脈血，測(cè)定低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、血糖、胰島素等生化指標(biāo)?？崭挂葝u素(Fins)測(cè)定采用放射免疫法(中國(guó)原子能科學(xué)研究院藥盒)；血脂測(cè)定采用酶法(中生北控科技有限公司藥盒)；空腹血糖(FPG)采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定；血漿Omentin-1濃度采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定(北京愛(ài)迪博生物科技有限公司藥盒)；血漿CysC采用免疫比濁法測(cè)定。 UAER檢測(cè)：所有受試者留取當(dāng)天晨起時(shí)至次日24 h尿液，標(biāo)本中加入10 ml甲醇防腐，尿液混勻后取10 ml送檢，采用放射免疫法檢測(cè)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)及方差分析。相關(guān)分析采用直線相關(guān)分析及多元線性逐步回歸分析。

2結(jié)果

2.1各組間臨床指標(biāo)比較三組之間性別組成、年齡、BMI 、LDL-C等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。SDM組、EDN組和CDN組患者的FPG、Fins、HOMA-IR、TG、TC、UAER、CysC和ET-1均明顯高于NC組，NO明顯低于NC組(P<0.05或P<0.01)。EDN組和CDN組患者的Fins、HOMA-IR、UAER、CysC和ET-1均明顯高于NC組，NO明顯低于NC組(P<0.05或P<0.01)。CDN組患者的HOMA-IR、Cr 、BUN 、UAER、CysC和ET-1均明顯高于EDN組，NO和HDL-C明顯低于EDN組(P<0.05或P<0.01)，見(jiàn)表1。

表1　各組臨床特征比較±s)

與NC組比較：1)P<0.01；與SDM組比較：2)P<0.05,3)P<0.01；與EDN組比較：4)P<0.05,5)P<0.01

2.2各組患者血漿Omentin-1水平比較SDM組、EDN組和CDN組患者的血漿Omentin-1水平分別為(21.15±8.60)ng/ml、(19.20±7.64)ng/ml及(15.96±6.55)ng/ml，均明顯低于NC組〔(25.37±9.32)ng/ml,均P<0.01〕。EDN組和CDN組患者的血漿Omentin-1水平均明顯低于SDM組(P<0.05或P<0.01)。CDN組患者的血漿Omentin-1水平明顯低于EDN組(P<0.01)。

2.3相關(guān)分析DN組患者血漿Omentin-1與CysC、UAER、BMI、HOMA-IR、ET-1、Fins呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.345、-0.457、-0.251、-0.523、-0.185、-0.201，P<0.05或P<0.01)，與NO和HDL-C呈明顯正相關(guān)(r=0.162，P<0.05和0.173，P<0.01)。在DN組患者，以O(shè)mentin-1為因變量，以年齡、性別、FBG、Fins、HOMA-IR、TG、TC、UAER、CysC、ET-1、NO等為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示CysC、UAER和HOMA-IR是影響DN患者血漿Omentin-1水平的獨(dú)立相關(guān)因素，回歸方程 (Y Omentin-1=12.450+0.537×HOMA-IR+0.308×CysC+0.412×UAER)。

3討論

DN已成為T(mén)2DM患者致殘致死的主要原因，也是老年糖尿病患者的主要并發(fā)癥。DN發(fā)病機(jī)制目前仍然不清。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)多種脂肪細(xì)胞因子包括脂聯(lián)素和瘦素等參與了其發(fā)生、發(fā)展〔7，8〕。Omentin-1是一種新發(fā)現(xiàn)的與IR相關(guān)的脂肪細(xì)胞因子。國(guó)內(nèi)外大量研究表明IR不僅是T2DM發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，也是糖尿病心腎血管并發(fā)癥形成的基礎(chǔ)〔9，10〕。流行病學(xué)調(diào)查顯示IR是患者出現(xiàn)微量白蛋白尿的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而來(lái)自于肥胖相關(guān)性腎病的證據(jù)則從另一側(cè)面驗(yàn)證了IR致腎臟損害的作用，前者的發(fā)生被認(rèn)為是IR的直接后果〔11〕。Momno-Navarrete等〔12〕研究發(fā)現(xiàn)Omentin-1水平與內(nèi)皮的功能紊亂有關(guān)，可以作為預(yù)示內(nèi)皮功能的標(biāo)志性分子。證據(jù)表明終末期腎病(ESRD)包括DN均伴有AS，而內(nèi)皮功能障礙是慢性腎衰竭患者AS加速的重要原因〔13〕。這些均提示Omentin-1在糖尿病腎病的發(fā)病中可能具有重要作用，但其具體機(jī)制不清楚。本研究結(jié)果表明，SDM組、EDA組和CDN組血漿Omentin-1水平明顯低于NC組，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Omentin-1可能參與了DN的發(fā)生發(fā)展，HOMA-IR和UAER分別是影響血漿Omentin-1水平的獨(dú)立相關(guān)因素。Omentin-1隨著尿蛋白的增加而降低的機(jī)制可能與IR所致的內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。隨著病情進(jìn)展，機(jī)體代謝產(chǎn)物及毒物增加，IR進(jìn)一步加重。體試驗(yàn)表明IR和高胰島素狀態(tài)能抑制PI3K/PKB的活性，從而下調(diào)eNOS的表達(dá)，使NO的減少，內(nèi)皮細(xì)胞失去正常的生理狀態(tài)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙〔14〕。而血管內(nèi)皮功能障礙是糖尿病血管并發(fā)癥的始動(dòng)因素和中心環(huán)節(jié)，與DN發(fā)生密切相關(guān)〔5，6〕。

CysC作為一種小分子蛋白，其產(chǎn)生速率恒定，不受年齡、性別、炎癥和體重指數(shù)的影響，多個(gè)實(shí)驗(yàn)證明其與腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)具有良好的相關(guān)性，且在肌酐盲范圍，血CysC就已升高，是新發(fā)現(xiàn)的評(píng)價(jià)腎功能早期損害的一個(gè)靈敏標(biāo)記物〔15〕。本研究提示血漿Omentin-1水平與DN患者腎功能密切相關(guān)。腎功能不全時(shí)存在著內(nèi)皮功能不全和AS，而IR是患者出現(xiàn)微量白蛋白尿的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，Omentin-1可能通過(guò)其抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化、增強(qiáng)胰島素敏感性作用來(lái)緩解腎小管損傷并延緩DN進(jìn)程，但其確切的機(jī)制仍有待于進(jìn)一步加以研究證實(shí)。

總之，本研究表明，T2DM患者尤其是伴有DN患者血漿Omentin-1水平明顯降低，與IR、內(nèi)皮功能障礙和CysC密切相關(guān)。因此，正確認(rèn)識(shí)和了解Omentin-1水平的變化，對(duì)今后DN及其他血管并發(fā)癥的防治可能有重要價(jià)值。

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〔2013-12-09修回〕

(編輯曹夢(mèng)園)

〔中圖分類號(hào)〕R589.1

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2015)22-6417-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.22.047